肖林久, 杜彩芹*, 姜新東, 姚興旺, 張心心(1. 沈陽化工大學(xué) a. 應(yīng)用化學(xué)學(xué)院， b. 遼寧省稀土化學(xué)及應(yīng)用重點實驗室，遼寧 沈陽 110142)

5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的合成

肖林久1a,1b, 杜彩芹1a,1b*, 姜新東1a, 姚興旺1a,1b, 張心心1a,1b
(1. 沈陽化工大學(xué) a. 應(yīng)用化學(xué)學(xué)院， b. 遼寧省稀土化學(xué)及應(yīng)用重點實驗室，遼寧 沈陽 110142)

以異戊醛和膦酰乙酸三乙酯為原料，1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)為催化劑，碘化鈉為磷酸酯碳負離子穩(wěn)定助劑，經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)合成了5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)，收率90%;仍以DBU為催化劑，3與硝基甲烷經(jīng)Michael加成反應(yīng)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯，收率98%，兩步總收率88.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。

異戊醛; 膦酰乙酸三乙酯; 5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯; 5-甲基-2-己烯酸乙酯; 1,8-二氮雜二環(huán); [5,4,0]十一碳-7-烯; Horner- Wadsworth-Emmons反應(yīng); Michael加成反應(yīng); 藥物合成

5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯(4)是合成普瑞巴林的重要中間體，經(jīng)還原、水解、對映異構(gòu)體拆分后可制得普瑞巴林[1-2]。普瑞巴林(pregabalin)是5-甲基-3-氨甲基己酸的S型異構(gòu)體[3]，最早是由美國Warner-Lambert公司研制開發(fā)的一種抗癲癇、治療廣泛性焦慮障礙、社交性焦慮障礙以及慢性疼痛的藥物[4-5]，具有重要的應(yīng)用價值。

使用4合成普瑞巴林，可避免使用劇毒化學(xué)品氰化鈉，減少了生產(chǎn)過程中的安全隱患，以及對人體及環(huán)境的危害，因此該課題一直是研究人員關(guān)注的熱點?，F(xiàn)有報道合成4的路線有：以異戊醛(1)和Witting試劑反應(yīng)[6]制得5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)，收率80%，反應(yīng)中用叔丁醇鉀作為堿催化劑，反應(yīng)對無水條件要求高；以亞磷酸三乙酯、氯乙酸乙酯和1為原料[7]，或以1和丙二酸單乙酯鉀鹽為起始原料制得3[8]等。將合成的3再與硝基甲烷進行Michael加成反應(yīng)得到4等[8-14]。但是，以制備普瑞巴林為目標，這些合成方法在所用原料或工藝路線方面，仍然存在一些不足，無法滿足工業(yè)化需求。陳國華等[7]使用危險性藥品鈉氫作催化劑，不穩(wěn)定且具有強還原性，遇水會生成氫氧化物，腐蝕性強，產(chǎn)物收率僅為86%。該合成工藝中使用無機堿作催化劑[8]，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)時間長[9-10]，產(chǎn)物收率低。目前，對合成4的新路線研究仍在進行中。

本文研究了以堿性強、位阻大的1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)作為堿催化劑，碘化鈉為磷酸酯碳負離子穩(wěn)定助劑，1與膦酰乙酸三乙酯(2)為原料，經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得3，再與硝基甲烷經(jīng)Michael加成合成4的合成路線(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。該合成路線簡單，反應(yīng)條件溫和，對設(shè)備基本無腐蝕，原料廉價易得且產(chǎn)物收率比所報道文獻[6-14]較高，達到98%。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 3D-CE型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標)；FTS型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；GC-2014C型氣相色譜儀。

異戊醛,98%,上海阿拉丁試劑有限公司;膦酰乙酸三乙酯,98%,上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;DBU,98%,上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在250 mL三口燒瓶中依次加入碘化鈉1.5 g(10 mmol)，無水四氫呋喃50 mL和213.5 g(60 mmol)，冷卻至-10 ℃，滴加DBU 9.2 g(60 mmol)，滴畢，攪拌反應(yīng)0.5 h；滴加14.3 g(50 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液，控制溫度變化不超過±5 ℃，滴畢，反應(yīng)至終點(TLC監(jiān)測)。反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液(50 mL)洗滌，水層用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(乙酸乙酯) ∶V(正己烷)=1 ∶24]純化得無色油狀液體37.0 g，收率90%(GC面積歸一化法);1H NMR (400 MHz)δ： 0.845～0.982(d,J=6.6 Hz, 6H, CH3), 1.249～1.296(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.687～1.768(m, 1H, CH), 2.045～2.098(m, 2H, CH2), 4.182(m, 2H, CH2), 5.763～5.815(m, 1H, CH), 6.924(d,J=7.7 Hz, 1H, CH); IRν： 2 980, 2 940, 1 735, 1 650, 1 388, 1 368, 1 270, 1 028, 976 cm-1。

(2)4的合成

在250 mL反應(yīng)瓶中依次加入37.0 g(45 mmol)，硝基甲烷5.5 g(90 mmol)， DBU 2.3 g(15 mmol)和乙醇50 mL，攪拌下升溫至60 ℃，反應(yīng)至終點(TLC檢測)。減壓蒸除乙醇，用2 mol·L-1鹽酸(30 mL)洗滌，分液，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無氣泡產(chǎn)生，合并水層，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶16)純化得淡黃色油狀液體49.6 g，收率98%(GC面積歸一化法)；1H NMR (400 MHz)δ： 0.882～0.922(d,J=6.1 Hz, 6H, CH3), 1.227～1.275(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.227～1.275(m, 2H, CH2), 1.618～1.662(m, 1H, CH), 2.398～2.420(m, 2H, CH2), 2.662(m, 1H, CH), 4.099～4.170(d,J=7.1 Hz, 2H, CH2), 4.422～4.475(d,J=6.2 Hz, 2H, CH2); IRν： 2 967, 2 871, 1 735, 1 554, 1 378, 1 180, 1 034 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.13的合成工藝優(yōu)化

為了探討合成3的最佳合成條件，分別考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)物配比[r=n(1)∶n(2-DBU)]及碘化鈉用量對合成3的影響。

(1) 反應(yīng)溫度

10.05 mol，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察反應(yīng)溫度對3收率的影響，結(jié)果見表示。由表1可以看出，反應(yīng)溫度為-10 ℃時，收率最高(90.3%)；溫度低于-10 ℃，不利于2參與反應(yīng)，1反應(yīng)不完全，反應(yīng)收率較低；隨溫度升高，DBU的催化活性增加，能夠促進2與1的縮合，使得3收率增加；溫度高于-10 ℃以上時，出現(xiàn)副反應(yīng)從而使得3的收率下降。因此，較適宜的反應(yīng)溫度為-10 ℃。

表1 反應(yīng)溫度對3收率的影響

(2)r

反應(yīng)溫度為-10 ℃，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察r對3收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可以看出，增加2和DBU的用量，收率逐漸提高。由于反應(yīng)中是DBU與2作用形成磷酸酯碳負離子，然后進攻1中的羰基基團，發(fā)生縮合反應(yīng)生成3，增加2和DBU的用量，形成的磷酸酯碳負離子就會增多，從而使得收率提高。當r=1 ∶1.2時收率較高(90.2%)，繼續(xù)增大2和DBU的用量，形成的磷酸酯碳負離子增加，而1的用量不變，生成3的量變化不大，故收率變化不明顯。較適宜的r為1 ∶1.2。

表2 r對3收率的影響

(3) 碘化鈉用量

目前尚未有合成3的方法中提及過使用碘化鈉的報道。本文嘗試在反應(yīng)中加入碘化鈉，作為磷酸酯碳負離子的穩(wěn)定助劑，并考察不同碘化鈉用量對反應(yīng)收率的影響。r為1 ∶1.2，其余反應(yīng)條件同2.1(2)，結(jié)果見表3。由表3可以看出，當?shù)饣c用量為原料的20 mol%時，收率最高(90.1%)；繼續(xù)增加碘化鈉用量，收率幾乎不變。這說明碘化鈉的加入，有利于收率的提高。原因主要是碘化鈉可以穩(wěn)定反應(yīng)中形成的磷酸酯碳負離子，有利于形成較大濃度的磷酸酯碳負離子，保證膦酰乙酸三乙酯與1進行反應(yīng)生成3，從而使反應(yīng)收率增加；在磷酸酯碳負離子濃度滿足異戊醛的最大反應(yīng)量后，繼續(xù)增加碘化鈉的量，與異戊醛反應(yīng)生成的產(chǎn)物的收率變化就不大了。增加碘化鈉用量，由于其在溶劑中的溶解度問題，會造成產(chǎn)物分離困難等弊端。因而，碘化鈉用量是異戊醛摩爾百分比的20%～25%為宜。

表3 NaI用量對反應(yīng)收率的影響

2.24的合成工藝優(yōu)化

在4的合成中，考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)物配比[γ=n(3) ∶n(硝基甲烷)]及催化劑用量對收率的影響。

(1) 反應(yīng)溫度

反應(yīng)過程中反應(yīng)溫度對4的合成有一定影響，30.05 mol，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察反應(yīng)溫度對4收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可以看出，3的轉(zhuǎn)化率隨反應(yīng)溫度的升高而逐漸增大，溫度較低時，4收率低，主要是由于原料轉(zhuǎn)化率低；隨著溫度升高，原料轉(zhuǎn)化率升高，收率不斷增加，溫度為70 ℃時，收率最高(98.3%)；當溫度高于70 ℃時，由于副反應(yīng)增加，使得4收率降低。故該加成反應(yīng)的溫度宜選擇70 ℃。

表4 反應(yīng)溫度對4收率的影響

(2)γ

反應(yīng)溫度為70 ℃，其余反應(yīng)條件同2.2(1)，考察原料配比對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表5。由表5可以看出，增加硝基甲烷的用量，4收率逐漸提高。當γ=1 ∶2.0時，收率較高(98.3%)，繼續(xù)增加硝基甲烷用量，收率變化已不大。原因在于3的用量一定，硝基甲烷的用量增加，由于親核試劑碳負離子的量增加，能夠促進3的轉(zhuǎn)化，使得產(chǎn)物4收率逐漸提高；繼續(xù)增加硝基甲烷的用量，3參與反應(yīng)的幾率不變，所以產(chǎn)物收率變化不大。故γ為1 ∶2.0較適宜。

表5 不同原料配比對反應(yīng)收率的影響Table 5 Effect of different proportion of raw materials on the yield of product

(3) 催化劑用量

γ為1 ∶2.0，其余反應(yīng)條件同2.2(2)，考察催化劑用量對4收率影響，結(jié)果見表6。由表6可以看出，在一定反應(yīng)時間內(nèi)，隨著催化劑用量的增加，收率逐漸提高。當催化劑用量為3的30 mol%時，4收率最高(98.2%)。這可能因為Michael加成反應(yīng)是堿催化反應(yīng)，隨著催化劑用量增多總堿量提高，增加了3和硝基甲烷的轉(zhuǎn)化活性，使得收率逐漸升高，但當催化劑用量繼續(xù)增加時，產(chǎn)物收率變化不大，且催化劑用量過多，會給分離帶來困難。綜合考慮，催化劑用量為3的30 mol%較適宜。

表6 催化劑用量對反應(yīng)收率的影響Table 6 Effect of amount of catalyst on the yield of product

以異戊醛和膦酰乙酸三乙酯為原料，DBU為催化劑，NaI用作磷酸酯碳負離子穩(wěn)定助劑，在反應(yīng)溫度為-10 ℃，反應(yīng)物配比為1 ∶1.2，碘化鈉用量為異戊醛物質(zhì)的20 mol%條件下， 5-甲基-2-己烯酸乙酯收率最高為90%；再與硝基甲烷進行Michael加成反應(yīng)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯，仍以DBU為催化劑，最優(yōu)反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度70 ℃， 物料配比為1 ∶2.0， DBU用量為30 mol%，收率98%。兩步反應(yīng)總收率為88.2%。 DBU在反應(yīng)過程中表現(xiàn)出較好的催化效果，碘化鈉的加入有利于反應(yīng)。

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SynthesisofEthyl5-Methyl-3-nitromethylHexanoate

XIAO Lin-jiu1a,1b, DU Cai-qin1a,1b*, JIANG Xin-dong1a, YAO Xing-wang1a,1b, ZHANG Xin-xin1a,1b
(a. College of Applied Chemistry; b. Liaoning Provincial Key Laboratory of Rare-Earth Chemistry and Application, 1. Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China)

Ethyl 5-methylhex-2-enoate(3) with the yield of 90% was prepared by Horner-Wadsworth-Emmons reaction of isovaleraldehyde with triethylphosphonoacetate using 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(DBU) as the catalyst, NaI as phosphate ester anion stabilizer.3reacted with nitromethane by Michael addition reaction to obtain ethyl 3-(nitromethyl)-5-methylhexanoate, using DBU as catalyst, the yield was 98%. The overall yield reached 88.2%. The structure was confirmed by1H NMR and IR.

isovaleraldehyde; triethylphosphonoacetate; ethyl 3-(nitromethyl)-5-methylhexanoate; ethyl 5-methylhex-2-enoate; 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; Horner-Wadsworth-Emmons reaction; Michael addition; drug synthesis

2017-04-16;

2017-10-12

遼寧省科技計劃科技攻關(guān)項目(2011223006)

肖林久(1958-)，男，漢族，遼寧莊河人，博士，主要從事精細化工、稀土材料、催化和反應(yīng)技術(shù)等領(lǐng)域的研究和開發(fā)。 E-mail: x109@163.com

杜彩芹，碩士， E-mail： ducaiqin123@163.com

·制藥技術(shù)·

O623.7; TQ463

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.11.17088