謝沂均 張 倩 薛耀明

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

microRNA在糖尿病腎病小管間質(zhì)纖維化中的作用

謝沂均 張 倩 薛耀明

糖尿病腎病是糖尿病一個(gè)主要的微血管病變，臨床上以持續(xù)白蛋白尿和(或)腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降為主要特征。研究發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)病變與糖尿病相關(guān)慢性腎臟病腎臟功能惡化的相關(guān)性較腎小球病變更為密切。microRNA(miRNA)是生物小分子，已成為糖尿病腎病研究領(lǐng)域的新方向，被證實(shí)與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，miRNA參與腎小管間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎小管結(jié)構(gòu)改變和功能障礙。本文就miRNA參與糖尿病腎病腎小管病理生理過程作用機(jī)制的作一綜述。

糖尿病腎病 microRNA 腎小管間質(zhì)纖維化 細(xì)胞外囊泡

糖尿病腎病是糖尿病引起的嚴(yán)重和危害性最大的一種慢性并發(fā)癥，隨著糖尿病患病率在我國(guó)的不斷增長(zhǎng)，糖尿病腎病已經(jīng)超過了腎小球腎炎相關(guān)慢性腎臟病，成為我國(guó)慢性腎臟病的首要病因[1]。目前，尿蛋白肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio，ACR)和腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)，仍作為評(píng)估腎小球損傷和腎功能的標(biāo)準(zhǔn)方法。在過去一個(gè)世紀(jì)，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步改善了糖尿病的管理，大大提高了糖尿病患者的存活率，但這些標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法仍然無法消除糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)，提示了進(jìn)一步尋求新的糖尿病腎病的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)的必要性。既往認(rèn)為糖尿病腎病以腎小球系膜細(xì)胞病變?yōu)橹?，但研究發(fā)現(xiàn)，腎小管損傷在糖尿病腎病早期即可出現(xiàn)，且可先于腎小球疾病[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)microRNA(miRNA)可能成為糖尿病腎病的新的診斷標(biāo)志與治療靶點(diǎn)，本文就miRNA在糖尿病腎病中腎小管間質(zhì)纖維化機(jī)制進(jìn)行綜述。

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，研究顯示，糖尿病腎損傷始于高血糖，受到一些相關(guān)危險(xiǎn)因子的影響，通過啟動(dòng)細(xì)胞因子，造成腎臟及其他一些重要臟器的損害。糖尿病腎病早期臨床表現(xiàn)為高濾過狀態(tài)與微量白蛋白尿，無論是1型還是2型糖尿病，其病理生理變化是相似的，反映在腎小球和腎小管細(xì)胞內(nèi)外的紊亂，包括腎小球和腎小管的增生、肥大，出入球小動(dòng)脈玻璃樣變，尤其以出球小動(dòng)脈的玻璃樣變更具特征性[2]。既往認(rèn)為糖尿病腎病最重要的結(jié)構(gòu)變化發(fā)生在腎小球，包括腎小球基膜增厚、系膜擴(kuò)張、足細(xì)胞損傷、腎小球硬化。然而，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)腎小管也同樣有重要的結(jié)構(gòu)改變，即近曲小管基膜增厚、腎小管萎縮及細(xì)胞凋亡增加、腎間質(zhì)炎性浸潤(rùn)、腎間質(zhì)纖維化、管周毛細(xì)血管稀疏等[3]。Mason等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病合并微量或大量蛋白尿的患者中，40%有腎小管間質(zhì)損傷，尤其是近曲小管損傷，而同時(shí)僅僅伴有輕微的腎小球損傷。

糖尿病腎病小管損傷機(jī)制

越來越多的研究表明，腎小管上皮細(xì)胞(proximal tubular epithelial cell，PTEC)在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。糖尿病導(dǎo)致的基質(zhì)改變，如高糖環(huán)境、尿蛋白的產(chǎn)生、糖化血紅蛋白的波動(dòng)、晚期糖基化終產(chǎn)物的堆積、血管緊張素II及生長(zhǎng)因子的升高，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞激活了信號(hào)通路，包括核因子κB(NF-κB)、蛋白激酶C(PKC)、Smad3[5]、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase，ERK)[6]，p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]與轉(zhuǎn)錄激活子-1(signal transducer and activator of transcription-1，STAT-1)[8]，使活性氧(ROS)堆積[5]。最近研究發(fā)現(xiàn)，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin system，KKS)與Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)均參與糖尿病腎病，腎小管上皮細(xì)胞上激肽釋放酶1(kallikrein 1，KLK1)[9]，TLR2和TLR4[10]均表達(dá)升高。各種趨化因子、間質(zhì)的積累，共同導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞肥大、衰老，導(dǎo)致糖尿病腎病小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

miRNA的結(jié)構(gòu)與功能

miRNAs是一類大小約為22個(gè)堿基的內(nèi)源性非編碼小RNA，是基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后重要的調(diào)節(jié)因子，近年來miRNAs已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。miRNA與RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物(RNA-Induced silencing complex，RISC)形成復(fù)合物[11]。RISC復(fù)合物通過促進(jìn)mRNA降解或抑制mRNA翻譯，抑制其靶基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。根據(jù)序列互補(bǔ)程度分類，當(dāng)RISC復(fù)合物中的miRNA引導(dǎo)靶基因的識(shí)別，其作用機(jī)制有兩種方式：如果與靶基因完全互補(bǔ)，RISC會(huì)直接切割靶mRNA(經(jīng)典RNA干擾)，引起mRNA的直接降解，這類miRNA的結(jié)合位點(diǎn)通常都在靶基因mRNA的編碼區(qū)或開放閱讀框中。如果與靶基因mRNA不完全互補(bǔ)，RISC則通過與靶基因mRNA的3’非翻譯區(qū)(3′UTR)不完全互補(bǔ)結(jié)合來抑制靶基因的翻譯，并可影響mRNA的穩(wěn)定性，絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物中的miRNA都通過這一方式發(fā)揮調(diào)控作用。miRNA參與許多生物過程，越來越多證據(jù)表明，miRNA在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色。

miRNA和糖尿病腎病小管間質(zhì)纖維化

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)在糖尿病腎病過程中扮演著重要的角色，廣泛存在于各類上皮細(xì)胞的E-鈣黏素(E-cadherin)是一類介導(dǎo)同種細(xì)胞互相黏附的鈣依賴性跨膜糖蛋白，在保持腎小管上皮細(xì)胞完整性和極性中起重要作用，其表達(dá)缺失是腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)的標(biāo)志之一。既往認(rèn)為糖尿病主要引起腎小球病變，隨著研究深入，人們逐漸對(duì)糖尿病腎小管損傷重視起來。

促小管間質(zhì)纖維化的miRNA

miR-125b miR-125b為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 (ACE2)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)中，高糖上調(diào)miR-125b表達(dá)，miR-125b通過抑制ACE2的表達(dá)，促進(jìn)ROS堆積與細(xì)胞凋亡[12]。

抑制小管間質(zhì)纖維化的miRNA

miR-302a-3p 高糖狀態(tài)下，過表達(dá)miR-302a-3p可逆轉(zhuǎn)HK-2細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，這一過程可能與E盒結(jié)合鋅指蛋白1(zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1)相關(guān)，即miR-302a-3p可能通過ZEB1對(duì)高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞轉(zhuǎn)分化起保護(hù)作用[13]。

miR-153 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與db/m相比，miR-153在db/db小鼠腎皮質(zhì)中表達(dá)顯著下調(diào)，且miR-153與Snail表達(dá)水平負(fù)相關(guān)。高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞miR-153表達(dá)下調(diào)，E-cadherin表達(dá)減少；過表達(dá)miR-153抑制HK2細(xì)胞表達(dá)Snail，而E-cadherin水平增加，提示MiR-153可能通過靶基因Snail參與調(diào)控高糖誘導(dǎo)的HK2細(xì)胞EMT[14]。

miR-30c miR-30c集中分布在腎小球和腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)皮層。在kk-ay糖尿病小鼠模型中，下調(diào)的miR-30c可能通過增加結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)生，同時(shí)增加Ⅳ型膠原(COL)、纖維連接蛋白(FN)等表達(dá)；增加miR-30c則可減少腎臟纖維化以改善腎臟結(jié)構(gòu)[15]。Zheng等[16]發(fā)現(xiàn)，與miR-30c協(xié)同調(diào)控靶基因CTGF的還有miR-26a、miR-26a和 miR-30c可共同抑制CTGF表達(dá)，降低ERK1/2 和p38的磷酸化。同時(shí)，miR-30c還可抑制Snail1表達(dá)。在大鼠近端腎小管上皮細(xì)胞(Rat proximal-tubular epithelial cells，NRK52E)與自發(fā)性Ⅱ型糖尿病模型(OLETF)大鼠的腎皮質(zhì)中，TGFβ1通過抑制miR-26a和 miR-30c表達(dá)，激活ERK1/2 和p38通路，上調(diào)Snail1表達(dá)，協(xié)同導(dǎo)致腎臟纖維化。

miR-23b 高糖誘導(dǎo)的HK2細(xì)胞和db/db小鼠腎組織中miR-23b水平明顯降低。在HK2細(xì)胞，過表達(dá)miR-23b減輕高糖誘導(dǎo)的EMT。miR-23b通過靶向調(diào)控高遷移率族蛋白2(high mobility group A，HMGA2)抑制EMT，從而抑制PI3K-AKT信號(hào)通路激活。在db/db小鼠中，過表達(dá)miR-23b可減少EMT表達(dá)，減少EMT相關(guān)基因的表達(dá)水平。糖尿病腎病中，miR-23b通過靶向調(diào)控HMGA2抑制PI3K-AKT通路來抑制EMT[17]。

Let-7家族 在TGF-β1誘導(dǎo)的 NRK52E中，檢出腎臟纖維化指標(biāo)升高，let-7b表達(dá)下降，這些變化在糖尿病腎病早期與晚期小鼠、非糖尿病腎臟纖維化的小鼠模型中均能驗(yàn)證。而過表達(dá)的let-7b可通過結(jié)合TGF-β1受體的3′UTR抑制TGF-β1受體的表達(dá)，同時(shí)減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，減低Smad3活性，對(duì)抗TGF-β1誘導(dǎo)的的腎臟纖維化[18]。let-7d靶向調(diào)控HMGA2，在高糖聯(lián)合TGF-β1誘導(dǎo)的 NRK52E中，TGF-β1通過抑制let-7d上調(diào)HMGA2表達(dá)，導(dǎo)致腎臟纖維化，這些變化在單側(cè)輸尿管梗阻小鼠模型中也得到驗(yàn)證[19]。

miR-29 在糖尿病大鼠模型中可檢測(cè)miR-29與血肌酐呈負(fù)相關(guān)。在體外實(shí)驗(yàn)中，NF-κB通過直接結(jié)合到miR-29啟動(dòng)子抑制miR-29表達(dá)，通過熒光素酶發(fā)現(xiàn)miR-29靶基因?yàn)镵eap1。在高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞中，SIRT1去乙?；富钚詼p弱，其負(fù)相關(guān)NF-κB活性升高，下調(diào)的miR-29通過促成KEAP1表達(dá)升高，最終Nrf2因泛素化含量降低，增強(qiáng)腎臟氧化應(yīng)激與亞硝化應(yīng)激。即高糖刺激的腎小管上皮細(xì)胞通過Sirt1/NF-κB/microR-29/Keap1通路導(dǎo)致細(xì)胞損傷，而過表達(dá)miR-29可增強(qiáng)小管上皮細(xì)胞活力[20]。同時(shí)，除了近端小管細(xì)胞，在系膜細(xì)胞與足細(xì)胞中均可見TGF-β1抑制miR-29a/b/c/家族導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的沉積與合成增加[21]。在非糖尿病腎病中，也發(fā)現(xiàn)TGF-β/Smad3通路通過抑制miR-29促進(jìn)腎纖維化[22]。

作用存在爭(zhēng)議的miRNA

miR-21 miR-21是腎纖維化過程的關(guān)鍵因素之一，Wang等[23]通過原位雜交研究表明,在kk-ay小鼠模型中，miR-21主要是分布在皮質(zhì)腎小球和腎小管細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9/組織抑制因子-1(matrix metalloproteinases-9，tissue inhibitors of metalloproteinase-1，MMP9/TIMP1)通路促纖維化。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均表明miR-21負(fù)向調(diào)控Smad7，低水平Smad7與腎損傷相關(guān)。Zhong等[24]在2型糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中發(fā)現(xiàn)，腎臟miR-21的表達(dá)與db/m(+)小鼠相比，增加了兩倍。而敲除小鼠的miR-21，可以恢復(fù)Smad7水平，尿蛋白與腎臟纖維化和炎癥明顯減輕。但林莉等[25]則通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高糖培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞中miR-21表達(dá)降低，Smad7相應(yīng)升高。結(jié)合體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)的區(qū)別，目前考慮miR-21在體內(nèi)可緩解大鼠的糖尿病腎病進(jìn)展，除了通過對(duì)Smad7的調(diào)節(jié)[26]，還能通過調(diào)節(jié)Smad2、PTEN、Smad3/PI3K-AKT[27]的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。其他研究表明，miR-21通過多種通路在非糖尿病腎病，如IgA腎病中，也起著促纖維化作用[28-29]。

miR-192、miR-215 Kato等[30]首先發(fā)現(xiàn)，miR-192在STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠和db/db小鼠的腎小球中明顯升高，伴隨膠原1α2的水平升高。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)在TGF-β誘導(dǎo)的大鼠腎小管上皮細(xì)胞中，miR-192及miR-215表達(dá)下降，對(duì)ZEB2的抑制減弱，由于ZEB2是E-cadherin的抑制蛋白之一，因此ZEB2上調(diào)，使E-cadherin表達(dá)降低，最終促進(jìn)EMT。Krupa 等[32]在腎臟活檢中發(fā)現(xiàn)miR-192表達(dá)與腎小球?yàn)V過率下降及腎小管間質(zhì)纖維化呈負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證明TGF-β誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞中，miR-192表達(dá)下降，而過表達(dá)miR-192則會(huì)抑制阻遏蛋白ZEB1、 ZEB2，對(duì)抗TGF-β調(diào)節(jié)的E-cadherin表達(dá)降低，從而減緩EMT的發(fā)生。同樣的，miR-192在其他腎病，如馬兜鈴酸腎病[33]的腎纖維化中扮演著重要的角色。

細(xì)胞外囊泡(EVs)的miRNA EVs根據(jù)其直徑分為兩類：微泡(100～1 000 nm)和外泌體(30～150 nm)[34]。EVs是由不同的細(xì)胞分泌，可從體液隔離，包括血漿、尿液、乳汁、和唾液中分離。EVs含有能反映其來源細(xì)胞生理狀態(tài)的多種蛋白質(zhì)、microRNAs及mRNAs。尿液EVs由腎單元釋放，反映腎損害的進(jìn)展，可以作為“體液活檢”。正常及高糖培養(yǎng)下的腎小管上皮細(xì)胞分泌的EVs中的miR-192水平較高，可通過檢測(cè)EVs的miR-192可反映腎小管功能。糖尿病腎病患者尿液EVs中miR-192表達(dá)較正常對(duì)照、糖尿病對(duì)照組升高，同時(shí)亦在高糖條件下的腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞上清液EVs中檢測(cè)到差異表達(dá)的miR-192。提示了尿液EVs的miR-192是早期糖尿病腎病的生物標(biāo)志物[35]。

展 望

miRNA參與腎小管間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎小管結(jié)構(gòu)改變、功能障礙。在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展過程中，miR-125b高表達(dá)， miR-302a-3p、miR-153、miR-30c、miR-23b低表達(dá)，miR-21、miR-192、miR-215表達(dá)水平仍需進(jìn)一步驗(yàn)證(表1)。同樣的，miRNA在不同細(xì)胞可能發(fā)揮不同或相反的作用，也有越來越多研究發(fā)現(xiàn)miRNA對(duì)糖尿病腎病多條信號(hào)通路都有調(diào)控作用。作為近年最熱門的生物小分子，越來越多的miRNA被鑒定，但仍有miRNA的功能及機(jī)制尚未明確，甚至存在爭(zhēng)議，還有大量miRNA的功能有待科學(xué)家們?nèi)ヌ剿鳌Ｍ瑫r(shí)，miRNA在糖尿病的發(fā)生發(fā)展，以及糖尿病其他并發(fā)癥都是重要參與因素，通過對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)miRNA的研究將有助于診斷和理解糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)記物。

因此，miRNA是一種非常有前景診斷標(biāo)志物。有助于糖尿病腎病及其他并發(fā)癥的早期診斷，成為預(yù)測(cè)靶標(biāo)。同時(shí)，結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)保護(hù)腎臟的miRNA，或者抑制促腎纖維化的miRNA，可增強(qiáng)腎小管細(xì)胞活力，改善腎形態(tài)、糖原累積、纖維化反應(yīng)和改善腎臟功能。針對(duì)miRNA及其靶基因的調(diào)控的研究，在治療糖尿病腎病具有潛在的作用。

表1 miRNA在糖尿病腎病小管間質(zhì)纖維化中的作用

ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2；ROS：活性氧；ZEB1：E盒結(jié)合鋅指蛋白；ERK1/2：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2；HMGA2：高遷移率族蛋白2；NF-κB:核因子κB；TGF-β1:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；MMP9：基質(zhì)金屬蛋白酶9；TIMP1：組織抑制因子1;CTGF:結(jié)締組織生長(zhǎng)因子；DN：糖尿病腎病

1 Zhang L,Long J,Jiang W,et al.Trends in Chronic Kidney Disease in China.N Engl J Med,2016,375(9):905-906.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2015,31(5):379-385.

3 Fioretto P,Mauer M.Histopathology of diabetic nephropathy.Semin Nephrol,2007,27(2):195-207.

4 Mason RM,Wahab NA.Extracellular Matrix Metabolism in Diabetic Nephropathy.J Am Soc Nephrol,2003,14(5):1358-1373.

5 Tang S,Leung JC,Abe K,et al.Albumin stimulates interleukin-8 expression in proximal tubular epithelial cells in vitro and in vivo.J Clin Invest,2003,111(4):515-527.

6 Takaya K,Koya D,Isono M,et al.Involvement of ERK pathway in albumin-induced MCP-1 expression in mouse proximal tubular cells.Am J Physiol Renal Physiol,2003,284(5):F1037-F1045.

7 Donadelli R,Zanchi C,Morigi M,et al.Protein overload induces fractalkine upregulation in proximal tubular cells through nuclear factor kappaB- and p38 mitogen-activated protein kinase-dependent pathways.J Am Soc Nephrol,2003,14(10):2436-2446.

8 Nakajima H,Takenaka M,Kaimori JY,et al.Activation of the signal transducer and activator of transcription signaling pathway in renal proximal tubular cells by albumin.J Am Soc Nephrol,2004,15(2):276-285.

9 Tang S,Lai KN,Chan TM,et al.Transferrin but not albumin mediates stimulation of complement C3 biosynthesis in human proximal tubular epithelial cells.Am J Kidney Dis,2001,37(1):94-103.

10 Devaraj S,Dasu MR,Park SH,et al.Increased levels of ligands of Toll-like receptors 2 and 4 in type 1 diabetes.Diabetologia,2009,52(8):1665-1668.

11 Carthew RW,Sontheimer EJ.Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs.Cell,2009,136(4):642-655.

12 Huang YF,Zhang Y,Liu CX,et al.microRNA-125b contributes to high glucose-induced reactive oxygen species generation and apoptosis in HK-2 renal tubular epithelial cells by targeting angiotensin-converting enzyme 2.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2016,20(19):4055-4062.

13 Tang WT,Zheng LZ,Yan RY,et al.MiR302a-3p modulates renal epithelial-mesenchymal transition in DKD by targeting ZEB1.Hong Kong Journal of Nephrology,2015,17(2):S3.

14 王筱霞，姜珍珍，汪年松，等.下調(diào)miR-153促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(10):850-854.

15 Wang J,Duan L,Guo T,et al.Downregulation of miR-30c promotes renal fibrosis by target CTGF in diabetic nephropathy.J Diabetes Complications,2016,30(3):406-414.

16 Zheng Z,Guan M,Jia Y,et al.The coordinated roles of miR-26a and miR-30c in regulating TGFbeta1-induced epithelial-to-mesenchymal transition in diabetic nephropathy.Sci Rep,2016,6:37492.

17 Liu H,Wang X,Liu S,et al.Effects and mechanism of miR-23b on glucose-mediated epithelial-to-mesenchymal transition in diabetic nephropathy.Int J Biochem Cell Biol,2016,70:149-160.

18 Wang B,Jha JC,Hagiwara S,et al.Transforming growth factor-beta1-mediated renal fibrosis is dependent on the regulation of transforming growth factor receptor 1 expression by let-7b.Kidney Int,2014,85(2):352-361.

19 Wang Y,Le Y,Xue JY,et al.Let-7d miRNA prevents TGF-beta1-induced EMT and renal fibrogenesis through regulation of HMGA2 expression.Biochem Biophys Res Commun,2016,479(4):676-682.

20 Zhou L,Xu DY,Sha WG,et al.High glucose induces renal tubular epithelial injury via Sirt1/NF-kappaB/microR-29/Keap1 signal pathway.J Transl Med,2015,13:352.

21 Wang B,Komers R,Carew R,et al.Suppression of microRNA-29 expression by TGF-beta1 promotes collagen expression and renal fibrosis.J Am Soc Nephrol,2012,23(2):252-265.

22 Qin W,Chung AC,Huang XR,et al.TGF-beta/Smad3 signaling promotes renal fibrosis by inhibiting miR-29.J Am Soc Nephrol,2011,22(8):1462-1474.

23 Wang J,Gao Y,Ma M,et al.Effect of miR-21 on renal fibrosis by regulating MMP-9 and TIMP1 in kk-ay diabetic nephropathy mice.Cell Biochem Biophys,2013,67(2):537-546.

24 Zhong X,Chung AC,Chen HY,et al.miR-21 is a key therapeutic target for renal injury in a mouse model of type 2 diabetes.Diabetologia,2013,56(3):663-674.

25 林莉.miRNA-21對(duì)大鼠糖尿病腎病TGF-β/Smad信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制研究.重慶醫(yī)科大學(xué),2014.

26 Lin L,Gan H,Zhang H,et al.MicroRNA21 inhibits SMAD7 expression through a target sequence in the 3' untranslated region and inhibits proliferation of renal tubular epithelial cells.Mol Med Rep,2014,10(2):707-712.

27 McClelland AD,Herman-Edelstein M,Komers R,et al.miR-21 promotes renal fibrosis in diabetic nephropathy by targeting PTEN and SMAD7.Clin Sci (Lond),2015,129(12):1237-1249.

28 Liu XJ,Hong Q,Wang Z,et al.MicroRNA21 promotes interstitial fibrosis via targeting DDAH1: a potential role in renal fibrosis.Mol Cell Biochem,2016,411(1-2):181-189.

29 Bao H,Hu S,Zhang C,et al.Inhibition of miRNA-21 prevents fibrogenic activation in podocytes and tubular cells in IgA nephropathy.Biochem Biophys Res Commun,2014,444(4):455-460.

30 Kato M,Zhang J,Wang M,et al.MicroRNA-192 in diabetic kidney glomeruli and its function in TGF-beta-induced collagen expression via inhibition of E-box repressors.Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(9):3432-3437.

31 Wang B,Herman-Edelstein M,Koh P,et al.E-cadherin expression is regulated by miR-192/215 by a mechanism that is independent of the profibrotic effects of transforming growth factor-beta.Diabetes,2010,59(7):1794-1802.

32 Krupa A,Jenkins R,Luo DD,et al.Loss of MicroRNA-192 promotes fibrogenesis in diabetic nephropathy.J Am Soc Nephrol,2010,21(3):438-447.

33 Jenkins RH,Davies LC,Taylor PR,et al.miR-192 induces G2/M growth arrest in aristolochic acid nephropathy.Am J Pathol,2014,184(4):996-1009.

34 Perez-Hernandez J,Cortes R.Extracellular Vesicles as Biomarkers of Systemic Lupus Erythematosus.Dis Markers,2015,2015:613536.

35 Jia Y,Guan M,Zheng Z,et al.miRNAs in Urine Extracellular Vesicles as Predictors of Early-Stage Diabetic Nephropathy.J Diabetes Res,2016,2016:7932765.

microRNAonrenaltubularinterstitialfibrosisindiabeticnephropathy

XIEYijun,ZHANGQian,XUEYaoming

SouthernMedicalUniversityNanfangHospital,DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,Guangzhou,510515

Diabetic kidney disease is a major microvascular complication in diabetes, and the clinical features is persistent proteinuria and (or) decline of glomerular filtration rate. It was found that compared to glomerular disease, the correlation between renal tubular injury and renal function deterioration of diabetic kidney disease is higher. microRNA (miRNA) is a group of short noncoding RNAs, which has become a new direction in the research field of diabetic kidney disease, and it has been proved to be related to the occurrence and development of diabetic kidney disease. miRNA is involved in tubule-interstitial fibrosis, leading to renal tubular injury and dysfunction. The purpose of this review is to summarize the research achievements about the mechanism of miRNA involved in the pathological and physiological processes of diabetic kidney disease.

diabetic kidney disease microRNA renal tubular interstitial fibrosis extracellular vesicles

2016-12-21

(本文編輯 加 則 子 慕)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.014

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科(廣州，510515)