滿芯悅 綜述 徐 虹 審校

·腎臟移植·

兒童腎移植免疫抑制治療中激素應(yīng)用的變遷

滿芯悅 綜述 徐 虹 審校

腎移植現(xiàn)已成為兒童腎臟替代治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為防止移植物排斥反應(yīng)，免疫抑制治療必不可少。激素憑借其強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制效應(yīng)，一直是腎移植免疫抑制方案中必備藥物，但長期應(yīng)用激素的副作用對于兒童群體尤其需要重視。隨著兒童腎移植的發(fā)展，免疫抑制治療藥物的不斷更新，近十幾年來各中心都在積極探索適用于腎移植兒童的激素撤減的免疫抑制治療方案，目前無激素/早期激素撤減方案已獲多方肯定。

腎移植 兒童 免疫抑制 激素

背 景

兒童腎移植腎移植是終末期腎病患兒目前最具經(jīng)濟(jì)效益且最有效的治療方式，相較于長期透析對生命質(zhì)量的影響，腎移植生存率更高，已成為終末期腎病患兒腎臟替代治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1-2]。隨著外科技術(shù)、免疫學(xué)、免疫抑制藥物、器官供體來源擴(kuò)大、器官保存等方面發(fā)展突破，兒童腎臟移植亦日趨成熟。包含挪威、芬蘭、丹麥、瑞典四國所有兒童腎移植中心的NPRTSG(Nordic Pediatric Renal Transplant Study Group)1997年～2012年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，相較1982年～1996年的第一次調(diào)查，移植總數(shù)增加了30%，受者年齡趨向低齡化，移植物3年生存率由60%增長為94.6%[3-4]。接受腎移植治療的終末期腎病患兒5年生存率為95%，而接受血液透析和腹膜透析的患兒5年生存率分別為76%和81%[5]。

免疫抑制治療KDIGO有關(guān)腎移植受者診療的臨床指南指出除了同卵雙胞胎之間的移植，其余腎移植受者都應(yīng)接受免疫抑制方案預(yù)防排斥反應(yīng)[6]。 腎移植的免疫抑制治療總體可歸為免疫誘導(dǎo)治療、免疫維持治療和急性排斥反應(yīng)的免疫治療三個(gè)階段。免疫誘導(dǎo)治療是圍手術(shù)期免疫抑制劑的強(qiáng)化使用，可減少術(shù)后早期急性排斥反應(yīng)的發(fā)生；免疫維持治療是術(shù)后預(yù)防移植腎排斥反應(yīng)及維持良好移植腎功能的關(guān)鍵[7]；早期的移植經(jīng)驗(yàn)已證實(shí)，未治療的急性排斥反應(yīng)必將導(dǎo)致移植腎損害，因而除非帶來威脅生命的影響，所有明確的、亞臨床的及臨界的急性排斥反應(yīng)都應(yīng)接受免疫抑制治療[6]。

移植免疫中的激素

20世紀(jì)60年代完成首例兒童腎移植后，70年代“潑尼松+硫唑嘌呤(AZA)+抗淋巴細(xì)胞抗體”的免疫抑制方案就作為標(biāo)準(zhǔn)方案應(yīng)用于腎移植后的兒童[8]。激素的抗炎作用、免疫抑制效應(yīng)以及逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)的功效使其始終存在于傳統(tǒng)免疫抑制方案。

治療中激素的免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素有免疫抑制、抗炎和破壞淋巴細(xì)胞的作用。游離的激素通過減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞的增殖，并改變細(xì)胞運(yùn)輸，可優(yōu)先阻止促炎 Th1和Th17 細(xì)胞因子，同時(shí)不阻斷白細(xì)胞介素10(IL-10)的釋放。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被認(rèn)為有利于維持移植物的低反應(yīng)性，而IL-10則是維持調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞功能的重要細(xì)胞因子。激素可阻止多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，如阻斷T淋巴細(xì)胞IL-2、巨噬細(xì)胞 IL-1 和 IL-6 的分泌; 同時(shí)通過阻斷Ca2+對單核和其他淋巴細(xì)胞起作用，抑制單核細(xì)胞向炎癥區(qū)移動，抑制趨化因子、促滲透因子的產(chǎn)生及血管擴(kuò)張劑的合成和釋放，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎及抑制免疫系統(tǒng)的作用[9-10]。

激素對腎移植兒童的影響

生長發(fā)育 目前已明確影響腎移植患兒生長情況最主要的因素為接受移植的年齡、移植物功能和激素使用劑量。其中激素劑量影響顯著，從每日使用改為隔天使用，減撤激素或是不用激素，均可提升生長速度[11]。一項(xiàng)隨訪兩年的隨機(jī)對照研究證實(shí)，激素減撤方案的腎移植患兒的生長情況明顯較激素維持方案的患兒有所提升，在小于5歲的年幼患兒中優(yōu)勢更為突出[12]。腎移植受者通常都存在超重，特別是在移植后的第一個(gè)月，歸因于激素的大劑量使用[8]。終身的激素免疫抑制治療被公認(rèn)是超重、肥胖和最終身高降低的原因[13]。

高血壓 有回顧性研究表明，大多數(shù)患兒在腎移植后有高血壓的困擾，并在移植后需持續(xù)降血壓治療1.5～5年[14]。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，激素在腎移植患兒的長期應(yīng)用會導(dǎo)致血壓更難控制，但最新的隨機(jī)對照研究證實(shí)，在堅(jiān)持服用降藥物的前提下，激素撤減或激素維持方案中，高血壓患者的血壓情況無明顯差異[12]。

血脂異常 造成兒童腎移植后血脂異常的危險(xiǎn)因素包括環(huán)孢素、高劑量激素、移植前高血脂狀態(tài)、年幼的受者[8]。將近50%受者在腎移植術(shù)后有血脂異常表現(xiàn)，在移植后6個(gè)月內(nèi)尤為明顯[14]。

骨質(zhì)代謝異常 骨質(zhì)異常在兒童腎移植受者中可能表現(xiàn)為骨密度減低、骨折、缺血性壞死、骨痛、生長停滯等問題。造成移植后骨量減少的主要因素有早期存在的腎性骨病、激素應(yīng)用和腎移植后的生長延遲、青春期、活動量減低、慢性炎癥反應(yīng)、腎功能等[15]。

心血管疾病 過去幾十年中兒童腎移植受者的預(yù)后有了極大的提高，但他們的預(yù)期壽命還是較同齡人縮短，主要因?yàn)槟I移植患兒心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較同齡正常兒童高10倍左右。心血管疾病已成為僅次于感染的造成腎移植后患兒死亡的第二大原因。雖然該風(fēng)險(xiǎn)較透析患兒已明顯降低，但仍需極大的重視。目前的研究并不強(qiáng)調(diào)心血管疾病的發(fā)生與激素應(yīng)用的直接聯(lián)系，但引發(fā)心血管疾病的高危因素(如高血壓、血脂異常等)均與激素應(yīng)用相關(guān)[16]。

激素減撤的可行性自1951年糖皮質(zhì)激素被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制作用，激素一直被認(rèn)為是控制移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵用藥，但激素應(yīng)用會帶來諸多不良反應(yīng)，特別是對兒童生長發(fā)育的不利影響。最初的激素減撤試驗(yàn)在1987年～1999年成人受者中展開，當(dāng)時(shí)出現(xiàn)了急性排斥發(fā)生率和移植腎失功顯著增高，考慮是環(huán)孢素、硫唑嘌呤時(shí)代伴隨的免疫抑制治療不足導(dǎo)致，當(dāng)嗎替麥考酚酯(MMF)投入臨床使用后，激素減撤方案不再增加移植腎失功[17-20]。目前越來越多新的免疫抑制藥物的研發(fā)應(yīng)用，既可降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，又能通過加強(qiáng)免疫誘導(dǎo)治療，使激素用量減少和快速減量成為可能[21-22]。過去的兒童受者激素減撤的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)展現(xiàn)了在生存率、腎功能、生長發(fā)育等方面的有利成果[23]。2010年NAPRTCS(North American Renal Trials and Collaborative Studies)年度報(bào)告指出腎移植術(shù)后1月受者接受激素維持治療的比例已由2002年95%降至2009年48.8%[20]。激素減撤已成為移植免疫抑制治療的趨勢。

激素減撤的條件及方案

激素減撤的適應(yīng)條件激素減撤方案適用于“低免疫風(fēng)險(xiǎn)”患兒，目前尚無公認(rèn)的具體標(biāo)準(zhǔn)來定義“低免疫風(fēng)險(xiǎn)”，但現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，初次接受移植、非非裔美國人、活體腎源、接受淋巴細(xì)胞清除抗體(LDA)誘導(dǎo)免疫的患兒更適宜激素減撤的免疫抑制方案；術(shù)前透析、原發(fā)病為腎小球疾病的患兒，不優(yōu)先考慮激素減撤；重復(fù)腎移植患兒幾乎不可能做到激素減撤，現(xiàn)已證實(shí)重復(fù)移植是急性排斥最顯著的相關(guān)因素[22]。

急性排斥反應(yīng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素：(1)人類白細(xì)胞抗原(HLA)錯(cuò)配位點(diǎn)較多；(2)受者較年輕；(3)供者年齡較大；(4)群體反應(yīng)性抗體(PRA)>0；(5)術(shù)前存在或術(shù)后出現(xiàn)供者特異性抗體；(6)血型不匹配；(7)移植腎功能延遲恢復(fù)；(8)冷缺血時(shí)間>24h[24]。與以上危險(xiǎn)因素相關(guān)的受者需慎重評估后考慮激素撤減相關(guān)問題。已有研究證實(shí)，通過多克隆抗體誘導(dǎo)免疫，他克莫司+MMF亦是有可能完成早期激素減撤的[25]。

激素減撤的方案根據(jù)激素減撤時(shí)機(jī)分類，目前有三種兒童腎移植激素減撤方案：晚期激素減撤，無激素/早期激素減撤和中期減撤。

晚期激素減撤 指腎移植1年后的激素減撤。凡是移植后腎功能穩(wěn)定的受者均可接受減撤。在該項(xiàng)方案中，無需在圍手術(shù)期應(yīng)用抗體進(jìn)行免疫誘導(dǎo)。

目前國際上暫無誘導(dǎo)的晚期激素減撤的隨機(jī)對照試驗(yàn)，但通過一些小型研究可知，此種方式有一定的臨床獲益，包括一定程度的促進(jìn)生長，總體來說是安全的。德國一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，低免疫風(fēng)險(xiǎn)的受者接受無抗體誘導(dǎo)的晚期激素減撤，應(yīng)用“環(huán)孢素+MMF”是安全有效的，并能在生長速率、血壓、血脂控制、降低移植后代謝綜合征發(fā)生率等方面有所改善[26]。

無激素/早期激素減撤 指腎移植后7d內(nèi)的激素減撤。該項(xiàng)方案要求在移植前對受者進(jìn)行評估選擇，并對所有受者免疫誘導(dǎo)。

有研究支持，早期減撤方案可選用圍手術(shù)期“達(dá)利珠或2劑巴利昔單抗(1 mg/kg)+他克莫司+MMF”方案，激素在移植術(shù)后5d減撤[27]；或“阿倫單抗(0.4～0.5 mg/kg)+他克莫司”，移植術(shù)后1～5d激素減撤[28]；抑或是“5～7劑的胸腺球蛋白(1.5 mg/kg/劑)+環(huán)孢素/他克莫司+MMF”，移植術(shù)后6d減撤激素[29](表1)；近期“巴利昔單抗+胸腺球蛋白”“雞尾酒”誘導(dǎo)治療的提出，使得低劑量免疫誘導(dǎo)方案再次取得突破[30]。

完全無激素方案可采取延長IL-2受體抑制劑誘導(dǎo)免疫至移植后6月甚至更長的時(shí)間[31]，后采取他克莫司+MMF/西羅莫司方案(表2)。

美國OPTN數(shù)據(jù)庫報(bào)告證實(shí)，激素最小化不是晚期移植腎失功的危險(xiǎn)因素[32]。關(guān)于早期激素減撤的Meta分析提示，激素使用不足3d會增加移植腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生，而3～7d的激素應(yīng)用時(shí)程則不存在該問題[33]。斯坦福單中心無激素研究表明，無激素受者中的急性排斥反應(yīng)明顯下降，并且線性生長在移植后的2年內(nèi)都有所提升，以5歲以內(nèi)患兒為甚。除此之外，血壓、血糖、血脂的控制更好，移植后2年的腎功能較激素維持患兒更佳[31]。無論抗胸腺細(xì)胞球蛋白還是巴利昔單抗的免疫誘導(dǎo)治療的早期激素減撤均安全有效[34]。

MMF：嗎替麥考酚酯；TAC：他克莫司；qd:1次/d；bid：2次/d;EBV:EB病毒；CMV：巨細(xì)胞病毒；CsA:環(huán)孢素A

表2 兒童腎移植無激素研究的比較[20]

TAC：他克莫司；CsA：環(huán)孢素A；MMF：嗎替麥考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；CMV：巨細(xì)胞病毒；BKV：BK病毒；BMI：體質(zhì)量指數(shù)

中期激素減撤 激素減撤的時(shí)機(jī)介于前兩者之間。該項(xiàng)方案應(yīng)用抗體免疫誘導(dǎo)方案，減撤激素的時(shí)機(jī)較早期減撤延后至腎移植術(shù)后6月～1年，根據(jù)患者情況個(gè)體化選擇移植腎功能相對穩(wěn)定的時(shí)間予以撤減。

“他克莫司/環(huán)孢素+MMF/mTOR抑制劑”是兒童腎移植早期或晚期激素減撤的可選方案。“環(huán)孢素聯(lián)合mTOR抑制劑(西羅莫司、依維莫司)”可為中期激素減撤方案所用[35]。

有免疫誘導(dǎo)的中期激素減撤聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)類藥物減量方案的安全性及效果尚有待評估，鑒于現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果還不能提供足夠證據(jù)支持。

不同的激素減撤方案可參考圖1[35]。

圖1 兒童腎移植中不同的激素減撤方案示意圖[35]TAC：他克莫司；CsA：環(huán)孢素A；MMF：嗎替麥考酚酯；EVR：依維莫司；SIR：西羅莫司

小結(jié)：目前兒童腎移植免疫方案中無激素/激素早期減撤方案已獲得多方肯定，但有關(guān)研究均存在不同程度的樣本量不足、隨訪時(shí)間不夠或研究方法可信度不滿意的問題，相關(guān)更大型的國際合作的多中心研究有待進(jìn)一步推廣，制訂較為具體的標(biāo)準(zhǔn)，以明確不同個(gè)體激素撤減方案的選擇方式，指導(dǎo)不同年齡、基礎(chǔ)疾病、移植情況、遺傳背景的兒童進(jìn)入最合適的治療路徑，以獲得最安全、有效的治療，是當(dāng)前亟待解決的問題。使即便存在復(fù)雜免疫狀態(tài)的重復(fù)腎移植患兒也能獲得最合適的藥物，以達(dá)到精準(zhǔn)的靶向治療。

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Transitionofsteroidsapplicationinpediatricrenaltransplantationimmunosuppression

MANXinyue,XUHong

NephrologyDepartment，Children’sHospitalofFudanUniversity,ShanghaiKidneyDevelopment&PediatricKidneyDiseaseResearchCenter,Shanghai201102,China

Renal transplantation has become the “Gold standard” of pediatric renal replacement therapies. In order to prevent rejection reactions, immunosuppression always keeps transplantations company. Steroids played a vital role in immunosuppressive protocols, because of its strong anti-inflammatory and immunosuppressive efficacy. However, the side effects of long-term steroids applying must be stressed, especially in children. Immunosuppressive regimens change following the development of pediatric renal transplantation. Many centers attempted to explore the proper ways of steroids minimization therapies for children over the decades, and it has been approved that the steroids-avoidant/early steroids-withdrawal protocol is safe and efficacious.

renal transplantation children immunosuppression steroids

2017-05-08

(本文編輯 逸 沐)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.020

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科 上海市腎臟發(fā)育和兒童腎臟病研究中心(上海，201102)