盧易 賴紅燕 張爍 李軍 上官王寧

不同劑量丙泊酚治療嗎啡硬膜外注射所致瘙癢患者的療效觀察

盧易 賴紅燕 張爍 李軍 上官王寧

目的 觀察不同劑量丙泊酚治療嗎啡硬膜外注射所致瘙癢患者的療效。方法 選擇行婦產(chǎn)科、普外科、骨科手術(shù)后使用0.15%羅哌卡因+0.001%～0.003%嗎啡持續(xù)硬膜外自控鎮(zhèn)痛并發(fā)瘙癢的50例患者，按數(shù)字隨機(jī)表法分為Ⅰ組（0.2mg/kg丙泊酚）或Ⅱ組（0.4mg/kg丙泊酚），每組25例；分別單次靜脈注射治療瘙癢。觀察并比較兩組患者給藥前，給藥后5、15、25、35、45min，給藥后24h時(shí)瘙癢治療有效率、瘙癢程度評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。結(jié)果 丙泊酚治療嗎啡所致瘙癢24h內(nèi)有效率為56.50%～96.30%；兩組患者給藥后不同時(shí)間治療有效率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均PP＞0.05）。兩種劑量丙泊酚均在給藥后0～5min內(nèi)起效，且患者在24h內(nèi)瘙癢無(wú)復(fù)發(fā)；兩組患者給藥后各時(shí)點(diǎn)瘙癢程度評(píng)分均較給藥前明顯改善（均P＜0.05），但兩組間各個(gè)時(shí)點(diǎn)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均PP＞0.05）。給藥后5min，Ⅱ組有患者出現(xiàn)困倦、嗜睡，Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯高于Ⅰ組（P＜0.01）。兩組患者給藥前后血壓、心率、脈搏血氧飽和度（SpO2）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均PP＞0.05）。結(jié)論 靜脈注射0.2mg/kg或0.4mg/kg丙泊酚均可以有效緩解硬膜外注射嗎啡所致瘙癢，其中0.2mg/kg劑量的安全性較高。

丙泊酚 瘙癢 嗎啡 硬膜外鎮(zhèn)痛

嗎啡是一種阿片類長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥，目前廣泛用于術(shù)后椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛，但易出現(xiàn)皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。有研究報(bào)道蛛網(wǎng)膜下腔注射嗎啡，瘙癢平均發(fā)生率為58%；硬膜外注射時(shí)為60%[1]，需要干預(yù)治療的發(fā)生率為24.2%[2]。丙泊酚作為一種短效的靜脈麻醉藥，除了它的麻醉優(yōu)勢(shì)外，對(duì)嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛所致的瘙癢也有較好的療效[3]。目前有關(guān)丙泊酚治療嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛所致瘙癢的安全性及有效劑量相關(guān)研究較少。本研究擬通過觀察不同類型手術(shù)后使用嗎啡硬膜外持續(xù)自控鎮(zhèn)痛（PCEA）引起瘙癢的患者給予不同劑量丙泊酚治療的療效并進(jìn)行對(duì)照，評(píng)價(jià)丙泊酚治療嗎啡引起瘙癢癥狀的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2014年3月至2015年2月在本院擇期行婦產(chǎn)科、普外科、骨科手術(shù)后使用嗎啡硬膜外持續(xù)自控鎮(zhèn)痛（PCEA）并發(fā)瘙癢的50例患者，術(shù)前美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）Ⅰ或Ⅱ級(jí)，年齡 18～65歲，體重 40～75kg。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為Ⅰ組（0.2mg/kg丙泊酚）和Ⅱ組（0.4mg/kg丙泊酚），每組25例；兩組患者性別、年齡、體重及手術(shù)種類的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均PP＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所用藥物有過敏史、既往有皮膚病及其他疾病所致的瘙癢患者；溝通障礙，不能正確回答研究人員提問的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入手術(shù)室常規(guī)開放靜脈通路，取側(cè)臥位行硬膜外穿刺術(shù)，阻滯效果確切。手術(shù)類型包括婦產(chǎn)科手術(shù)（子宮全切除術(shù)、子宮肌瘤剝除術(shù)、輸卵管切除術(shù)、卵巢囊腫剝除術(shù)、剖宮產(chǎn)）、普外科手術(shù)（胃癌根治術(shù)、直腸癌根治術(shù)、結(jié)腸切除及吻合術(shù)）和骨科手術(shù)（下肢骨折內(nèi)固定術(shù)、下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)）。手術(shù)結(jié)束時(shí)，均給予0.15%羅哌卡因5ml+嗎啡1mg硬膜外負(fù)荷量，接入鎮(zhèn)痛泵。所有鎮(zhèn)痛泵內(nèi)的鎮(zhèn)痛液以0.15%羅哌卡因+0.001%～0.003%嗎啡及0.9%氯化鈉溶液配制而成，容量100ml或 200ml。

1.2.2 丙泊酚治療方法 由1位固定的配藥醫(yī)師將丙泊酚注射液0.2mg/kg或0.4mg/kg用0.9%氯化鈉溶液配成3ml劑量。由另1位不知情的給藥醫(yī)師用配成3ml的丙泊酚給予嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛所致瘙癢患者緩慢靜脈注射（30s）進(jìn)行治療。

1.2.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià) 觀察并記錄給藥前，給藥后5、15、25、35、45min，給藥后 24h 時(shí)患者瘙癢程度及血壓、心率、脈搏血氧飽和度（SpO2）、鎮(zhèn)靜程度等變化。（1）瘙癢程度：采用數(shù)字評(píng)分法（NRS），將瘙癢程度用0～10共11個(gè)數(shù)字表示，0表示無(wú)瘙癢，10代表極度瘙癢；囑患者根據(jù)瘙癢程度挑選1個(gè)數(shù)字代表瘙癢程度。（2）瘙癢治療有效：患者NRS評(píng)分較基礎(chǔ)值或前1個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)降低1分及以上，即為有效。（3）鎮(zhèn)靜程度：采用Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分法，焦慮不安為1分；合作，定向良好為2分；困倦嗜睡，但對(duì)指示仍有反應(yīng)為3分；熟睡，但彈扣眉間刺激時(shí)反應(yīng)仍活躍為4分；熟睡，但彈扣眉間刺激時(shí)反應(yīng)遲鈍為5分；熟睡，但彈扣眉間刺激時(shí)無(wú)反應(yīng)為6分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Graphpad 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分用 M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；瘙癢治療有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)。其他計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者瘙癢治療有效率比較 丙泊酚治療嗎啡所致瘙癢24h內(nèi)有效率為56.50%～96.30%。Ⅰ組患者給藥后 5、15、25、35、45min 及 24h 的治療有效率分別為74.1%、88.9%、85.2%、92.6%、96.3%和85.2%，Ⅱ組分別為56.5%、82.6%、82.6%、87.0%、87.0%和 87.0%；兩組患者不同時(shí)間治療有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。

2.2 兩組患者給藥前后瘙癢程度評(píng)分比較 兩組患者給予不同劑量丙泊酚治療，給藥后0～5min起效，且在給藥后24h內(nèi)瘙癢無(wú)復(fù)發(fā)。兩組患者給藥后各時(shí)點(diǎn)瘙癢程度均較給藥前明顯改善（均P＜0.05）；但兩組間各個(gè)時(shí)點(diǎn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均PP＞0.05），見圖1。

圖1 給予不同劑量丙泊酚治療前后患者瘙癢評(píng)分比較（與給藥前比較，*P＜0.05，**P＜0.01）

2.3 兩組患者給藥前后Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 給藥后5min，Ⅱ組有患者出現(xiàn)困倦、嗜睡；Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分為 2（2，2）分，明顯較Ⅰ組 3（2，3）分高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見圖2。兩組患者給藥前后血壓、心率、SpO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均PP＞0.05）。

3 討論

圖2 給予不同劑量丙泊酚治療后5min患者Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較（*P＜0.01）

有臨床觀察表明，亞臨床劑量（10～20mg）的丙泊酚可明顯減少椎管內(nèi)嗎啡注射所致瘙癢的發(fā)生率，且對(duì)患者呼吸、循環(huán)、鎮(zhèn)靜評(píng)分均無(wú)明顯影響[3-4]。根據(jù)丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液說明書中提到：用于成人鎮(zhèn)靜時(shí)，開始1～5min內(nèi)一般按體重計(jì)0.5～1.0mg/kg的劑量給藥（每10s 20～40mg）；用于重癥監(jiān)護(hù)患者鎮(zhèn)靜時(shí)，每小時(shí)按體重計(jì)0.3～4.0mg/kg劑量給藥（每10s約20mg）。故認(rèn)為0.3mg/kg丙泊酚是使成人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜的最小劑量，因此本研究選擇0.2mg/kg、0.4mg/kg劑量，緩慢靜脈注射（30s）給藥。由于嗎啡所致瘙癢呈陣發(fā)性，預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示陣發(fā)頻率為10～30min/次，故以10min作為時(shí)間間隔進(jìn)行評(píng)估，在試驗(yàn)過程中取時(shí)間區(qū)間內(nèi)的最高瘙癢評(píng)分（如在評(píng)價(jià)24h內(nèi)的瘙癢評(píng)分時(shí)，記錄給藥后45min至24h內(nèi)患者給出的最高瘙癢評(píng)分。

丙泊酚是一種短效靜脈麻醉藥，由于藥物被迅速代謝和清除，單次快速給藥后麻醉時(shí)間很短為4～6min。Naganuma等[3]研究結(jié)果表明20mg丙泊酚可有效治療椎管內(nèi)嗎啡注射所致的瘙癢，且對(duì)患者鎮(zhèn)靜評(píng)分無(wú)明顯影響。本試驗(yàn)結(jié)果與之相符，所有患者在給藥后15min及之后的鎮(zhèn)靜評(píng)分均為2分。故本研究只對(duì)給藥后5min兩種劑量組Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分進(jìn)行比較。

臨床上有研究報(bào)道丙泊酚的作用時(shí)間短，為防止瘙癢復(fù)發(fā)，采用丙泊酚持續(xù)輸注治療10h，隨訪觀察治療有效的患者結(jié)束治療后24h，無(wú)一例瘙癢復(fù)發(fā)[5]。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡鞘內(nèi)注射的劑量依賴性僅發(fā)生在20～40μg/kg劑量組，且發(fā)生于 10～15min和 15～20min時(shí)間點(diǎn)[6]。這說明嗎啡引起瘙癢的劑量反應(yīng)可能僅出現(xiàn)在一定的劑量范圍內(nèi)。本研究嘗試進(jìn)行單次丙泊酚治療，在手術(shù)結(jié)束時(shí)，硬膜外給予嗎啡1mg負(fù)荷量，隨后接入含0.001%～0.003%嗎啡的鎮(zhèn)痛泵持續(xù)泵注，患者瘙癢癥狀最明顯時(shí)（術(shù)后3～5h）給予丙泊酚治療。椎管內(nèi)嗎啡引起的瘙癢潛伏期一般為2～5h[7]，與本研究相符。丙泊酚單次治療24h后，Ⅰ組有4例、Ⅱ組有3例患者NRS評(píng)分高于或等于治療前，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苡捎诨颊呤褂?mg嗎啡負(fù)荷量3～5h后0.001%～0.003%嗎啡硬膜外持續(xù)泵注產(chǎn)生的血藥濃度升高或降低，使其不在引起瘙癢的劑量范圍內(nèi)。另有研究報(bào)道單次硬膜外注射嗎啡3mg，瘙癢持續(xù)＜12h，且前2h的發(fā)生率較低。發(fā)生瘙癢時(shí)給予丙泊酚治療，可持續(xù)作用4～8h，可能與殘余低血漿濃度的丙泊酚相關(guān)[8]。但本研究得出丙泊酚單次治療24h內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)的結(jié)果，并不排除患者對(duì)瘙癢的耐受或心理因素。

鞘內(nèi)阿片類藥物引起的瘙癢為全身性，主要集中于面部、頸部及軀干部，特別是上頜骨和眼部周圍[9]。有研究認(rèn)為鞘內(nèi)或硬膜外使用阿片類藥物所致的瘙癢與脊髓背角神經(jīng)元表面及深部的阿片受體有關(guān)，表面神經(jīng)元的易化和與之相對(duì)應(yīng)深部背角神經(jīng)元的抑制共同構(gòu)成了臨床上所觀察到的椎管內(nèi)注射嗎啡后引起瘙癢的基礎(chǔ)[10]。本試驗(yàn)結(jié)果表明嗎啡所致瘙癢以鼻周、額面部、頭皮等多見，偶見于下肢，這符合瘙癢中心學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，機(jī)體延髓下部存在一個(gè)包括三叉神經(jīng)核在內(nèi)的瘙癢中心，對(duì)瘙癢的發(fā)生起重要作用。腦脊液中的阿片類藥物向頭端擴(kuò)散，到達(dá)三叉神經(jīng)脊束核，并作用于其中的阿片受體，最終導(dǎo)致瘙癢。臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示面部是出現(xiàn)瘙癢的主要部位，其中以鼻部和上面部的表現(xiàn)最為突出，這些區(qū)域均有三叉神經(jīng)參與支配，這提示三叉神經(jīng)核與瘙癢的密切相關(guān)[11]。藥理學(xué)研究表明，在腰部椎間隙水平將嗎啡從硬膜外注入，1～2h后小腦延髓池（三叉神經(jīng)核所在水平）的腦脊液藥物濃度達(dá)到峰值[11]。Toomey等[12]臨床研究證實(shí)，面部是椎管內(nèi)使用阿片類藥物后最易感部位，因?yàn)樵摬课淮嬖谌嫔窠?jīng)的分布。除此之外，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)瘙癢部位也常見于腹部、腰背部、臀部、會(huì)陰區(qū)域、胸前區(qū)、上臂、股外側(cè)區(qū)等，一般以3～4個(gè)部位發(fā)生瘙癢較為多見。排除部分患者術(shù)后腰部束以腹帶、較長(zhǎng)時(shí)間臥床、住院期間衛(wèi)生不潔等外界因素，我們推測(cè)嗎啡所致瘙癢也可能與其他更多神經(jīng)核團(tuán)相關(guān)，其相關(guān)機(jī)制需進(jìn)一步探索；但仍需考慮上述外界因素有加重瘙癢癥狀的嫌疑。

本試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者瘙癢評(píng)分的降低主要由于瘙癢程度的緩解；但存在瘙癢程度未見明顯緩解但因瘙癢部位減少或發(fā)生瘙癢間隔時(shí)間延長(zhǎng)而患者自述瘙癢緩解，予較低評(píng)分。故筆者認(rèn)為丙泊酚緩解嗎啡硬膜外所致瘙癢可能有以下3種原因：（1）瘙癢程度減輕；（2）瘙癢部位減少；（3）發(fā)生瘙癢的間隔時(shí)間延長(zhǎng)?；颊咦罱K的評(píng)分是根據(jù)自身瘙癢感覺給出的綜合性評(píng)分，可能是以上某一點(diǎn)或是幾點(diǎn)共同作用結(jié)果。本研究結(jié)果表明，兩種丙泊酚劑量組瘙癢治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能有劑量封頂效應(yīng)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。除了嗎啡，其他術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛常用阿片類藥物如瑞芬太尼、舒芬太尼等硬膜外注射均可引起瘙癢。故丙泊酚治療瘙癢的作用可以擴(kuò)展至其他阿片類藥物所致瘙癢。近年來，相關(guān)研究提出亞鎮(zhèn)靜劑量的丙泊酚具有一定的抗瘙癢作用，其機(jī)制可能是通過抑制脊髓后角的神經(jīng)傳導(dǎo)而減輕瘙癢癥狀[10]。丙泊酚治療瘙癢的機(jī)制尚未完全清楚，最近研究發(fā)現(xiàn)μ-lD阿片受體與瘙癢有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[13]。

綜上所述，靜脈注射0.2mg/kg或0.4mg/kg丙泊酚可以有效緩解硬膜外注射嗎啡所致的瘙癢程度，其中0.2mg/kg劑量的安全性較高。

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Efficacy of propofol in treatment of epidural morphine analgesia-induced pruritus

LU Yi,LAI Hongyan,ZHANG Shuo,et al.

Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital,Wenzhou Medical University,Wenzhou 325027,China

Objective To assess the efficacy of propofol of different doses in treatment of epidural morphine analgesia-induced pruritus. Methods Fifty ASAⅠorⅡpatients aged 18-65yr undergoing elective obstetricaland gynecological surgery,general surgery or orthopedic surgery,who developed epidural morphine analgesia induced-pruritus were enrolled in the study.Patient controlled epidural anesthesia(PCEA)with 0.15%ropivacaine+0.001%-0.003%morphine was given after surgery in all patients.Patients were randomly assigned to receive 0.2mg/kg propofol,i.v(group I,n=25)or 0.4mg/kg propofol i.v(group II,n=25).The efficacy was evaluated with numerical rating scale(NRS)and Ramsay sedation score before propofol administration and 5,15,25,35,45min,and 24h after drug administration,and the adverse reactions were recorded. Results The effective rate of propofol was 56.50%～96.30%within 24h.Compared with the baseline value,the NRS was significant lower after the propofol administration in both groups(P＜0.01),and there was no significant difference in effectiveness at all time points between two groups（allPP＞0.05）.The itch alleviation began within 0～5min after propofol injection and there was no recurrence within 24 hours in both groups.Compared with groupⅠ,the patients in groupⅡshowed sleepy and lethargy 5 min after propofol administration and the Ramsay sedation score was higher(P＜0.01).There were no significant differences for blood pressure,heart rate,and pulse oxygen saturation between two groups. Conclusion Intravenous injection of 0.2 or 0.4mg/kg propofol can alleviate the epidural morphine-induced pruritus effectively,while the safety of 0.2mg/kg propofol is higher.

PropofolPruritus Morphine Epiduralanalgesia

2016-06-12）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2016-884

325027 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科（盧易、賴紅燕、李軍、上官王寧），急診科（張爍）

上官王寧，E-mail：sgwnning@163.com