尹來波，劉瑞英，侯量，胡思遠，朱志軍，朱佳龍

(1.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 心胸外一科，新疆 石河子 832008；2.山東省濰坊市市直機關醫(yī)院 超聲科，山東 濰坊 261061)

·論著·

長鏈非編碼RNA-p21誘導細胞凋亡在動脈粥樣硬化中的作用

尹來波1，劉瑞英2，侯量1，胡思遠1，朱志軍1，朱佳龍

(1.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 心胸外一科，新疆 石河子 832008；2.山東省濰坊市市直機關醫(yī)院 超聲科，山東 濰坊 261061)

目的探討lincRNA- p21通過調控細胞凋亡參與冠心病的發(fā)生發(fā)展過程，及其對動脈粥樣硬化的影響。方法選取我院50例冠心病患者，用ElISA方法檢測患者血清中l(wèi)incRNA- p21含量和凋亡蛋白Bcl- 2含量。提取大鼠心肌內皮細胞制備大鼠動脈硬化模型，過表達或抑制lincRNA- p21后，CCK- 8法檢測細胞存活率；構建lincRNA- p21質粒注射進入小鼠頸動脈損傷模型，HE染色觀察小鼠頸動脈內膜新生。Caspase- 3活性檢測試劑盒檢測內皮細胞凋亡蛋白Caspase - 3活性；Western blot法檢測凋亡蛋白Bcl- 2和BAX蛋白表達水平。結果冠心病患者血清內lincRNA- p21表達顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)。大鼠原代內皮細胞中過表達lincRNA- p21顯著降低細胞存活率，顯著上升Caspase - 3活性，顯著增加BAX表達，顯著下降BCL- 2表達；lincRNA- p21抑制組細胞存活率明顯增高，Caspase 3活性顯著下降，促凋亡蛋白BAX水平顯著降低，抗凋亡蛋白BCL- 2水平顯著增加，差異有統計學意義(P<0.05)。小鼠體內局部沉默lincRNA- p21后，血管內/中膜厚度比明顯增加，Caspase - 3活性明顯降低，Bcl- 2蛋白表達增加且BAX蛋白表達降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結論lincRNA- p21可通過調控細胞凋亡參與冠心病的發(fā)生發(fā)展過程。

lincRNA- p21；冠心?。患毎蛲?；BCL- 2

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)，是指冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病，臨床常見病的多發(fā)病，嚴重威脅人群健康[1- 3]。長鏈非編碼RNA(long non- codingRNAs,lncRNAs)是一類長度超過200 nt的ncRNA, 近年來lncRNAs被證明在干細胞的發(fā)育，多能性，細胞生長和細胞凋亡等中發(fā)揮重要的生物學功能，然而lncRNAs在心血管系統疾病中的作用尚不十分清楚[4- 6]。間長鏈非編碼RNA- p21 (long intergenic non- coding RNA- p21, lincRNA- p21)做為轉錄因子P53的下游靶基因，其轉錄受P53正性調控并參與P53的調控過程[7,8]。研究顯示，lincRNA- p21可以直接與靶基因mRNA序列結合發(fā)揮基因調控的功能，參與調控動脈粥樣硬化的過程、調節(jié)血管平滑肌和巨噬細胞的細胞增殖分化，及刺激受損血管增生等作用，但lincRNA- p21的生物學功能并未完全明確[9,10]。在本研究中，我們旨在探討lincRNA- p21調控細胞凋亡參與冠心病的發(fā)生發(fā)展過程，為闡明lncRNA在心血管系統疾病中的生理病理作用及調控機制提供有力基礎。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

20只SPF級雄性Wistar大鼠(180- 200 g)和清潔型C57BL/6J小鼠(雄性18- 20 g)購買于北京維通利華實驗動物技術有限公司。293T，人胚腎細胞購自中國科學院細胞庫。重組穿梭質粒和包裝質粒 pGag/Pol、pRev、pVSV- G 由上海吉瑪構建制備。一抗多克隆抗體Bcl- 2，BAX，ACTB購于美國SantaCruz生物技術有限公司；二抗堿性磷酸酶標記山羊抗兔IgG購于北京中杉金橋生物技術有限公司；CCK- 8試劑盒購自日本同仁化學研究所；Caspase 3活性檢測試劑盒購于上海碧云天生物工程有限公司；MAPK和PKC Elisa試劑盒均購于美國Abcam生物技術有限公司。IncRNA p21質粒及RealTime- PCR配套引物，均購自廣州RiboBio公司；Real- Time PCR試劑盒購自日本TaKaRa公司。

1.2 患者材料

選取2016 年3月～2017年1月石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院在心內科住院50例為冠心病患者，均行冠脈造影明確診斷。冠心病確診為冠脈造影時左主干、前降支、回旋支、右冠脈或其主要分支的血管直徑狹窄(至少 1 支冠狀動脈直徑狹窄>50%)。平均發(fā)病年齡為25～72歲，性別不限，為冠心病組。同時選取體檢健康、且性別年齡均匹配的 30例健康體檢者，為對照組。研究前均對所有患者進行完整的病史采集及體格檢查。

1.3 大鼠內皮細胞動脈粥樣硬化模型相關實驗

1.3.1 大鼠原代內皮細胞制備 大鼠飼養(yǎng)在SPF級動物實驗室，12 h/12 h晝夜循環(huán)光照，溫度為(22±2) ℃。適應性喂養(yǎng)一周后，大鼠提取原代心肌內皮細胞。10%水合氯醛 (350 mg·kg-1)，腹腔注射后麻醉大鼠，迅速開胸剖取心臟和主動脈，保留左心室心肌組織，研磨后加入含20%胎牛血清的DMEM高塘培養(yǎng)基37 ℃、5% CO2條件下培養(yǎng)。細胞貼壁后換液，加入高脂血清(膽固醇含量50 mg·dl-1)培養(yǎng)24 h，制備動脈粥樣硬化模型，取對數生長期細胞用于后續(xù)實驗[11,12]。

1.3.2 細胞慢病毒載體構建及細胞轉染 lincRNA- p21質粒接種293T細胞培養(yǎng)過夜，加入穿梭質粒和包裝質粒共轉染293T細胞，6 h后棄去轉染液，加入細胞培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)。收集轉染后72 h的293T細胞上清液，用PBS液重懸病毒沉淀，- 80 ℃保存。將大鼠原代內皮細胞接種于24孔板中，待細胞融合率達到40%時，加入慢病毒原液轉染，并加入Polybrene試劑增強感染效率，37%、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。24 h后換液，加入新完全培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)，待細胞貼滿培養(yǎng)皿底即傳代，實驗分陰性對照組、lincRNA- p21過表達組和IncRNA p21抑制組。

1.3.3 CCK- 8法檢測細胞存活率 取轉染后對數生長期細胞制備成細胞懸液，接種到96孔板中(100 μl/孔)，37 ℃、5% CO2條件下過夜培養(yǎng)。各組細胞分別給予阿霉素和紫杉醇聯合培養(yǎng)48 h后，更換培養(yǎng)基后加入10 μl CCK8，37 ℃、5% CO2條件下培養(yǎng)2 h，使用酶標儀在450 nm波長處測定OD值，計算細胞存活率。

1.4 小鼠動脈粥樣硬化疾病模型相關實驗

1.4.1 lincRNA- p21體內局部沉默的小鼠頸動脈線損傷動脈粥樣硬化疾病模型的建立 小鼠頸動脈線損傷這一動脈粥樣硬化疾病小鼠模型是研究動脈粥樣硬化的經典動物模型[13,14]。模型建立手術操作如下[15]：10%水合氯醛 (350 mg·kg-1)腹腔注射麻醉小鼠，常規(guī)備皮消毒，鈍性分離皮下組織及肌肉，暴露并分離左側頸動脈，持粗糙金屬導絲管持續(xù)抽插2- 3次損傷動脈內膜。30 μl的lincRNA- p21沉默重組病毒原液處理動脈內膜損傷部位，室溫孵育30 min?？p合創(chuàng)口，待小鼠蘇醒后以 60%高脂飼料誘導動脈粥樣硬化。

1.4.2 HE染色 小鼠腹腔注射麻醉后，取頸動脈標本常規(guī)脫水透明，并用石蠟包埋連續(xù)切片6張(5μm/張)。蘇木素染色，二甲苯透明，采用HE染色觀察頸動脈內膜新生狀態(tài)。

1.5 大小鼠內皮細胞相關檢測

1.5.1 Caspase - 3活性檢測試劑盒檢測Caspase- 3活性 取心肌內皮細胞制備成細胞懸液，收集細胞于冰上裂解1 h，4 ℃離心后收集蛋白上清液。96孔板中加入用緩沖液稀釋的蛋白樣本50 μl反應緩沖液(reaction buffer含10 mM DTT)及5 μl 4 mM LEHD- pNA底物，37 ℃孵育1 h，在酶標儀405 nm測定其吸光值。Caspase- 3活性單位(U)=(各組A值- 凋零組A值)/標準曲線斜率，每次重復3孔。

1.5.2 Western Blot檢測Bcl- 2，BAX蛋白表達水平 取心肌內皮細胞制備成細胞懸液，收集細胞于冰上裂解2 h，4 ℃離心后收集蛋白上清液。測定蛋白濃度后，將各組蛋白濃度總量調整為30 μg·μl- 1，加入到10%變性聚丙烯酰胺凝膠中電泳，轉膜后，用牛血清白蛋白封閉1 h，加入一抗4 ℃過夜。隔天用TBST洗膜3次，并加入二抗孵育1 h。TBST洗膜兩次，TBS洗膜1次。用ECL顯色液進行顯色，并對各泳道條帶進行灰度掃描，得出相應的蛋白表達量。

1.6 患者血清lincRNA- p21和Bcl- 2含量檢測

清晨用非抗凝管采集患者空腹抽靜脈5 ml，血樣靜置后3000 rpm·min-1離心10 mim，分離血漿取血清待檢。Trizol法提取細胞內總RNA。用含有gDNA Eraser的PrimeScriptRT試劑盒逆轉錄合成cDNA，用SYBR Premix Ex TaqII試劑盒進行實時熒光定量Real- time PCR分析。每個實驗至少重復3次。分析：通過計算循環(huán)閾值CT值來確定基因的表達量。公式:ΔΔCT=(CT.實驗組的基因-CT.實驗組管家基因)-(CT.對照組目的基因-CT.對照組管家基因)。目的mRNA的量=2-ΔΔCT。

1.7 統計學處理

2 結 果

2.1 轉染效率及CCK8法檢測細胞的存活率

CCK- 8法檢測細胞存活率顯示，與對照組的細胞存活率相比，lincRNA- p21過表達組細胞存活率顯著降低，細胞發(fā)生凋亡；lincRNA- p21抑制組細胞存活率明顯增高，差異有統計學意義(P<0.01)，如圖2。

2.2 HE染色結果

結果表明，與對照組相比，體內局部沉默lincRNA- p21后小鼠血管內/中膜厚度比明顯增加，說明lincRNA- p21的沉默可以明顯加速損傷部位動脈內膜的新生，如圖3。

2.3 Caspase - 3活性檢測試劑盒檢測結果

Caspase- 3活性檢測結果可知，與對照組相比，lincRNA- p21過表達組Caspase - 3活性顯著上升，細胞發(fā)生凋亡；lincRNA- p21抑制組Caspase- 3活性顯著下降，促進細胞凋亡的發(fā)生，差異有統計學意義(P<0.01)，如圖4A。體內局部沉默lincRNA- p21后小鼠血管內皮細胞Caspase - 3活性顯著下降，差異有統計與對照組相比，差異有統計學意義(*，P<0.05； **，P<0.01)

A.轉染效率；B.細胞存活率

圖2轉染效率及CCK-8法檢測細胞存活率

A- C.頸動脈HE染色；D.動脈內/中膜厚度比

與對照組相比，差異有統計學意義(*，P<0.05);與小鼠siNC組相比，差異有統計學意義(#，P<0.05)

圖3HE染色檢測結果(200X)

學意義(P<0.01)，說明lincRNA- p21 的沉默可以明顯減弱細胞凋亡的發(fā)生，如圖4B。

2.4 Bcl- 2，BAX蛋白表達水平

用WesternBlot法測得結果可知，原代內皮細胞lincRNA- p21過表達組促凋亡蛋白BAX水平顯著上升，抗凋亡蛋白Bcl- 2水平顯著下降；原代內皮細胞

lincRNA- p21抑制組促凋亡蛋白BAX水平顯著降低，抗凋亡蛋白BCL- 2水平顯著增加，抑制細胞凋亡的發(fā)生，差異有統計學意義(P<0.05)，如圖5A和5B。體內局部沉默lincRNA- p21后小鼠內皮細胞后抗凋亡蛋白Bcl- 2水平顯著上升，促凋亡蛋白BAX水平顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，如圖5C和5D。

A.原代內皮細胞Caspase 3活性檢測結果；B.小鼠模型Caspase - 3活性檢測

與對照組相比，差異有統計學意義(*，P<0.05； **，P<0.01);與小鼠siNC組相比，差異有統計學意義(#，P<0.05)

圖3Caspase-3活性檢測試劑盒檢測結果

A.原代內皮細胞各組蛋白表達含量測定；B.原代內皮細胞BAX和Bcl- 2蛋白含量表達;C.小鼠模型各組蛋白表達含量測定；D.小鼠模型BAX和Bcl- 2蛋白含量表達

與對照組相比，差異有統計學意義(*，P<0.05； **，P<0.01)與小鼠siNC組相比，差異有統計學意義(#，P<0.05)

圖5WesternBlot蛋白表達含量

2.5 患者血清lincRNA- p21和Bcl- 2含量檢測

患者血清檢測顯示，與對照組相比，冠心病患者血清內lincRNA- p21和Bcl- 2水平顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)；如圖1。

與對照組相比，差異有統計學意義(*，P<0.05； **，P<0.01)

圖1Real-timePCR檢測lincRNA-p21和BCL-2含量檢測

3 討 論

lncRNAs是一類長度超過200 nt的ncRNA, 近年來lncRNAs被證明在干細胞的發(fā)育，多能性，細胞生長和細胞凋亡等中發(fā)揮重要的生物學功能，然而lncRNAs在心血管系統疾病中的作用尚不十分清楚[16,17]。lincRNA- p21做為轉錄因子P53的下游靶基因，可以直接與靶基因mRNA序列結合發(fā)揮基因調控的功能，并參與P53的調控過程[18,19]。冠心病在心肌缺血早期，心肌細胞死亡的主要形式是細胞凋亡，伴隨心肌損傷的病理生理全過程[20]。研究表明，lincRNA- p21 在 ApoE- /- 小鼠動脈粥樣硬化斑塊組織中的表達量顯著降低，提示 lincRNA- p21 可能與 AS 的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關性[15]。但lincRNA- p21是否參與調解冠心病的發(fā)生發(fā)展過程并未明確。

本研究首先采集冠心病患者血清，對血清內lincRNA- p21的表達進行檢測。結果表明，與對照組相比，冠心病患者血清內lincRNA- p21表達顯著下降，說明lincRNA- p21在冠心病的發(fā)展過程中具有重要的作用。通過對臨床病人標本中l(wèi)incRNA- p21表達的檢測，進一步確認了lincRNA- p21與動脈粥樣硬化的相關性。從而將長鏈非編碼RNA與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相聯系，為動脈粥樣硬化這一疾病的治療提供了全新的理論依據和潛在的分子靶標。

經大鼠原代培養(yǎng)內皮細胞，并對其進行高血脂動脈硬化造模后，觀察lincRNA- p21在其中發(fā)揮的生物學功能。與對照組的細胞存活率相比，lincRNA- p21過表達組細胞存活率顯著降低，Caspase 3活性顯著上升；lincRNA- p21抑制組細胞存活率明顯增高，Caspase 3活性顯著下降，說明過表達lincRNA- p21可顯著促進細胞凋亡的發(fā)生，影響細胞的增殖過程。同時，結果表明，lincRNA- p21過表達組促凋亡蛋白BAX水平顯著上升，抗凋亡蛋白BCL- 2水平顯著下降；lincRNA- p21抑制組促凋亡蛋白BAX水平顯著降低，抗凋亡蛋白BCL- 2水平顯著增加，說明沉默lincRNA- p21后，細胞凋亡發(fā)生受到抑制，細胞凋亡相關蛋白收到有效調控。

為了檢測lincRNA- p21在體內對動脈硬化內膜新生及內皮細胞凋亡的影響，本研究采用動脈粥樣硬化疾病小鼠模型構建方法[13,14]，建立了lincRNA- p21體內局部沉默的小鼠動脈粥樣硬化模型。結果表明，體內局部沉默lincRNA- p21后，血管內/中膜厚度比明顯增加，說明 lincRNA- p21 的沉默可以明顯加速損傷部位動脈內膜的新生，并能降低凋亡蛋白Caspase 3活性，促進Bcl- 2表達和抑制BAX表達，說明沉默lincRNA- p21后，細胞凋亡發(fā)生受到抑制，lincRNA- p21可有效參與動脈粥樣硬化的發(fā)展過程。這一發(fā)現說明lincRNA- p21在體內體外均可以對動脈粥樣硬化冠心病內皮細胞的增殖凋亡產生影響，進一步增強了其通過對細胞增殖和凋亡的調節(jié)進而影響動脈粥樣硬化這一設想的可能性，但lincRNA- p21是通過何種方式參與了細胞增殖和凋亡的調控，受其調控的信號分子如何仍需進一步研究探討。

綜上所述，lincRNA- p21調控細胞凋亡參與冠心病的發(fā)生發(fā)展過程，可通過基因調控改善細胞增殖與凋亡，促進冠心病的發(fā)生發(fā)展。了解lincRNA的調節(jié)過程，為闡明lncRNA在心血管系統疾病中的生理病理作用及調控機制提供有力基礎，具有重要的臨床意義。

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Theeffectoflongnon-codingRNA-p21-inducedapoptosisinatherosclerosis

YINLai-bo1，LIURui-ying2，HOULiang1，HUSi-yuan1，ZHUZhi-jun1，ZHUJia-long

(1.FirstAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,ShiheziUniversity,shihezi832008,China；2.DepartmentofUltrasound,WeifangMunicipalOfficialHospital,Weifang261061,China)

Objective: To investigate the effect of lincRNA- p21 on the development of coronary heart disease (CHD) via regulating apoptosis.MethodsFifty patients with coronary heart disease were randomly divided into two groups. The content of lincRNA- p21 and the content of apoptotic protein BCL- 2 were detected through ELISA method. Rat cardiac endothelial cells were extracted to prepare for rat arteriosclerosis model with overexpression or inhibition of lincRNA- p21, followed by the detection of cell viability using CCK- 8 method. LincRNA- p21 plasmid was constructed and implanted into the mice carotid artery injury model, Carotid artery neointima in mice was detected by HE staining. Caspase 3 activity assay kit was used to detect the expression of Caspase 3 in endothelial cells. The expression of BCL- 2 and BAX protein was detected by Westernblot.ResultThe expression of lincRNA- p21 in serum of patients with coronary heart disease was significantly decreased(P<0.05). The cell viability of lincRNA- p21 overexpression in rat primary endothelial cells was significantly reduced, Caspase 3 activity was significantly increased，BAX protein expression was significantly increased，and BCL - 2 protein expression was significantly decreased. LincRNA- p21 inhibation was significantly increased the cell survival, Caspase 3 activity was significantly decreased, the level of pro- apoptotic protein BAX was significantly decreased, anti- apoptotic protein BCL- 2 levels increased significantly, the difference was statistically significant(P<0.05). Intravascular/medial thickness ratio was increased significantly after mice localized with lincRNA- p21 inhibition, Caspase 3 activity was significantly decreased, Bcl- 2 protein expression was increased and BAX protein expression was decreased, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionlincRNA- p21 could be involved in the development of coronary heart disease by regulating apoptosis.

lincRNA- p21; coronary heart disease; apoptosis; BCL- 2

2017- 02- 26

2017- 09- 11

尹來波(1983-)，男，山東濰坊人，碩士，主治醫(yī)師 ，主要研究方向：心胸外科疾病。E- mail：yinlaibo7297@163.com

朱佳龍 yinxiangyu6666@sohu.com

尹來波，劉瑞英，侯量，等.長鏈非編碼RNA- p21誘導細胞凋亡在動脈粥樣硬化中的作用[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2017,36(5):816- 821.

R541.4

A

1671- 6264(2017)05- 0816- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.027

(本文編輯：孫茂民)