陳麗娜 張偉光 呂進(jìn) 秦豐明

●綜 述

連接蛋白connexin在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

陳麗娜 張偉光 呂進(jìn) 秦豐明

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)具有多種細(xì)胞參與的復(fù)雜病理過(guò)程，connexin蛋白的主要生物學(xué)功能是聯(lián)系相鄰細(xì)胞并傳遞信號(hào)。作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞的分子基礎(chǔ)，connexin蛋白與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，血管平滑肌細(xì)胞與炎癥相關(guān)細(xì)胞關(guān)系密切，在維持細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)，以及疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

連接蛋白 動(dòng)脈粥樣硬化 作用

動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)生于大、中動(dòng)脈的炎癥性疾病，同時(shí)也是導(dǎo)致心血管疾病的重要誘因[1-2]。現(xiàn)有研究表明，血管中的內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）、平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）和炎癥細(xì)胞（inflammatory cells）是參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的主要細(xì)胞種類，而這些細(xì)胞間的相互作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)一步發(fā)展為血栓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3-5]。

細(xì)胞間間隙連接（gap junctions，GJ）在細(xì)胞間的相互作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中具有重要作用。包括離子、小分子代謝物、小多肽甚至分子量＜1 000Da的RNA等均可通過(guò)GJ通道在細(xì)胞間傳遞信息[6]。GJ由兩個(gè)緊密相鄰細(xì)胞的連接蛋白半通道（connexin hemichannels）或連接子（connexon）組成，而6個(gè)相同的連接蛋白（connexin，Cx）形成的六聚體構(gòu)成了連接蛋白半通道或連接子（圖1）[7]，因此，Cx蛋白被認(rèn)為是構(gòu)成GJ的蛋白基礎(chǔ)[8]。Cx蛋白家族包括5種亞型，包括GJA、GJB、GJC、GJD和GJE，共計(jì)21種蛋白，并且常以其分子量命名（如：Cx43 分子量約為 43kDa）（表 1）[9]。Cx蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，在高爾基體折疊形成六聚體，并通過(guò)微管結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜和線粒體膜，在相鄰細(xì)胞間發(fā)揮連接和信號(hào)傳遞功能[7]。易于降解是Cx蛋白的重要特點(diǎn)之一，其半衰期僅有1～5h。Cx蛋白具有4個(gè)α螺旋跨膜結(jié)構(gòu)，形成2個(gè)細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)和1個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，而其氨基端和羧基端均位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。與氨基端相比，羧基端更容易與其他蛋白發(fā)生相互作用，在Cx蛋白的生物學(xué)功能以及相鄰細(xì)胞間信號(hào)傳遞功能中起到?jīng)Q定性作用[10-11]。作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞的分子基礎(chǔ)，Cx蛋白在維持細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)，以及疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

圖1 連接蛋白通道示意圖[7][a：連結(jié)蛋白有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（M1、M2、M3 和 M4），肽鏈構(gòu)成兩個(gè)胞外環(huán)（EL1 和 EL2）和一個(gè)胞內(nèi)環(huán)（CL），羧基端（CT）和氨基端（NT）位于胞內(nèi)。連接子由 6個(gè)連結(jié)蛋白構(gòu)成，相鄰兩個(gè)細(xì)胞膜上的連接子對(duì)接共同組成縫隙連接。b：連結(jié)蛋白通過(guò)通道依賴性的和非通道依賴性的作用參與重要細(xì)胞過(guò)程的調(diào)解]

由于Cx蛋白的主要生物學(xué)功能是聯(lián)系相鄰細(xì)胞并傳遞信號(hào)，而動(dòng)脈粥樣硬化又是一個(gè)具有多種細(xì)胞參與的復(fù)雜病理過(guò)程，本文通過(guò)對(duì)參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的各種細(xì)胞與Cx蛋白間的聯(lián)系作一綜述，來(lái)闡述Cx蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。

表1 人類間隙連接蛋白列表

1 Cx蛋白與血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascularendothelialcells，VECs）功能紊亂

代謝紊亂、吸煙、高血脂等誘因條件下，VECs將經(jīng)受一系列的氧化應(yīng)激和炎癥性損傷，因此VECs功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的重要一環(huán)。健康人的VECs主要表達(dá)Cx37和Cx40，然而，這兩種Cx蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中均出現(xiàn)表達(dá)缺失。VECs中Cx37表達(dá)下降不影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達(dá)，卻能夠?qū)е禄钚砸谎趸∟O）釋放增加，而NO在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，起到對(duì)抗活性氧（reactive oxygen species，ROS）、減輕炎癥、減少白細(xì)胞黏附和減少血小板聚集等作用。有研究證實(shí)，eNOS的模擬物能夠調(diào)節(jié)VECs中Cx37的功能。Cx40表達(dá)缺陷小鼠的ECs中eNOS表達(dá)水平明顯降低，同時(shí)，血管舒張功能也有所減弱[12]，說(shuō)明Cx40表達(dá)水平與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中氧化應(yīng)激有關(guān)。Cx43在許多器官的損傷過(guò)程中起到保護(hù)器官的作用[13]。在正常動(dòng)脈ECs中，Cx43表達(dá)水平很低，而在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，Cx43可在動(dòng)脈斑塊好發(fā)區(qū)域（如血管分叉部）的VECs中出現(xiàn)高表達(dá)，但是ECs中Cx43異常表達(dá)在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起到何種作用尚未存在爭(zhēng)議。盡管VECs中的Cx蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中表達(dá)改變的具體機(jī)制尚未完全明確，炎性細(xì)胞因子已被證實(shí)在期間發(fā)揮重要作用。在TNF-α的刺激下，體外培養(yǎng)的VECs可失去Cx37和Cx40的表達(dá)，而Cx43受到的影響卻不大。與此相類似的是，促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-1β等）可以調(diào)控其他種類細(xì)胞中的Cx蛋白表達(dá)水平[14]。作為一種慢性炎癥性病變，出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要基礎(chǔ)[15-17]，繼而導(dǎo)致的Cx37和Cx40表達(dá)不足可能是導(dǎo)致ECs功能紊亂的重要分子基礎(chǔ)，也是推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的重要因素。另外，近來(lái)研究認(rèn)為，抑制內(nèi)皮細(xì)胞Cx32表達(dá)可增加組織因子的表達(dá)水平，起到炎癥調(diào)控和干預(yù)細(xì)胞間黏附的功能，在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起到一定的作用[18]。

2 Cx蛋白與血管平滑肌細(xì)胞（vascularsmoothmuscle cells，VSMCs）

血管內(nèi)膜中的VSMCs能夠合成并分泌大分子細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原、彈性蛋白等，并形成動(dòng)脈斑塊表面的纖維帽，同時(shí)還為循環(huán)系統(tǒng)中的炎性細(xì)胞提供附著位置。由于VSMCs在動(dòng)脈斑塊大量形成后，將可能出現(xiàn)凋亡，進(jìn)而發(fā)展成為壞死核心，而另一方面，其形成的纖維帽又有利于斑塊的穩(wěn)定，因此，VSMCs不僅在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈斑塊形成過(guò)程中發(fā)揮作用，對(duì)動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)歸有著更為重要的影響。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor，TGFβ）能夠顯著增高 VSMCs的Cx43表達(dá)水平，同時(shí)促進(jìn)SMCs的合成分泌能力、強(qiáng)化其收縮分化[19]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，不同的VSMCs之間表型是有所差異的，增殖和遷移更強(qiáng)的VSMCs往往高表達(dá)Cx43，而不表達(dá)Cx40。而以血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF） 刺激靜息狀態(tài)下的VSMCs，能夠使其活化，出現(xiàn)高表達(dá)Cx43、不表達(dá)Cx40的表型[20]。更重要的是，血管內(nèi)膜VSMCs中Cx43的表達(dá)水平與血管內(nèi)壁形成早期的動(dòng)脈粥樣硬化病灶密切相關(guān)，但是Cx43表達(dá)增高卻與動(dòng)脈粥樣硬化病灶的預(yù)后無(wú)關(guān)。在VSMCs中，Cx43的表達(dá)水平受到炎癥相關(guān)信號(hào)通路的條件。NF-κB，作為細(xì)胞炎性應(yīng)激的重要信號(hào)通路，被發(fā)現(xiàn)可結(jié)合Cx43的啟動(dòng)子，促進(jìn)Cx43的表達(dá)上調(diào)[21]。通過(guò)研究Cx43基因敲減小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，研究者發(fā)現(xiàn)Cx43表達(dá)減少有利于減少動(dòng)脈斑塊的形成，而形成的動(dòng)脈斑塊含有更為豐富的VSMCs和膠原，將有利于斑塊的穩(wěn)定。因此，針對(duì)Cx43尋求動(dòng)脈粥樣硬化新的治療藥物，不僅有利于減少動(dòng)脈斑塊的形成，更可能能夠起到穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊的作用。另外，Cx45在血管平滑肌細(xì)胞中也有表達(dá)，Cx45缺陷小鼠往往存在血管成熟障礙而難以存活。

3 Cx蛋白與炎癥相關(guān)細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)是發(fā)生于大、中動(dòng)脈的炎癥性疾病。作為血液中不可缺少的成分，包括單核/巨噬細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥相關(guān)細(xì)胞必然在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

首先，循環(huán)單核細(xì)胞僅表達(dá)低水平的Cx37，但在炎性細(xì)胞因子刺激后，循環(huán)單核細(xì)胞可表達(dá)Cx43[22]。而在動(dòng)脈斑塊中，單核細(xì)胞和泡沫細(xì)胞不僅高表達(dá)Cx37，也可表達(dá)Cx43。Cx37是構(gòu)成單核/巨噬細(xì)胞間連接蛋白半通道的重要連接蛋白，而缺乏Cx37表達(dá)的單核細(xì)胞能夠具有更強(qiáng)的黏附能力。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，與正常表達(dá)Cx37的單核細(xì)胞相比，Cx37缺乏的單核細(xì)胞具有更強(qiáng)的浸潤(rùn)動(dòng)脈斑塊的能力，而Cx37缺陷小鼠也更容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化。對(duì)于人類，在Cx37蛋白319位氨基酸存在脯氨酸/絲氨酸的基因多態(tài)性，而絲氨酸亞型的Cx37蛋白比脯氨酸亞型的Cx37蛋白具有更強(qiáng)的黏附能力[23]。因此，單核/巨噬細(xì)胞中的Cx37蛋白表達(dá)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、減少細(xì)胞黏附的作用，而單核/巨噬細(xì)胞中的Cx43蛋白盡管也參與動(dòng)脈粥樣硬化的疾病進(jìn)程，而其具體功能仍有待進(jìn)一步研究。

作為直接影響和參與凝血過(guò)程的細(xì)胞成分，血小板在血栓形成、血管內(nèi)皮損傷、炎癥和穩(wěn)態(tài)維持過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程往往伴隨著血小板的激活，而激活后的血小板具有黏附其他炎癥細(xì)胞（例如中性粒細(xì)胞）的能力，血小板-中性粒細(xì)胞的互作對(duì)急性冠脈綜合征的疾病進(jìn)程具有重要的促進(jìn)作用[24]。與正常野生型小鼠相比，Cx37缺陷小鼠出血后的凝血時(shí)間明顯縮短，血栓形成的傾向也更為明顯，說(shuō)明Cx37缺乏導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)，而這種凝血功能亢進(jìn)與血小板中缺乏Cx37蛋白導(dǎo)致易于聚集有關(guān)[25]。而對(duì)于正常表達(dá)Cx37蛋白的人或者小鼠血小板，使用相應(yīng)的縫隙連接阻斷劑，能夠使血小板的聚集能力加強(qiáng)，達(dá)到類似Cx37蛋白缺乏血小板的效果。不僅如此，Cx37蛋白的基因多態(tài)性對(duì)血小板的功能也有影響。人類Cx37蛋白319位氨基酸存在脯氨酸/絲氨酸的基因多態(tài)性（1019 C＞T）。在體外聚集實(shí)驗(yàn)中，具有絲氨酸亞型的血小板比具有脯氨酸亞型的血小板具有更強(qiáng)的聚集能力；而這一基因多態(tài)性也與高血壓、頸動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈狹窄和心肌梗死等關(guān)系密切[26-30]。結(jié)合前文所述，Cx37表達(dá)水平對(duì)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的影響在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮的作用尤為突出。

不僅單核/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫也在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用[31]。盡管在動(dòng)脈斑塊中，T細(xì)胞數(shù)量明顯少于單核/巨噬細(xì)胞，但淋巴細(xì)胞的激活對(duì)動(dòng)脈斑塊進(jìn)一步增大具有促進(jìn)作用[32-33]。作為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞種類，大多數(shù)T細(xì)胞表達(dá)可表達(dá)Cx43，而少數(shù)T細(xì)胞可表達(dá)Cx40。在不同分化的T細(xì)胞亞型中，Th1細(xì)胞中的Cx43表達(dá)水平明顯高于Th0和Th2。通過(guò)對(duì)Cx43基因敲除動(dòng)物的研究，研究者發(fā)現(xiàn)Cx43缺失并不影響T細(xì)胞的分化[34]。然而，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Cx43在T細(xì)胞介導(dǎo)的抗原呈遞過(guò)程中具有重要作用。缺乏Cx43能夠減小活化后T細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)的鈣離子變化幅度，并減少INFγ的分泌。Th1細(xì)胞在抗原呈遞過(guò)程中發(fā)揮主導(dǎo)作用，結(jié)合Cx43在Th1細(xì)胞中的高表達(dá)，Cx43可能在動(dòng)脈粥樣硬化的抗原呈遞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。B細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中存在較大爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為B細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生針對(duì)氧化脂質(zhì)體的特異性抗體，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)性作用；而另有研究認(rèn)為：B細(xì)胞的某些亞型能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[35-37]。盡管不直接影響B(tài)細(xì)胞的分化，Cx43在B細(xì)胞分化的不同時(shí)期均有表達(dá)。并且，Cx43能夠協(xié)助激活B細(xì)胞受體（BCR），并介導(dǎo)細(xì)胞黏附，而激活后的B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體具有對(duì)抗動(dòng)脈斑塊形成的作用，對(duì)抑制動(dòng)脈斑塊的進(jìn)一步擴(kuò)大有積極作用?？傊?，Cx43可通過(guò)影響淋巴細(xì)胞的活化、抗原呈遞和黏附等影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，但其在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程究竟發(fā)揮有益或有害的作用，則取決于其作用的細(xì)胞類型。

作為重要的抗原呈遞細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，同樣發(fā)揮抗原呈遞的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中，樹(shù)突狀細(xì)胞能夠攝取脂質(zhì)，在氧化脂質(zhì)體的作用下，能夠激活T細(xì)胞，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子分泌[38]。Cx43在樹(shù)突狀細(xì)胞中也有表達(dá)，并且其表達(dá)水平同樣與樹(shù)突狀細(xì)胞的激活和抗原呈遞有關(guān)，有可能起到促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的作用[39]。

中性粒細(xì)胞是參與固有免疫的重要細(xì)胞。雖然目前缺乏中性粒細(xì)胞直接參與構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化病灶的證據(jù)，但是血液中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小確實(shí)存在聯(lián)系[40]。高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要誘因，其不僅能夠促進(jìn)粒細(xì)胞的生成和釋放，同時(shí)能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，將循環(huán)系統(tǒng)中的中性粒細(xì)胞聚集于動(dòng)脈粥樣硬化病灶周圍，繼而產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)等在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中起到重要作用[41]。目前，Cx37、Cx40和Cx43已被證實(shí)在中性粒細(xì)胞中有表達(dá)，其中，以Cx43的功能最為突出。作為固有免疫的重要參與細(xì)胞，中性粒細(xì)胞可在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激后活化，而活化后的中性粒細(xì)胞表達(dá)的Cx43明顯增高。不僅如此，Cx43還能夠轉(zhuǎn)移到活化后的中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜表面，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集。更有趣的是，以活化后的血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)上清液刺激聚集后的中性粒細(xì)胞，能夠使后者產(chǎn)生明顯的細(xì)胞間信號(hào)聯(lián)系[42]。

4 展望

盡管Cx蛋白多達(dá)21種，目前研究證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的主要為Cx37、Cx40和Cx43等，而且，它們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)程的影響還取決于表達(dá)它們的細(xì)胞類型。將來(lái)的研究應(yīng)注重探索干預(yù)各個(gè)Cx蛋白表達(dá)水平在多種細(xì)胞環(huán)境下對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病過(guò)程的影響。關(guān)于Cx蛋白相關(guān)治療手段的研究，不僅可能提供有效的抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的途徑，還可能為穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊、減少血管成型和支架植入后的不良并發(fā)癥提供新的治療思路。

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2017-07-27）

（本文編輯：沈昱平）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-1789

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