范小慶　熊秋云　雷秋?！《耪苊鳌■膫?/p>

【摘要】 目的：探討乳腺癌合并Ⅱ型糖尿病患者的新輔助化療效果及影響化療效果的相關(guān)因素。方法：選取2008年1月-2016年12月南昌市第三醫(yī)院收治的新輔助化療的乳腺癌患者共480例，其中入院合并Ⅱ型糖尿病患者240例為糖尿病組，非糖尿病患者240例為對照組。對兩組患者的臨床病理資料及新輔助化療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：兩組患者臨床分期、雌激素受體和孕激素受體的陽性表達(dá)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的病理分級和人表皮生長因子受體2的陽性表達(dá)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。糖尿病組新輔助化療有效率為62.1%，低于對照組的85.4%（P<0.001）；糖尿病伴高血糖組新輔助化療有效率為59.1%，低于糖尿病血糖控制正常組的78.4%（P<0.001）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：高血糖可能是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病乳腺癌患者化療效果差的重要原因。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌； Ⅱ型糖尿??； 高血糖； 新輔助化療

Analysis of Efficacy and Influencing Factors of Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Breast Cancer/FAN Xiao-qing，XIONG Qiu-yun，LEI Qiu-mo，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（24）：013-016

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of neoadjuvant chemotherapy on breast cancer patients with type 2 diabetes mellitus and the related factors affecting the effect of chemotherapy.Method：A total of 480 patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy in the Third Hospital of Nanchang City from January 2008 to December 2016 were selected，240 patients with type 2 diabetes mellitus were selected as diabetes mellitus group，and 240 with non diabetes mellitus as control group.The clinical pathological data of two groups and the effect of neoadjuvant chemotherapy were statistically analyzed.Result：There were no significant differences between the two groups in clinical stage，estrogen receptor and progesterone receptor expression（P>0.05）.The pathological grading and the positive expression of human epidermal growth factor receptor 2 in the two groups were statistically significant（P<0.05）.The effective rate of neoadjuvant chemotherapy in diabetes group was 62.1%，which was lower than 85.4% in control group（P<0.001）；the effective rate of neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with hyperglycemia was 59.1%，which was lower than 78.4% in normal control group（P<0.001）.The adverse reaction rate in two groups were compared，there were no significant differences（P>0.05）.Conclusion：Hyperglycemia may be important influential factors of neoadjuvant chemotherapy in treating breast cancer patients with type 2 diabetes mellitus.

【Key words】 Mammary cancer； Type 2 diabetes mellitus； Hyperglycaemia； Neoadjuvant chemotherapy

First-authors address：The Third Hospital of Nanchang，Nanchang 330009，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.24.004

隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，乳腺癌合并糖尿病等慢性病的患者數(shù)量逐漸增加，關(guān)于兩者間關(guān)系的相關(guān)研究越來越多。有研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病增加了乳腺癌的發(fā)病機(jī)率和死亡風(fēng)險(xiǎn)，與單純?nèi)橄侔┗颊呦啾?，合并糖尿病的患者存在著較為特殊的臨床生物學(xué)特征和預(yù)后[1-3]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為癌癥患病率的增加可能與肥胖、高胰島素血癥和高血糖的相互作用有關(guān)，然而關(guān)于Ⅱ型糖尿病乳腺癌的新輔助化療效果及影響化療效果的相關(guān)因素尚不明確。本研究旨在探討Ⅱ型糖尿病乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)及其與新輔助化療效果的關(guān)系，尋找影響化療效果的相關(guān)因素，為合并Ⅱ型糖尿病乳腺癌個(gè)體化治療提供新的思路?，F(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月-2016年12月南昌市第三醫(yī)院收治的新輔助化療的乳腺癌患者共480例，其中入院合并Ⅱ型糖尿病患者240例為糖尿病組，非糖尿病患者240例為對照組。合并Ⅱ型糖尿病患者的入選標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病的診斷，由醫(yī)師詢問病史、用藥史及血糖監(jiān)測情況，入院空腹血糖≥7.0 mmol/L（參照2012年美國糖尿病協(xié)會(huì)制訂的診療指南，即癥狀+空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L），或隨機(jī)血糖≥11.11 mmol/L[4]。乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有乳腺癌患者經(jīng)空心針穿刺病理組織檢查明確診斷，均為浸潤性癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）乳腺原位癌；（2）Ⅳ期乳腺癌；（3）男性乳腺癌；（4）Ⅰ型糖尿病。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者的知情同意。

1.2 方法 回顧性分析兩組患者的一般資料，包括年齡、絕經(jīng)情況、空腹血糖濃度、胰島素濃度等。

1.2.1 檢測方法 采用免疫組化法檢測穿刺所得腫瘤組織的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的表達(dá)。若分別滿足腫瘤細(xì)胞核ER或PR染色≥1%，免疫組織化學(xué)染色方法檢查到HER2為+++或者免疫熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）法檢測到HER2擴(kuò)增，可確定為陽性。

1.2.2 空腹血糖及血清胰島素水平測定 入院檢測患者空腹血糖水平，正?？崭寡撬?.9～6.1 mmol/L

的患者，血清胰島素檢測采用放射免疫法檢測空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島素濃度。

1.2.3 化療方法 所有患者均采取蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類新輔助化療方案，均接受3～4個(gè)周期術(shù)前化療?；熕幬铮罕砣岜刃牵o脈滴注，75～90 mg/m2，第1天；多西他賽，靜脈滴注，75～100 mg/m2，第1天。治療前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防體液潴留。每

3周為1個(gè)周期。治療過程中注意監(jiān)測肝腎功、血常規(guī)等指標(biāo)，當(dāng)白細(xì)胞嚴(yán)重減少時(shí)，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療。在每個(gè)周期化療前后根據(jù)臨床體檢和影像學(xué)方法測量腫瘤體積大小。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 通過臨床體格檢查和影像學(xué)評估新輔助化療前后腫瘤最長直徑變化和化療效果。完全緩解（complete remission，CR）：包括腋窩淋巴結(jié)在內(nèi)的腫瘤病變完全消失；部分緩解（partial remiss，PR）：腫瘤最長直徑減小30%以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤最長直徑減少30%以內(nèi)或增加不超過20%；進(jìn)展（progressive disease，PD）：存在腫瘤最長直徑增加20%以上的情況或出現(xiàn)新增病變。以CR+PR為治療有效，SD+PD為新輔助化療無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 糖尿病組患者的年齡大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；糖尿病組已絕經(jīng)的患者明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。糖尿病組患者的空腹血糖、胰島素水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。根據(jù)2002年國際抗癌聯(lián)盟乳腺癌臨床分期的標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者的臨床分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者的分子病理學(xué)比較 兩組患者的病理類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者的病理學(xué)分級比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的ER、PR陽性表達(dá)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組的HER2陽性表達(dá)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

2.3 兩組的新輔助化療效果比較 對照組的化療有效率高于糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=33.747，P<0.001），見表3。進(jìn)一步分析高血糖水平對合并糖尿病乳腺癌患者化療療效的影響，糖尿病組240例患者，按空腹血糖值大于6.1 mmol/L歸為高血糖組共203例，其中CR 13例，PR 107例，SD 74例，PD 9例，化療有效率59.1%（120/203）；空腹血糖值控制在正常組37例，其中CR 4例，PR 25例，SD 6例，PD 2例，化療有效率78.4%（29/37）；兩組的化療有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=23.169，P<0.001）。

2.4 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）

3 討論

新輔助化療是指臨床上對患者進(jìn)行手術(shù)或放療前的治療，常作為局部晚期乳腺癌的首選治療。在降低腫瘤分期、縮小腫瘤體積和避免腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上，為后續(xù)手術(shù)創(chuàng)造條件[5]。有研究表明，糖尿病與乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、食管癌和胰腺癌等多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，其預(yù)后受腫瘤分型分級、體積和激素受體情況等多種因素影響，而對于糖尿病與乳腺癌的關(guān)系仍存在爭議[6-7]。不同的研究分析顯示，Ⅱ型糖尿病增加了乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示合并糖尿病的乳腺癌患者有著特殊的臨床特征和預(yù)后[8-9]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病組患者的年齡大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；糖尿病組已絕經(jīng)的患者明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。和文獻(xiàn)[10]報(bào)道相似。國外報(bào)道，合并Ⅱ型糖尿病的乳腺癌患者腫瘤體積大且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多，而在臨床分期、病理分型和ER/PR表達(dá)狀態(tài)方面的差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11-12]，而劉偉偉[13]對糖尿病組患者的臨床病理特征進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，ER、PR、HER-2、Ki67表達(dá)情況存在明顯差異。在本研究中，糖尿病組與對照組的乳腺癌患者在臨床分期、病理類型方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組的病理學(xué)分級和HER2陽性表達(dá)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示糖尿病對乳腺癌患者的影響與腫瘤病理分級和腫瘤生物學(xué)標(biāo)志的表達(dá)有關(guān)。endprint

文獻(xiàn)[14]報(bào)道，含蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類藥物與傳統(tǒng)的CMF方案相比更有效，且患者耐受情況較好。新輔助化療中可通過監(jiān)測腫瘤大小、病理學(xué)分級和激素受體，明確化療方案的有效性，并為化療方案的改善提供相應(yīng)的參考信息。在本研究回顧性分析中，采取表阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇治療，結(jié)果表明合并糖尿病的乳腺癌患者化療有效率為62.1%，低于對照組的85.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其治療有效率與袁芃等[15]報(bào)道結(jié)果接近。Kaplan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性高血糖的乳腺癌患者預(yù)后差，生存率較低。Ⅱ型糖尿病的患者空腹血糖水平較高，與血糖水平正常的患者相比，乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高[17-18]。因而本研究進(jìn)一步分析血糖水平對糖尿病乳腺癌新輔助化療療效的影響，發(fā)現(xiàn)高血糖組化療有效率為59.1%，低于血糖控制在正常組的78.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），可見伴有高血糖的糖尿病乳腺癌患者化療效果更差。Ⅱ型糖尿病患者的空腹胰島素水平較高，其乳腺癌的發(fā)病率顯著增高，因而糖尿病可以通過高胰島素血癥促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展[19-20]。說明血清高胰島素水平可能是乳腺癌患者化療效果差的一個(gè)重要影響因素。不良反應(yīng)方面，患者在新輔助化療治療期間主要存在白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉和口腔黏膜炎等情況，但均未影響到后續(xù)治療的開展。

綜上所述，高血糖可能是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病乳腺癌患者化療效果差的重要原因。

參考文獻(xiàn)

[1]馮凌飛，賀曾.ER、PR、Her-2、Ki67在合并2型糖尿病的乳腺癌患者腫瘤組織中的表達(dá)[J].中國腫瘤外科雜志，2014，6（3）：161-163.

[2] He D E，Bai J W，Liu J，et al.Clinicopathological characteristics and prognosis of breast cancer patients with type 2diabetes mellitus[J].Mol Clin Oncol，2015，3（3）：607-612.

[3] Jacob L，Kostev K，Rathmann W，et al.Impact of metformin on metastases in patients with breast cancer and type 2 diabetes[J].

J Diabetes Complications，2016，30（6）：1056-1059.

[4]王新軍.2012年糖尿病診療指南-美國糖尿病協(xié)會(huì)[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2012，32（3）：211-214.

[5]中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[J].中國癌癥雜志，2015，25（9）：692-754.

[6] Bernard L，Reix N，Benabu J C，et al.Breast cancer and diabetes mellitus：Complex interactions[J].Gynecol Obstet Fertil，2016，44（12）：701-711.

[7] Ma F J，Liu Z B，Qu L，et al.Impact of type 2 diabetes mellitus on the prognosis of early stage triple-negativebreast cancer in Peoples Republic of China[J].Onco Targets Ther，2014，27（7）：2147-2154.

[8] Jia X，Hong Q，Cheng J，et al.Indispensability of chemotherapy in estrogen receptor-negative early breast cancer in elderly women with diabetes mellitus[J].Diabetes Technol Ther，2015，17（4）：248-254.

[9]劉桂紅，周衛(wèi)華，張玉娜，等.乳腺癌合并2型糖尿病患者的臨床病理特征及預(yù)后分析[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，37（3）：249-255.

[10] Juanjuan L，Wen W，Zhongfen L，et al.Clinical pathological characteristics of breast cancer patients with secondary diabetesafter systemic therapy：a retrospective multicenter study[J].Tumour Biol，2015，36（9）：6939-6947.

[11] Kaplan M A，Pekkolay Z，Kucukoner，et al.Type 2 diabetes mellitus and prognosis in early stage breast cancer women[J].Med Oncol，2012，29（3）：1576-1580.

[12] Crispo A，Augustin L S，Grimaldi M，et al.Risk Differences Between Prediabetes and Diabetes According to Breast Cancer Molecular Subtypes[J].J Cell Physiol，2017，232（5）：1144-1150.

[13]劉偉偉.ER、PR、HRE2、Ki67在合并2型糖尿病的乳腺癌患者腫瘤組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（S1）：26-27.endprint

[14] Sun F，Qi X，Geng C，et al.Dexrazoxane protects breast cancer patients with diabetes from chemotherapy-induced cardiotoxicity[J].Am J Med Sci，2015，349（5）：406-412.

[15]袁芃，徐兵河，王佳玉，等.69例年輕乳腺癌新輔助化療的療效和影響因素分析[J].腫瘤學(xué)雜志，2011，17（2）：136-138.

[16] Kaplan M A，Pekkolay Z，Kucukoner M，et al.Type 2 diabetes mellitus and prognosis in early stage breast cancer women[J].Med Oncol，2012，29（3）：1576-1580.

[17]邢芳，肖盟，穆蘭，等.血糖監(jiān)測在乳腺癌治療中的臨床意義[J].中國腫瘤臨床，2015，42（10）：513-518.

[18] Liu H T，Xu Y T，Li H Y，et al.Loss of icroRNA-145 expression is involved in the development and prognosis of breast cancer complicated by type 2 diabetes mellitus[J].Int J Biol Markers，2016，31（4）：368-374.

[19] Novosyadlyy R，Lann D E，Vijayakumar A，et al.Insulin-mediated acceleration of breast cancer development and progression in a nonobese model of type 2 diabetes[J].Cancer Res，2010，70（2）：741-751.

[20]郭伍斌，馬新，劉翔，等.血清胰島素、廋素及CRP在乳腺癌合并2型糖尿病患者中的表達(dá)水平及其臨床意義[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（3）：12-16.

（收稿日期：2017-06-28） （本文編輯：張爽）endprint