楊楠楠 綜述 王金泉 審校

·腎臟病臨床·

腸道功能紊亂與慢性腎臟病

楊楠楠 綜述 王金泉 審校

越來越多的研究表明，慢性腎臟病(CKD)患者普遍存在炎癥反應(yīng)，且炎癥反應(yīng)可加快CKD的進(jìn)展。多種因素參與了CKD介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。近期有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變及腸黏膜上皮屏障功能失調(diào)與CKD有密切聯(lián)系。CKD患者腸道菌群的種類及數(shù)量常發(fā)生改變，腸黏膜上皮細(xì)胞的緊密連接受損，腸道滲透壓升高，毒素進(jìn)入血液，引起全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致CKD進(jìn)展。本文就腸道菌群及腸黏膜上皮屏障功能與CKD關(guān)系作一綜述。

腸道菌群 腸黏膜上皮屏障 全身炎癥反應(yīng) 氧化應(yīng)激反應(yīng) 慢性腎臟病

慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率逐年上升，其導(dǎo)致的終末期腎病(ESRD)預(yù)后差，花費(fèi)高，已成世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題[1]。

CKD患者普遍存在炎癥反應(yīng)，且全身炎癥反應(yīng)能夠促進(jìn)心血管疾病、感染、貧血等疾病的發(fā)生發(fā)展，是導(dǎo)致CKD進(jìn)展甚至死亡的主要原因之一。多種因素能誘導(dǎo)CKD患者在無明顯臨床感染情況下出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，而關(guān)注腸道病變與CKD關(guān)系的研究較少。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[2]，在多種CKD大鼠模型中，腸道菌群種類和數(shù)量均發(fā)生改變，且胃腸道黏膜上皮緊密連接明顯受損，腸道菌群產(chǎn)生硫酸吲哚酚及硫酸P甲酚等毒素，通過受損的腸黏膜上皮進(jìn)入血循環(huán)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。因此，研究腸道菌群及腸道上皮屏障功能在CKD中的作用，對(duì)延緩CKD的進(jìn)展具有重要意義。

腸道菌群與CKD的關(guān)系

正常腸道菌群健康人體胃腸道內(nèi)寄居著大量正常腸道菌群，與人體形成穩(wěn)定的共生關(guān)系，具有參與物質(zhì)能量代謝、調(diào)節(jié)免疫功能等作用[3-4]。正常的腸道菌群能夠維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，抵御致病菌侵襲，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠出生后存在嚴(yán)重的免疫功能紊亂，而正常小鼠出生后腸道菌群能夠通過下調(diào)T輔助細(xì)胞2(TH2)的表達(dá)，維持TH1/TH2平衡，影響腸相關(guān)淋巴組織(GALT)功能發(fā)育，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的成熟[5]。因此，正常的腸道菌群是人體的重要組成部分，對(duì)人體健康起重要作用，其種類及數(shù)量的變化可導(dǎo)致疾病的發(fā)生和進(jìn)展，如炎癥性腸病、糖尿病、心血管疾病、IgA腎病以及慢性炎癥等。

CKD患者腸道菌群CKD患者與健康人群的腸道菌群在種類和數(shù)量上有明顯差異。CKD患者腸道內(nèi)有益菌種類及數(shù)量——如雙歧桿菌、乳酸桿菌等顯著減少，而潛在致病菌種類及數(shù)量增多，如腸桿菌屬細(xì)菌、腸球菌屬細(xì)菌等[2]。近期的一項(xiàng)研究表明，ESRD患者腸道中含有尿素酶、尿酸合成酶、P甲酚合成酶、吲哚合成酶的細(xì)菌數(shù)量增多，而含有短鏈脂肪酸合成酶的細(xì)菌數(shù)量明顯減少[6]。多種因素參與CKD患者腸道菌群的改變，如限制膳食纖維攝入、尿素大量進(jìn)入腸腔轉(zhuǎn)化為NH4OH、腸黏膜上皮大量分泌尿酸及草酸鹽、抗生素的應(yīng)用等均能改變腸道PH，使有益菌種類及數(shù)量減少，致病菌種類及數(shù)量增多，導(dǎo)致尿毒癥毒素產(chǎn)生增多，加快CKD進(jìn)展[7]。

Aronov等[8]通過比較健康成人、結(jié)腸完整的透析患者及結(jié)腸切除的透析患者的血液成分發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸完整的透析患者血液中包括硫酸吲哚酚及硫酸P甲酚在內(nèi)的多種毒素水平較高，而結(jié)腸切除的ESRD患者血液中僅有少量毒素，表明腸道菌群紊亂在毒素的產(chǎn)生中占有重要地位。硫酸吲哚酚及硫酸P甲酚是主要毒素之一，可作為CKD進(jìn)展的標(biāo)志。腎臟功能減退時(shí)硫酸吲哚酚可在體內(nèi)大量堆積，損傷腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化[9]。硫酸P甲酚能夠促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥因子產(chǎn)生，導(dǎo)致CKD進(jìn)展[10]。多項(xiàng)研究均證實(shí)CKD患者血液中的氧化三甲胺(TMAO)水平升高，與泡沫細(xì)胞形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件的發(fā)生有一定的聯(lián)系。與硫酸吲哚酚及硫酸P甲酚不同的是，TMAO是小分子物質(zhì)能夠被透析有效清除[11]。除了腸道菌群的代謝產(chǎn)物參與CKD進(jìn)展外，其本身的組成成分也在CKD進(jìn)展中起重要作用。脂多糖(LPS)是革蘭陰性菌的細(xì)菌壁組成成分之一，也稱為內(nèi)毒素，能夠與內(nèi)皮細(xì)胞上的Toll樣受體4結(jié)合，激活核因子κB(NF-κB)和AP-1，使炎癥細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、黏附分子、活性氧等物質(zhì)產(chǎn)生增多，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激加重。因此，CKD患者常在無明顯臨床感染證據(jù)情況下出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥，且內(nèi)毒素血癥的嚴(yán)重程度與全身炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)[12]。Smerud等[13]應(yīng)用主要在回盲部釋放的一種新型腸道糖皮質(zhì)激素——布地奈德(Nefecon?)治療IgA腎病患者6個(gè)月后，患者尿蛋白下降了40%。有研究表明，CKD患者常合并存在全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，且二者互為因果。一方面，全身炎癥反應(yīng)激活免疫細(xì)胞導(dǎo)致活性氧、氮、鹵素產(chǎn)生增多，從而引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)；另一方面，氧化應(yīng)激反應(yīng)通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和促進(jìn)氧化脂蛋白及糖基化產(chǎn)物的增多，從而加重全身炎癥反應(yīng)，由此形成惡性循環(huán)，致使CKD患者貧血、體力下降，心血管事件發(fā)生率及住院率、死亡率增加[2,14]。

腸黏膜上皮屏障與CKD關(guān)系

正常腸黏膜上皮屏障胃腸道是人體內(nèi)與外界相通的器官。正常情況下，腸黏膜屏障可阻止有害微生物、有害細(xì)菌產(chǎn)物及其他有害物質(zhì)入血。目前認(rèn)為腸黏膜有四道屏障，分別是機(jī)械屏障、微生態(tài)屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障，其中最主要的是由腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接及細(xì)菌壁構(gòu)成的機(jī)械屏障。細(xì)胞間緊密連接是最主要的機(jī)械屏障，由粘附蛋白家族組成，如閉鎖蛋白和閉合蛋白家族，ZO蛋白家族，周圍肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)，擔(dān)負(fù)著物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及阻止有害物質(zhì)經(jīng)細(xì)胞旁途徑滲入的作用[15]。

CKD患者腸黏膜上皮屏障CKD患者內(nèi)毒素血癥常與腸道黏膜屏障功能受損，細(xì)菌移位有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，CKD大鼠腸道黏膜閉合蛋白1、閉鎖蛋白及ZO1蛋白明顯下降或缺失，腸黏膜上皮細(xì)胞間緊密連接受損，腸道通透性升高，細(xì)菌、內(nèi)毒素及大分子物質(zhì)可吸收入血[16]。Vaziri等[17]將人類腸黏膜上皮細(xì)胞培養(yǎng)液分別加入ESRD患者透析前血漿、ESRD患者透析后血漿和健康人群血漿，經(jīng)上皮電阻抗(TER)測(cè)定發(fā)現(xiàn)，ESRD患者透析前血漿培養(yǎng)的腸黏膜上皮細(xì)胞TER明顯下降，而TER與腸道通透性呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)，閉合蛋白1、閉鎖蛋白及ZO1蛋白含量也明顯降低。ESRD患者透析后血漿中培養(yǎng)的腸細(xì)胞緊密連接損傷程度與透析前組相比較輕。由此可以推測(cè)，CKD患者體內(nèi)潴留的尿毒癥毒素及代謝產(chǎn)物能夠損傷腸黏膜上皮細(xì)胞緊密連接，導(dǎo)致腸黏膜上皮屏障功能失調(diào)，而部分尿毒癥毒素和代謝產(chǎn)物可經(jīng)過透析清除。隨后，Vaziri等[18]又將腸黏膜上皮細(xì)胞分別放置于含有尿素和尿素酶的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24h，發(fā)現(xiàn)TER和緊密連接蛋白下降程度與尿素水平呈正相關(guān)，而尿素酶可放大這種效應(yīng)，說明尿素水平升高也是CKD患者腸上皮屏障功能損傷的重要原因之一。這可能是由于尿素大量進(jìn)入腸腔，在含有尿素酶的細(xì)菌作用下，尿素逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镹H4OH，使腸道pH升高，繼而導(dǎo)致腸壁通透性增加，緊密連接蛋白溶解，腸黏膜上皮屏障功能受損，內(nèi)毒素甚至細(xì)菌成分如RNA等物質(zhì)入血，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，而全身炎癥反應(yīng)又能激活肌球蛋白輕鏈激酶、水解緊密連接蛋白，加重腸黏膜上皮屏障損傷[19]。

除了尿毒癥毒素及尿素外，CKD患者其他全身因素也會(huì)加重腸黏膜上皮屏障功能損傷。如腸水腫和腸缺血。當(dāng)CKD患者發(fā)生失代償性充血性心力衰竭時(shí)，機(jī)體水鈉潴留，血容量負(fù)荷過重，導(dǎo)致腸壁增厚水腫，通透性增高[20]。利尿劑在CKD患者中應(yīng)用廣泛，可造成一過性低血壓及腸道缺血[21]。不論是腸道水腫還是缺血，均能夠使腸道上皮屏障功能受損，刺激炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，而全身炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加重腸道上皮屏障功能的損傷。

預(yù)防和改善CKD患者腸道功能紊亂的措施

調(diào)節(jié)腸道菌群

高膳食纖維結(jié)構(gòu)飲食 如上所述，限制膳食纖維攝入是導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變的一個(gè)主要因素。有研究表明，低膳食纖維飲食能夠降低肌酐清除率，加重腎間質(zhì)纖維化、腎小管損傷，破壞Nrf2通路，加重全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，而高膳食纖維飲食能夠減輕腸黏膜上皮細(xì)胞緊密連接損傷及延緩腎功能不全進(jìn)展[22]。維持性透析的ESRD患者補(bǔ)充淀粉后，循環(huán)中的尿毒癥毒素水平下降[23]。這可能與高膳食纖維飲食時(shí)，碳水化合物增多，腸道菌群較穩(wěn)定，共生菌合成短鏈脂肪酸增多，結(jié)腸細(xì)胞能量來源增加有關(guān)。同時(shí)也有研究表明，應(yīng)用α糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖，可使結(jié)腸內(nèi)碳水化合物水平升高，從而改善CKD患者腸道菌群紊亂情況，減少尿毒癥毒素的產(chǎn)生[24]。

益生元及有益菌種 CKD患者腸道內(nèi)有害菌群增多，由此可以推測(cè)，增加腸道內(nèi)有益菌種的數(shù)量，可改善腸道菌群紊亂，從而減輕全身炎癥反應(yīng)。但事實(shí)上，最近的研究表明，單用有益菌種，對(duì)改善全身炎癥反應(yīng)及其他臨床癥狀無明顯效果。因此，又有學(xué)者將益生元及有益菌種聯(lián)合應(yīng)用于CKD患者[eGFR在10～30 ml/(min·1.73m2)] 6周，發(fā)現(xiàn)這些患者血液循環(huán)中的硫酸P甲酚明顯下降，且糞便中的雙歧桿菌數(shù)量較前明顯增多。但與設(shè)想結(jié)果不同的是，這些患者的eGFR、血內(nèi)毒素水平、全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物并沒有明顯變化。由于這項(xiàng)臨床研究時(shí)間較短，其長遠(yuǎn)的影響不明，因此，益生元及有益菌種的作用還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)[25]。

減少尿素及其他毒素的產(chǎn)生尿素在CKD介導(dǎo)的腸道菌群紊亂及腸黏膜上皮屏障功能受損中起重要作用，因此一些降低尿素水平的措施可以改善CKD患者的臨床癥狀，如低蛋白飲食。有研究表明氨基酸類似物酮酸可減少NH4OH的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腸道pH，改善腸道菌結(jié)構(gòu)及功能，從而改善全身炎癥反應(yīng)，延緩CKD進(jìn)展[26]。

活性炭具有較強(qiáng)的吸附能力，AST-120是一種球形活性炭，表面積較大，吸附能力強(qiáng)。有學(xué)者將CKD模型大鼠分為兩組，一組口服AST-120，一組未使用AST-120，同時(shí)健康大鼠作為對(duì)照組給予正常飲食，2周后，未使用AST-120組大鼠循環(huán)中內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、MCP-1等炎癥反應(yīng)標(biāo)記物水平升高，同時(shí)結(jié)腸黏膜上皮緊密連接受損，閉鎖蛋白-1、閉合蛋白及ZO1蛋白含量減少。口服AST-120組大鼠上述損傷較輕[27]。因此，AST-120的應(yīng)用可能改善CKD患者腸黏膜上皮屏障功能損傷，減輕全身炎癥反應(yīng)，延緩CKD的進(jìn)展。

小結(jié)：CKD患者腸道菌群組成結(jié)構(gòu)及功能常發(fā)生改變，而腸道菌群代謝產(chǎn)物能夠損傷腸黏膜上皮屏障，使內(nèi)毒素及其他有害物質(zhì)入血，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重腎臟間質(zhì)纖維化、腎小管損傷，加快CKD進(jìn)展，誘發(fā)其他伴隨疾病的發(fā)生，形成惡性循環(huán)，如圖1所示[2]。因此，腸道菌群及腸黏膜上皮屏障與CKD有著密切的聯(lián)系，通過恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能、減少尿素及其他尿毒癥毒素的產(chǎn)生或吸收可能改善CKD患者的臨床癥狀，延緩CKD的進(jìn)展，如高膳食纖維、低蛋白飲食、益生元及有益菌種應(yīng)用、口服活性炭等。此外，腸道疾病與腎臟病關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，除本文所提及的腸道菌群紊亂及腸上皮屏障功能受損外，其他腸道功能的異常也參與CKD的進(jìn)展，如長期腸道疾病時(shí)鈉、鉀吸收紊亂導(dǎo)致腎臟對(duì)鈉鉀濃度感應(yīng)遲鈍和腎小球?yàn)V過率下降，炎癥性腸病時(shí)可激發(fā)IgA腎病，精氨酸合成障礙通過促進(jìn)腸道缺血間接的導(dǎo)致了全身炎癥反應(yīng)，最終均能導(dǎo)致CKD的進(jìn)展，但這些還需進(jìn)一步的研究。

圖1 慢性腎臟病(CKD)時(shí)腸道功能紊亂與炎癥反應(yīng)關(guān)系CKD患者腸黏膜上皮緊密連接受損，而合并充血性心衰及應(yīng)用利尿劑時(shí)常導(dǎo)致腸黏膜水腫或腸黏膜缺血，引發(fā)腸道黏膜上皮屏障功能損傷。CKD患者因飲食限制、磷結(jié)合劑及抗生素使用導(dǎo)致患者腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，有益細(xì)菌種類及數(shù)量較少，產(chǎn)生尿素酶的細(xì)菌種類及數(shù)量增多，氨基鹽產(chǎn)生增多，尿毒癥毒素可通過受損的腸黏膜上皮屏障移位入血，激活炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加重腸黏膜上皮功能損傷

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Theintestinalmicrobiota,intestinalepitheliabarrierandchronickidneydisease

YANGNannan,WANGJinquan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

There is increasing evidence pointing to that inflammation is a constant feature and a major mediator of the progression of chronic kidney disease (CKD). Many factors of CKD-induced systemic inflammation and oxidative stress have been explored. Recently, some studies have revealed the relationship between CKD and the dysfunction of intestinal microbiota and the impairment of intestinal epithelia barrier. Significant changes in the composition and function of intestinal bacterial flora are always found in CKD patients, as well as the impairment of the epithelia tight junction. And then, the increased intestinal permeability leads to the uremic toxins transferring to the circulation and systemic inflammation and oxidative stress, which causes the progress of CKD. Here, we will discuss the relationship between intestinal microbiota, intestinal epithelia barrier and CKD.

intestinal microbiota intestinal epithelia barrier systemic inflammation oxidative stress chronic kidney disease

2016-11-28

(本文編輯 逸 沐)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.018

國家自然科學(xué)基金(81470944)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院) 碩士研究生(楊楠楠)國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)