張云 黃云芳 甘文淵 劉昌璇 陳文莉

·論著·

槐杞黃顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的療效Meta分析

張云 黃云芳 甘文淵 劉昌璇 陳文莉

目的評價槐杞黃顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療兒童原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)療效及安全性。方法檢索維普、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、SinoMed中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、EMBASE中相關(guān)臨床隨機對照試驗，檢索時限設(shè)定為2002年1月至2017年4月。2名研究者獨立地進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價。用stata12.1軟件進行分類整理，對PNS患兒血清IgG、IgA、IgM、CD4、血清白蛋白水平和24h尿蛋白定量等數(shù)據(jù)進行分析。合并效應(yīng)量連續(xù)型變量以均數(shù)差表示，并計算各自95%可信區(qū)間。結(jié)果共納入8篇隨機對照試驗，合計412例PNS患兒。其中5篇研究報道了治療前后IgG、IgA、IgM相關(guān)數(shù)據(jù)， 6篇文獻報道了治療前后CD4相關(guān)數(shù)據(jù)，3篇文獻報道了關(guān)于治療前后血清白蛋白水平相關(guān)數(shù)據(jù)。Meta 分析結(jié)果顯示，槐杞黃顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療兒童PNS與單一常規(guī)西醫(yī)療法相比在IgG、IgA、CD4及血清白蛋白水平等方面，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；在改善IgM、24h尿蛋白定量等方面與常規(guī)西醫(yī)療法療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論槐杞黃顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法能夠明顯改善患者免疫功能，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，值得推廣應(yīng)用。但鑒于證據(jù)質(zhì)量不高，仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗進行驗證。

原發(fā)性腎病綜合征；槐杞黃顆粒；兒童；Meta分析

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是以蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高血壓為典型臨床表現(xiàn)的癥候群，是兒童期常見的慢性病之一，主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性三種類型，其中原發(fā)性腎病綜合征(primary nephroticsyndrome，PNS)約占90%以上。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)在NS治療中仍占有舉足輕重的地位，大部分患兒口服GC可取得良好的治療效果，但仍有10%～20%的患者表現(xiàn)為GC抵抗[1]，并且約80%的激素敏感性NS患兒有一次或多次復(fù)發(fā)，約50%經(jīng)常復(fù)發(fā)演變?yōu)轭l發(fā)性NS和激素依賴性NS[2]。免疫力低下、高血壓、肥胖、白內(nèi)障、精神病、生長衰竭等都是長期服用GC的不良反應(yīng)。感染是NS最常見并發(fā)癥之一，可顯著增加患者的病死率，我國腎病患兒醫(yī)院感染發(fā)病率高達34%～79%[3]。調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，降低感染發(fā)生次數(shù)是NS治療的重要環(huán)節(jié)?；辫近S顆粒是由槐耳菌質(zhì)、枸杞、黃精配伍組成的沖劑。最初主要用于呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤患者以調(diào)節(jié)免疫力，后來有研究發(fā)現(xiàn)槐杞黃顆?？筛纳颇I臟疾病免疫狀態(tài)、減輕炎癥損傷、保護足細(xì)胞、減少系膜細(xì)胞增生、抗纖維化等廣泛運用于腎臟疾病治療[4]。本研究主要目的就是對國內(nèi)外已發(fā)表的槐杞黃顆粒治療兒童PNS的隨機對照研究進行Meta分析，以評估槐杞黃顆粒對兒童PNS的作用療效及安全性。

資料與方法

一、文獻檢索

研究者在維普、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Sino Med 中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、EMBASE中進行檢索，日期限定為2002年1月至2017年4月。中文檢索關(guān)鍵詞為“腎病綜合征”、“槐杞黃”、“兒童”、“中藥”；英文關(guān)鍵詞為nephrotic syndrome、Huaiqihuang particles、child、traditional Chinese medicine。為了防止漏檢情況出現(xiàn)，額外查看相應(yīng)文章的所有參考文獻。

二、文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足下列條件文獻可納入研究：①所納入的研究必須為已在國內(nèi)外雜志發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，盲法和隨機分配方案隱藏不限；②PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) 2001 年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療；③起病年齡位于1～14歲之間；④實驗對象均接受槐杞黃顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法；⑤納入的研究必須含有有效性數(shù)據(jù)以及必要的評價；⑥研究必須含有對照組。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) 若研究中出現(xiàn)下列幾點，將在本篇分析中予以排除：①狼瘡腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎、紫癜性腎炎以及 EB 病毒、巨細(xì)胞病毒等感染所致各種繼發(fā)性NS；②先天性NS；③癌癥及其他伴有嚴(yán)重疾病的患者；④接受腎移植患者；⑤研究中實驗組或?qū)φ战M失訪率大于20%的文獻。

三、文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

先由二位經(jīng)培訓(xùn)合格的評價者獨立閱讀并進行質(zhì)量評價，運用自制表格進行數(shù)據(jù)提取，并交叉核對，若原文數(shù)據(jù)不完整，盡量與原文作者聯(lián)系予以完善；如遇分歧后由第三方協(xié)助討論決定是否納入。資料提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息，第一作者、發(fā)表年限、病例組和對照組的人數(shù)、性別組成、平均年齡、病程、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；研究設(shè)計類型和偏倚風(fēng)險評價的要素以及結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)等。

四、文獻質(zhì)量評價

按照jadad評分量表的評價標(biāo)準(zhǔn)評價所納入研究的質(zhì)量。包括隨機序列的產(chǎn)生方法、隨機化隱藏方法、是否采用盲法、撤出與退出的數(shù)目及其理由等分析。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用stata 12.1軟件進行Meta分析，若納入數(shù)據(jù)度量單位相同則采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD) 進行Meta分析，反之采取標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference, SMD) 進行Meta分析。用I值進行異質(zhì)性檢驗；I2<50%或P>0.05表明異質(zhì)性可以接受，采取固定效應(yīng)模型，反之亞組分析，探討異質(zhì)性來源，不能找到異質(zhì)性來源的采用隨機效應(yīng)模型。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

初檢出218篇文獻，剔除綜述、摘要、個案報告、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)以及與本研究無關(guān)的文章等，最終納入8篇文獻[5-12]，均為中文文獻。納入研究發(fā)表年份為2011年至2015年，地點均在國內(nèi)，實驗組、對照組患者基線可比。8項研究共412名患者參加，其中槐杞黃聯(lián)顆粒合西醫(yī)常規(guī)療法組213人，單一常規(guī)西醫(yī)療法199人。改良的Jadad評分量表顯示有2篇為4分，其余6篇均為3分。8篇文獻均提及隨機，2篇說明了具體隨機方法，均未列舉隨機方案的隱藏、盲法和隨訪。(表1)

二、Meta分析結(jié)果

1.治療前后免疫因子水平對比 有5篇文獻報道了關(guān)于治療前后IgG、IgA、IgM數(shù)據(jù)，共有242名患者，通過分析槐杞黃顆粒治療前后IgG水平的數(shù)據(jù)，實驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義{WMD1.74，95% CI [1.45,2.04]，Z=11.52，P<0.01}。IgA數(shù)據(jù)顯示實驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義{WMD0.467 95% CI [0.155,0.799] Z=2.94P<0.03}。IgM數(shù)據(jù)顯示實驗組療和對照組治療效果無明顯差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義{WMD0.032，95% CI [-0.17,0.233]，Z=0.31，P=0.756}。(圖1)

選取IgG數(shù)據(jù)進行敏感性分析，結(jié)果表明各指標(biāo)的敏感性分析與原結(jié)果基本一致，穩(wěn)定性較好。取IgG數(shù)據(jù)進行發(fā)表偏倚檢驗，發(fā)現(xiàn)z=11.52，P<0.01，所有研究均落在可信區(qū)間回歸直線的內(nèi)部，不存在明顯的發(fā)表偏倚。(圖2)

2.治療前后CD4水平對比 有6篇文獻報道了關(guān)于治療前后CD4數(shù)據(jù)，共有242名患者。通過分析槐杞黃顆粒治療前后查的CD4水平的數(shù)據(jù)，行Meta分析發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)顯示實驗組療和對照組治療效果無明顯差異{WMD64.287， 95% CI[-88.652, 217.225]，Z=0.82，P=0.410}。進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)馮仕品等[9]研究數(shù)據(jù)對結(jié)果影響較大，并且Galbraith圖顯示所有研究均落在可信區(qū)間回歸直線的外部，存在明顯的發(fā)表偏倚。但因無法聯(lián)系原文作者獲取關(guān)于CD4指標(biāo)的檢驗方法等相關(guān)信息，遂剔除該數(shù)據(jù)，重新進行Meta分析，并且以干預(yù)療程為亞組再次進行數(shù)據(jù)分析。發(fā)現(xiàn)實驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，a組(療程小于24周)SMD0.965,95%CI[0.316, 1.614],Z=2.91，P=0.004；b(組療程大于24周)SMD 0.312,95%CI[-0.186, 0.810], Z=1.23,P=0.14；總SMD 0.691, 95%CI[0.224, 1.158],Z=2.9,P=0.004。敏感性分析結(jié)果表明各指標(biāo)的敏感性分析與原結(jié)果基本一致，穩(wěn)定性較好。Galbraith圖顯示所有研究均落在可信區(qū)間回歸直線的內(nèi)部，我們認(rèn)為不存在明顯的發(fā)表偏倚。(圖3～4)

3.血清白蛋白及24h尿蛋白定量 有3篇文獻報道了關(guān)于治療前后血清白蛋白水平數(shù)據(jù)，共有149名患者，實驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義{WMD2.938，95%CI[1.534 ,4.342]，Z=4.10，P=0.000}。

有3篇文獻報道了關(guān)于治療前后24h尿蛋白定量的數(shù)據(jù)，由于各研究間單位不同采用SMD模型進行分析，結(jié)果顯示治療組對照組間無明顯差異{SMD-0.650,95%CI[-1.656,0.356],Z=1.27,P=0.205}。(圖5)

4.安全性 8篇文獻中有3篇報道了不良反應(yīng)，其中馮仕品報道有2例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，夏科君報道個別患者治療初始階段出現(xiàn)惡心、大便稀，經(jīng)過一段時間后即消失。8篇文獻中僅有1篇明確指出運用槐杞黃顆粒過程中無任何不良反應(yīng)發(fā)生[11]。所有文獻均未報道皮疹、肝腎功異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 納入文獻基本信息

注：T為實驗組，C為對照組

圖1 免疫因子森林圖

A為IgG敏感性分析圖,B為IgG的Galbraith圖圖2 IgG的發(fā)表偏倚檢測

圖3 CD4森林圖

A為CD4敏感性分析圖;B為CD4Galbraith圖圖4 基于CD4的發(fā)表偏倚檢測

圖5 血清白蛋白及24h尿蛋白定量的森林圖

討 論

槐杞黃顆粒系由槐耳為君藥，枸杞子、黃精為臣藥按一定配比合成。槐耳是一個入藥達1 500年之久的中草藥，《本草綱目》曾記載 , 槐耳“治風(fēng)”、“破血”、“益力”味苦辛無毒?；倍L于益氣，現(xiàn)代藥理證明其中含有6種單糖和18種氨基酸，可提高機體IL-2、TNF-α、INF-γ、Bcl-2降低SIL-2R發(fā)揮增強機體免疫的作用[13-14]。枸杞子入肝、腎經(jīng)，主要作用是滋腎、潤肺、補肝、明目，《本草匯言》指出“枸杞……使氣可充，血可補，陽可生，陰可長，火可降，風(fēng)濕可去，有十全之妙用焉?！逼渲饕煞骤坭蕉嗵强梢种频鞍准っ窩(protein kinase C，PKC)活性，可產(chǎn)生保護腎小球系膜細(xì)胞的作用[15]?！侗静菡x》稱黃精“味甘而厚膩，頗類熟地……補血補陰而養(yǎng)脾胃是其專長”；有研究表明制黃精可直接降低慢性腎功能衰竭大鼠肌酐尿素氮水平，改善貧血狀況，以及血液流變學(xué)，延緩腎臟纖維化。脾腎陽虛、肝腎陰虛、陰虛濕熱為NS患者主要的證型；槐杞黃顆粒中三藥合用共奏益氣養(yǎng)陰，補益脾胃，滋補肝腎之功，可改善NS患者臟腑功能失調(diào)。

炎癥和免疫系統(tǒng)激活是急、慢性腎臟疾病進展的重要因素，其次炎癥因子在維持水鈉平衡、控制血壓及腎血流動力學(xué)穩(wěn)定也發(fā)揮著重要作用。由于組織水腫及免疫球蛋白及其補體經(jīng)尿液丟失以及GC治療的不良反應(yīng)，導(dǎo)致NS的免疫機能受損。感染是導(dǎo)致PNS最常見的并發(fā)癥也是導(dǎo)致患者死亡的最主要誘因，反復(fù)的感染發(fā)作不僅影響患者的治療效果而且加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。以免疫系統(tǒng)及炎癥因子為干預(yù)切入點是目前較為新穎的治療方法[16]。PNS患者免疫功能紊亂，體液免疫因子IgG、IgA的降低及細(xì)胞免疫Th1/Th2軸的失衡是其主要原因。Th1，Th2類細(xì)胞因子都由Th0細(xì)胞分化而來，Th1細(xì)胞即CD4陽性細(xì)胞，可分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)巨噬細(xì)胞活動調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答，Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、TGF-β1等細(xì)胞因子，可介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)。NS時Th1/Th2平衡被打破，發(fā)生Th1/Th2漂移，表現(xiàn)為Th2優(yōu)勢地位，使該類細(xì)胞因子異常增多，而引起一系列免疫異常表現(xiàn)及加速腎纖維化。Nogaki等[17]發(fā)現(xiàn)Th2類細(xì)胞因子會誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生異常糖基化，引起自身免疫反應(yīng)。在NS的動物模型中，CD4細(xì)胞的減少可導(dǎo)致腎組織中CD8細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加，并與疾病進展密切相關(guān)，意味著CD4細(xì)胞具有保護功能[18]。

大量研究報道NS患者CD4降低、CD8升高、CD4/CD8降低甚至倒置，表明免疫功能下降。本研究數(shù)據(jù)顯示槐杞黃顆粒治療組可顯著提高CD4水平，較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但組間異質(zhì)性較大，于是以干預(yù)療程進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)療程為24周時合并的亞組治療組較對照組無明顯差異，而小于24周時治療組較對照組療效好。這和某些研究中所提到的隨著療程增加可增強對淋巴細(xì)胞亞群療效的假設(shè)是相反的[7]。關(guān)于CD4水平隨用藥療程變化趨勢，還需要更多的縱向臨床研究進行探討。

IgG是機體內(nèi)含量最多的免疫球蛋白，約占人體免疫球蛋白的1/2，低IgG水平是細(xì)菌性肺炎感染的獨立危險因素，還有學(xué)者認(rèn)為IgG水平不僅和白蛋白水平呈正相關(guān)，而且還可以反映除IgG以外蛋白質(zhì)經(jīng)尿流失的嚴(yán)重程度[19]；除外尿液中丟失的部分以及GC、免疫抑制劑的運用對體液免疫的抑制，也有研究表明NS的低IgG、IgA水平可能和輔助性T細(xì)胞功能障礙，不能將表面含有IgM的漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化成IgG和IgA有明顯關(guān)聯(lián)[18]。另外急性NS期產(chǎn)生大量蛋白尿，為了給維持血管內(nèi)膠體滲透壓的大分子蛋白提供空間，白蛋白和IgG水平的快速相關(guān)性可能表現(xiàn)出IgG的減少[20]。

本篇Meta分析中槐杞黃顆粒治療后可以升高機體IgG和IgA水平，而IgM水平較對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，有縱向研究[7]發(fā)現(xiàn)槐杞黃顆粒治療4周、8周免疫球蛋白水平較對照組無明顯差異，但16周、24周后差異明顯，具有統(tǒng)計學(xué)意義；推測負(fù)責(zé)體液免疫，產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞經(jīng)槐杞黃活化需要一定的周期。我們納入的文獻有3篇干預(yù)周期都在12周以內(nèi)，可能導(dǎo)致IgM水平組間對照差異不明顯。隨著療程增加IgG和IgA水平明顯增高，但IgM變化有待進一步研究。

蛋白尿水平不僅反映治療效果，而且也是評定腎臟疾病進展的重要指標(biāo)。我們發(fā)現(xiàn)治療組24h尿蛋白水平較對照組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，曾有文獻報道給予槐杞黃顆粒治療4周、8周試驗組可顯著降低患者蛋白尿，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，當(dāng)療程延長至16周、24周時2組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，推測此時尿蛋白已經(jīng)為陰性狀態(tài)，故2組間降低蛋白尿的療效差異不再明顯[7]。本篇分析中納入研究療程分為12周、24周，可能正是屬于這種情況?；辫近S顆粒降蛋白尿是否有具體的窗口時間還需要更多的縱向觀察研究來證實。

通過以上Meta分析可知PNS患兒在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒能夠有效改善IgG、IgA、CD4以及血清白蛋白水平從而改善PNS患兒的免疫功能低下狀態(tài)，進而延緩PNS進展。關(guān)于槐杞黃對24h尿蛋白、IgM、CD4水平的影響隨用藥時間增長發(fā)生的變化趨勢，還需要進一步研究探討。因此運用槐杞黃顆粒聯(lián)合GC治療兒童PNS對患兒免疫功能及白蛋白水平改善優(yōu)于單獨使用激素組。鑒于現(xiàn)有研究的不足，本結(jié)論仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進行驗證。

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Effectiveness of Huaiqihuang combined with conventional western medicine in the treatment of primary nephrotic syndrome in children: a Meta-analysis

ZHANGYun,HUANGYun-fang,GANWen-yuan,LIUChang-xuan,CHENWen-li.

HubeiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Wuhan430065,China

Correspondingauthor:CHENWen-li,E-mail:whwenli@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Huaiqihuang combined with conventional western medicine in the treatment of primary nephrotic syndrome in children.MethodsWesystematicallysearched the VIP, CNKI, SinoMed, PubMed, Web of Science, EMBASE for relevant clinical randomized controlled trials(RCTs) from February 2002 to April 2017.Two reviewers independently selected the studies, extracted the information, and assessed the trials quality.Serum IgG, IgA, IgM, CD4, serum albumin levels and 24-h urinary protein were analyzed in children with primary nephrotic syndrome using stata12.1 Mean differences for continuous variables,with their 95%confidence interval were calculated.ResultsA total of 8 RCTs involving 412 primary nephrotic syndrome patients were included. Five articlesof thosereported the changes inSerum IgG, IgA, IgM. Six articlesreported the changes inCD4.Three articlesreported the changes in 24-h urinary protein. The pooled results showed that there was significant difference in IgG, IgA, CD4 and plasma albumin levels in patients with primary nephrotic syndrome between combined group and conventional western medicine group, butthere was no significant difference in IgM and 24-h urine protein.ConclusionsThere arecontroversies on the effect ofHuaiqihuang on primary nephrotic syndrome in children．In our study, Huaiqihuang combined with conventional therapy can significantly improve the immune function of patients.As a adjuvant therapy almost has no adverse effect.However, the above conclusion should be further confirmed by conducting more large-scale and well-designed RCTs due to the limited quantity and quality of the included studies.

Primary nephrotic syndrome; Huaiqihuang; Children; Meta-analysis

2017-06-02

2017-08-20)

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.09.007

基金名稱：國家青年科學(xué)基金項目(No.81400734)；武漢市衛(wèi)計委臨床醫(yī)學(xué)科研項目(No.WX13B06)

430065 武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(張云)；430014 武漢，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院腎內(nèi)科(黃云芳，甘文淵，劉昌璇，陳文莉)；張云、黃云芳并列為第一作者

陳文莉，E-mail：whwenli@163.com