韓永強(qiáng) 付軍

464000 河南省信陽市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

奧拉西坦聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的療效觀察

韓永強(qiáng) 付軍

目的探討奧拉西坦膠囊聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆( VD)的臨床療效。方法將2012年2月～2016年8月本院收治的240例血管性癡呆患者隨機(jī)分為3組，每組各80例，分別給予奧拉西坦治療、天智顆粒治療、奧拉西坦聯(lián)合天智顆粒治療，療程均為16周；治療前和治療后所有患者均采用簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE) 和日常生活活動(dòng)能力量表(ADL) 測評，并以MMSE 評分為依據(jù)判斷治療總有效率。結(jié)果和治療前比較，3組患者治療后 MMSE評分均有顯著提高，ADL評分均有明顯減低(P<0.05)，且治療后聯(lián)合治療組評分較其他2組治療后變化更明顯(P<0.05)。奧拉西坦治療組、天智顆粒治療組、奧拉西坦聯(lián)合天智顆粒治療組的總有效率分別為83.75%、80.0%、92.5%,聯(lián)合治療組均高于單獨(dú)治療組(P<0.05)。結(jié)論天智顆粒聯(lián)合奧拉西坦能有效治療血管性癡呆，明顯提高患者認(rèn)知功能、日常生活能力。

血管性癡呆 天智顆粒 奧拉西坦 聯(lián)合治療

有資料顯示，隨著人口老齡化，65歲以上老人老年癡呆的患病率約為7%，其中約三分之一為血管性癡呆(vascular dementia，VD)，VD 是被認(rèn)為僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆[1]。VD是由于許多腦血管因素例如包括腦組織缺氧、腦出血、腦梗死等相關(guān)疾病所導(dǎo)致的癡呆。VD的發(fā)病率隨著年齡的增長而呈相關(guān)性上升。另外，高血壓病、糖尿病、心臟病也是導(dǎo)致血管性癡呆的高危因素[2]。雖然目前仍沒有根治血管性癡呆的治療方法，但針對該病的臨床特征，選擇合適的藥物，特別是通過聯(lián)合用藥方案可以明顯地提高VD的治療效果。本研究將本院神經(jīng)內(nèi)科2012年2月～2016年8月聯(lián)合應(yīng)用天智顆粒和奧拉西坦治療VD并取得滿意療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有病例均為 2012年2月～2016年8月在本院就診患者，共入選 240例，將入院患者隨機(jī)分成3組，A組(奧拉西坦治療組)80例，其中男48例、 女32例，年齡58～87歲，平均年齡(65.2±4.5)歲;B組(天智顆粒治療組)80例，其中男47 例、女33例，年齡60～86歲，平均年齡(66.0±4.2)歲;C組(奧拉西坦聯(lián)合天智顆粒治療組)80例， 其中男45例， 女35例， 年齡57～89歲，平均年齡(67.2±3.8)歲。3組患者治療前在性別、 年齡及病情嚴(yán)重程度、合并癥等方面比較均無明顯差異(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者診斷均符合第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)出認(rèn)知異常、記憶減退相關(guān)癥狀，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；(2)根據(jù)臨床MMSE[3]評分，分界值根據(jù)不同文化程度而設(shè)定，文盲≤17 分，小學(xué)≤20分，中學(xué)≤22 分，大學(xué)≤23 分；(3)患者服藥期間不得服用其他促智藥物，若服用其它促智藥，必需停藥至少2周再參加本試驗(yàn)；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1)阿爾茨海默病(Alzheimer)；(2)嚴(yán)重肝、 腎疾?。?3)嚴(yán)重抑郁癥; (4)相關(guān)藥物過敏、患者臨床資料不完整; (5)凝血障礙、腦積水等。

1.2 治療 3組患者均給予包括抑制血小板聚集及改善腦循環(huán)等基礎(chǔ)治療，對于合并其它疾病如高血壓病、冠心病也給予相關(guān)治療; 在此基礎(chǔ)上A組給予口服奧拉西坦膠囊0.8 g， 3次/d; B組給予天智顆粒5 g，3次/d; C組給予奧拉西坦膠囊聯(lián)合使用天智顆粒，其中天智顆粒5 g、 奧拉西坦0.8 g，均為3次/d;3組患者的療程均為16周。

1.3 觀察指標(biāo)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以MMSE[3]評分制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：和治療前比較，治療16周后MMSE評分增加≥4分；好轉(zhuǎn)：和治療前比較，治療16周后MMSE評分增加1～3分；無效：和治療前比較，治療16周后MMSE評分增加≤1分，甚至有所減少。

認(rèn)知功能評價(jià)：根軍MMSE評分評價(jià)患者智能狀況，得分和智能狀況呈正相關(guān)，越低提示患者癡呆程度越重，越高則表示癡呆有所改善；使用ADL評價(jià)日常生活能力，得分和智能狀況呈負(fù)相關(guān)，得分越高表示日常生活能力越差，得分越低表示日常生活能力有所提高。所有患者均在治療前和治療16周后分別應(yīng)用MMSE和ADL量表各測查1次[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后3組患者M(jìn)MSE 評分比較 3組患者治療16周后MMSE 評分較治療前均有顯著提高(P<0.5);且治療16周后C組(聯(lián)合治療組)患者M(jìn)MSE評分顯著高于 A(奧拉西坦治療組)、B(天智顆粒治療組)組(P<0.05)(表1)。

表1 3組MMSE 評分,分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05； 與治療后聯(lián)合治療組比較，△P<0.05

2.2 3組患者治療前后ADL評分比較 3組患者治療16周后ADL評分較治療前均有顯著降低(P<0.05);且治療后C組(聯(lián)合治療組)患者ADL評分明顯低于A(奧拉西坦組)、B(天智顆粒組)組(P<0.05)(表2)。

表2 3組ADL評分,分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05； 與治療后聯(lián)合治療組比較，△P<0.05

2.3 3組患者臨床療效比較 3組患者治療16周后，A(奧拉西坦治療)組顯效46例，好轉(zhuǎn)21例，總有效率為83.75%；B(天智顆粒治療)組顯效44例，好轉(zhuǎn)20例，總有效率為80.0%，C(奧拉西坦聯(lián)合天智顆粒治療)組顯效48例，好轉(zhuǎn)26例，總有效率92.5%。A組與B組治療效果相當(dāng)(P>0.05)；與A、B組比較，C組的治療有效率顯著提高(P<0.05)(表3)。

表3 3組臨床療效比較

注：與A、B組比較，*P<0.05

3 討 論

血管性癡呆是由于缺血、出血性腦卒中和導(dǎo)致腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。有研究報(bào)道我國 VD 的患病率為2%左右[5]。目前VD的主要治療手段是藥物治療，主要藥物有膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、石杉堿等。另外，酰胺類中樞興奮藥奧拉西坦也逐漸被應(yīng)用于AD的治療，但目前仍沒有可以根治VD的治療方法，根據(jù)該病的特點(diǎn)和機(jī)制，選擇合適的使用藥物，特別是聯(lián)合用藥可以有效地提高VD的治療效果[6]。

奧拉西坦于1987 年在意大利首次上市，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為一種 γ-氨基丁酸的環(huán)狀衍生物，主要用于治療神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙等。該藥激動(dòng)乙酰膽堿系統(tǒng)，促進(jìn)磷酰膽堿及磷酰乙醇胺的合成，并且激活腺苷激酶，提高腦中ATP與ADP比值以增加對氧、葡萄糖的攝取，改善大腦的學(xué)習(xí)記憶功能，并提高癡呆患者的認(rèn)知能力。有研究表明，奧拉西坦治療VD的作用機(jī)制為(1)選擇性提高海馬和大腦皮層膽堿水平激動(dòng)乙酰膽堿；(2)改變蛋白激酶 C的活化反應(yīng)進(jìn)程，增加其活性來提高學(xué)習(xí)和記憶能力；(3)能夠與 NMDA受體和 AMPA受體作用而提高記憶和認(rèn)知能力。另外，對抗谷氨酸釋放過量導(dǎo)致的神經(jīng)興奮性毒性而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；(4)增加磷脂、RNA、蛋白質(zhì)合成，使大腦物質(zhì)和能量代謝得到改善。另外，國內(nèi)多項(xiàng)臨床研究對VD患者使用奧拉西坦治療，通過比較治療前后 MMSE 和長谷川癡呆量表(HDS)評分，均得出奧拉西坦能夠顯著改善VD患者的學(xué)習(xí)、記憶及思維能力的結(jié)論[7-9]。

VD在中醫(yī)屬于“癡呆”、“善忘”范疇，一般發(fā)生在腦卒中后。通常認(rèn)為肝陽上亢、痰瘀互阻和肝腎不足是VD的主要病機(jī)。中成藥制劑天智顆粒組方源自《雜病證治新義》中的天麻鉤藤飲，其主要由天麻、首烏藤、石決明、益母草、槐花、鉤藤、杜仲、梔子、黃芩、川牛膝等主要十味中藥組成。根據(jù)君、臣、佐、使理論，方中天麻、鉤藤為君藥；天麻平肝熄風(fēng)、 益智安神; 鉤藤清熱平肝、熄風(fēng)止痙;石決明、杜仲為臣藥，石決明鎮(zhèn)肝潛陽; 杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨;槐花、首烏藤為佐藥，槐花清熱涼血，首烏藤養(yǎng)血活血、 養(yǎng)心安神;益母草為使藥，發(fā)揮養(yǎng)血活血、化瘀調(diào)經(jīng)。諸藥合用，發(fā)揮平肝潛陽、 益智安神之效。張春源等研究表明天智顆粒可緩解肝陽上亢型血管性癡呆患者認(rèn)知功能和執(zhí)行能力，對VD具有顯著療效，且明顯改善頭痛、急躁、失眠、耳鳴、心悸及舌苔脈象等中醫(yī)證候[10]。本研究表明單用天智顆粒治療血管性癡呆患者療效也確定，這與臨床研究報(bào)道的其它結(jié)果相一致[11-12]。

近年來對于VD治療，為更有效地提高療效及改善患者認(rèn)知能力和生活質(zhì)量，聯(lián)合治療方法應(yīng)用較多。宋艷玲[2]總結(jié)了奧拉西坦聯(lián)合其它藥物治療VD的臨床應(yīng)用進(jìn)展，其中與中成藥特別是與具有補(bǔ)腎抗衰作用的中成藥聯(lián)用是聯(lián)合方法之一；張俊等[13]通過MMSE評分評價(jià)天智顆粒聯(lián)合奧拉西坦治療118例VD患者的療效分析，結(jié)果表明聯(lián)合治療組MMSE評分及治療總有效率均高于奧拉西坦單獨(dú)治療組。朱寧等[14]也通過天智顆粒聯(lián)合奧拉西坦治療80例輕中度癡呆患者，結(jié)果表明聯(lián)合治療組患者M(jìn)MSE評分及ADL評分改善均優(yōu)于奧拉西坦單獨(dú)治療組。和之前研究不同，本研究納入研究患者較多達(dá)240例，治療時(shí)間相對于其它研究較長為16周，同時(shí)患者分為3組，更利于比較聯(lián)合治療組較單獨(dú)治療組的療效。本研究結(jié)果表明和單用奧拉西坦或天智顆粒比較，奧拉西坦聯(lián)合天智顆?？娠@著改善VD患者的臨床癥狀、日常行為能力。這說明天智顆粒和奧拉西坦聯(lián)合應(yīng)用兩藥能各自發(fā)揮自身優(yōu)勢，彌補(bǔ)單一治療不足，對 VD 患者的智能和認(rèn)知功能的提高更加顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Roman CC,Wascular domentia may be the most common from of domenti in the elderly[J].J Neurol Sic,2002,203(4):7-10.

[2] 宋艷玲,劉曉娟,李柏娜.奧拉西坦治療血管性癡呆的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2014,29(12):1441-1445.

[3] 孫云闖,秦斌.中文版 MoCA 和 MMSE 在診斷遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2011,18(2):91-93.

[4] 王煒,王魯寧.血管性癡呆的常用認(rèn)知功能評價(jià)量表[J].中國卒中雜志,2007,2(6):501-506.

[5] Smith CD,Johnson ES,Van Eldik LJ,et al.Peripheral(deep)but not periventricular MRI white matter hyperintensities are increased in clinical vascular dementia compared to Alzheimer's disease[J].Brain Behav,2016,6(3):130-138.

[6] Gorelick PB.Status of risk factors for dementia associated with stroke[J].Stroke,1997,28(2):459-463.

[7] 王愛群.奧拉西坦治療血管性癡呆療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(3):123-124.

[8] 岳亞敏,朱艷玲,張艷華.奧拉西坦與吡拉西坦治療血管性癡呆的臨床對比分析[J].臨床醫(yī)學(xué),2013,33(2):52-53.

[9] 吳海寬,王曉青.奧拉西坦和吡拉西坦治療老年腦出血后認(rèn)知功能障礙的療效比較[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2014,29(10):1117-1120.

[10] 張春源.天智顆粒治療血管性癡呆肝陽上亢證的臨床研究[D].長春:長春中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[11] 武繼濤.天智顆粒治療輕、中度血管性癡呆27例[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(17):272-273.

[12] 姚潔明,支惠萍,劉云,等.天智顆粒對肝陽上亢型血管性癡呆認(rèn)知能力的改善作用[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2006,3(2):71-74.

[13] 張俊,袁虎.奧拉西坦聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的療效分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(11):129-130.

[14] 朱寧,朱洪山,劉合玉.天智顆粒聯(lián)合奧拉西坦治療輕中度血管性癡呆臨床觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2011,14(17):29-31.

R742.8+9

A

1007-0478(2017)05-0464-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.022

(2016-12-20收稿)