樊宏宇, 張 羽(. 大連富生天然藥物開(kāi)發(fā)有限公司,遼寧 大連 6000； 2. 吉林大學(xué) 藥學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 3002)

·制藥技術(shù)·

去甲基構(gòu)樹(shù)寧B的合成

樊宏宇1,2*, 張 羽1
(1. 大連富生天然藥物開(kāi)發(fā)有限公司,遼寧 大連 116000； 2. 吉林大學(xué) 藥學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

以1,3-二羥基苯和對(duì)羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)赫氏?；⒘u基保護(hù)、克萊森-斯密特縮合及催化氫化反應(yīng)首次合成天然產(chǎn)物去甲基構(gòu)樹(shù)寧B，總收率40.9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)確證。

構(gòu)樹(shù)寧; 1,3-二芳基丙烷; 催化氫化; 藥物合成

1,3-二芳基丙烷類(lèi)化合物分子中含有C6—C3—C6骨架結(jié)構(gòu)，在自然界中主要存肉豆蔻屬、風(fēng)車(chē)子屬、構(gòu)屬、知母屬等植物中，具有多種重要的生理活性[1-16]。如1972年到1990年間，Gottlieb等在肉豆蔻屬樹(shù)木發(fā)現(xiàn)了一系列1,3-二芳基丙烷類(lèi)化合物[3-8]；Takasugi等在1980年從受腐皮鐮孢菌感染的桑科植物構(gòu)樹(shù)嫩枝中分離得到構(gòu)樹(shù)寧A、構(gòu)樹(shù)寧B和構(gòu)樹(shù)寧C，具有抗真菌、病毒和蛋白酶抑制等活性，其中對(duì)李氏禾雙極菌的抑菌濃度為10-4～10-5mol·L-1[9-10]；2005年，Yang等從菊葉薯蕷屬植物的干燥根莖中分離出1,3-二-(2′-羥基-4′-甲氧基苯)丙烷和1,3-二-(2,4-二羥基苯)丙烷等化合物[11]；2006年，Leu等[12-13]從槲寄生中分離得到viscolin，具有抗炎活性；2011年和2013年，Moosophon等[14-15]在西南風(fēng)車(chē)子中分離得到griffinoids A～F，對(duì)KB, MCF-7 and NCI-H187等癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性。

Chart 1

去甲基構(gòu)樹(shù)寧B(5， Chart 1)是Lee等于2001年從?？浦参飿?gòu)樹(shù)[Broussonetia papyrifera(L.) L′Hér.ex Vent.]中提取分離得到的新型1,3-二芳基丙烷類(lèi)化合物[16]，對(duì)粉紅鐮孢菌、桑磚紅鐮孢菌、腐皮鐮孢菌、桑小點(diǎn)霉菌、核盤(pán)菌、李氏禾雙極菌及褐間殼菌等真菌具有潛在的抑菌活性，目前5的合成研究未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，因此對(duì)其合成進(jìn)行研究具有重要意義。

本文以廉價(jià)易得的間苯二酚和對(duì)羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)赫氏酰化、羥基保護(hù)、克萊森-斯密特縮合及催化氫化反應(yīng)，首次完成了5的合成(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)確證，并對(duì)構(gòu)樹(shù)中提取5的核磁數(shù)據(jù)進(jìn)行了補(bǔ)充和修正。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3型藥物熔點(diǎn)儀；Varian Mercury-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Xevo?G2-S Q-Tof型四極桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2,4-二羥基苯乙酮(1)的合成[17]

在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水氯化鋅14.0 g(100 mmol)和冰醋酸30 mL，密封，攪拌下升溫至110 ℃使無(wú)水氯化鋅完全溶解；快速分批加入1,3-二羥基苯酚11.0 g(100 mmol)，回流反應(yīng)5 h。將反應(yīng)物傾入冰水中，用6 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，析出大量橙色固體，過(guò)濾,濾餅用水洗滌，干燥得111.5 g，收率76%， m.p.143～144 ℃；1H NMR(400 MHz)δ: 2.55(s, 3H, CH3), 5.82(s, 1H, ArH), 6.35(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 6.39(s, 1H, ArOH), 7.63(d,J=8.6 Hz, 1H, ArH), 12.6(s, 1H, ArOH)。

(2) 4-芐氧基苯甲醛(2)的合成[18]

將對(duì)羥基苯甲醛1.22 g(10 mmol)溶于丙酮30 mL中，攪拌下加入無(wú)水碳酸鉀1.8 g(13 mmol)和碘化鈉2.1 g(15 mmol)，滴加溴化芐2.0 g(12 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)8 h。過(guò)濾，濾液濃縮至干，加水100 mL(析出橙黃色固體)，用乙醚重結(jié)晶得橙黃色針狀晶體21.9 g，收率90%， m.p.143～144 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 5.15(s, 2H, ArCH2), 7.09(d,J=7.6 Hz, 2H, ArH), 7.35～7.45(m, 5H, ArH), 7.85(d,J=7.2 Hz, 2H, ArH), 9.88(s, H, ArCHO);13C NMR(100 MHz)δ: 70.51， 115.41， 127.72， 128.54， 128.96， 130.41， 132.19， 136.25， 163.96， 190.91。

(3) 2-羥基-4-芐氧基苯乙酮(3)的合成[19]

在Schlenk瓶中加入21.5 g(10 mmol)和DMF 10 mL，攪拌使其溶解；氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入無(wú)水碳酸鉀1.1 g(7.95 mmol)，滴加溴化芐1.71 g(10 mmol)，于40 ℃反應(yīng)36 h。反應(yīng)液傾入乙醚(150 mL)中，分液，有機(jī)相依次用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，用乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體32.06 g，收率85%， m.p.108～110 ℃；1H NMR(400 MHz)δ: 2.55(s, 3H, CH3), 5.10(s, 2H, ArH), 6.53(s, 1H, ArH), 6.50(s, 1H, ArH), 7.35～7.41(m, 5H, ArH), 7.65(d,J=9.2 Hz, 1H, ArH); 12.7(s, 1H, ArOH);13C NMR(100 MHz)δ: 26.44， 70.42， 102.12， 108.32， 114.32， 127.77， 128.54， 128.93， 132.62， 136.13， 165.40， 202.83。

(4) 4,4′-二芐氧基-2′-羥基查爾酮(4)的合成[20-21]

在三口瓶中依次加入36.0 g(25 mmol)，25.8 g(27.3 mmol)，甲醇150 mL和40%氫氧化鉀甲醇溶液150 mL，攪拌下回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，傾入200 mL冰水中，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，依次用1 mol·L-1鹽酸(200 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮至干，用甲醇重結(jié)晶得橘黃色固體49.5 g，收率88%， m.p.121～122 ℃；1H NMR(400 MHz)δ: 5.15(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.59(s, 2H, ArH), 7.06(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.39～7.51(m, 11H)， 7.66(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.86～7.92(m, 2H, ArH)， 13.55(s, 1H, ArOH);13C NMR(100 MHz)δ: 70.2， 70.3， 102.16， 108.15， 114.41， 115.40， 118.02， 127.52， 127.60， 128.24， 128.34， 128.73， 130.41， 131.21， 135.98， 136.42， 144.29， 161.02， 165.17， 166.58， 191.91； MS(ESI)m/z: 437.01{[M+H]+}。

(5)5的合成[22]

在反應(yīng)釜中加入44.365 g(10 mmol)和四氫呋喃(20 mL)，攪拌使其溶解；加入10%Pd/C 2 g，通入H2(保持壓力0.49 MPa)反應(yīng)12 h。用硅藻土過(guò)濾除去Pd/C，濾液蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(DCM) ∶V(MeOH)=10 ∶1]純化得棕色固體51.95 g，收率80%, m.p.123～124 ℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.07(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.89(s, 1H), 6.96(d,J=8.29 Hz, 2H), 6.77(d,J=8.12 Hz, 1H), 6.65(d,J=8.32 Hz, 2H), 6.25(d,J=2.18 Hz, 1H), 6.11(dd,J=8.09 Hz, 2.20 Hz, 1H), 1.77～1.61(m, 2H), 2.48～2.34(m, 4H)；13C NMR(100 MHz)δ: 29.2， 32.3， 34.7， 102.9， 106.3， 115.5， 119.2， 129.5， 130.4， 132.9， 155.6， 156.2， 156.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H15O3{[M-H]-}243.102 7， found 243.102 6。

2 結(jié)果與討論

2.15的合成條件優(yōu)化

4的催化氫化是本合成的難點(diǎn)，為優(yōu)化5的合成條件，分別考察了氫源和催化劑對(duì)5收率的影響。

催化氫化反應(yīng)常用氫源主要有甲酸銨，1,4-環(huán)己二烯和氫氣?？疾炝藲湓磳?duì)5收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，氫源對(duì)收率影響較大，以氫氣為氫源，反映效果最好，收率最高。1,4-環(huán)己二烯為氫源，有大量氫化不充分的副產(chǎn)物，收率也較低。甲酸銨為氫源則不發(fā)生反應(yīng)。因此選用10% Pd/C作為催化劑，H2為氫源保持0.49 MPa壓力下進(jìn)行還原的效果最好，收率80%。

表1 氫源對(duì)5收率的影響Table 1 Effect of Hydrogen source on the yield of 5

考察了催化劑對(duì)5收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，5%Pd/C在催化氫化反應(yīng)中活性較低，氫化不夠充分。以10%Pd/C為催化劑，H2為氫源保持0.49 MPa壓力下進(jìn)行還原效果最好，收率80%。

2.2 表征

5的1H NMR分析可知:δ2.50和δ3.35處吸收峰分別為DMSO-d6殘留的溶劑峰和水峰，最低場(chǎng)δ9.07、 8.99和8.89處吸收峰為C2、 C4和C4酚羥基的活潑氫吸收峰；δ6.97和6.64的處兩個(gè)d峰分別歸屬C2、 C6和C3、 C5上兩個(gè)氫質(zhì)子吸收峰；δ6.76處吸收峰歸屬C6上的氫質(zhì)子；δ6.25處吸收峰歸屬C3上的氫質(zhì)子；δ6.12處的dd峰為C5上的氫質(zhì)子吸收峰；δ2.39和2.45處為C1和C3上的氫質(zhì)子吸收峰；δ1.70處的多重峰歸屬C2氫質(zhì)子。5的13C NMR分析顯示共有13個(gè)碳原子吸收峰，δ29.2、 32.3和34.7處吸收峰歸屬為脂肪鏈上碳原子，位于δ102.9、 106.3、 115.5、 119.2、 129.5、 130.4、 132.9、 155.6、 156.2和156.6處的吸收峰歸屬芳香環(huán)上的碳，詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

將5的NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[16]報(bào)道數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，二者基本一致，由此鑒定合成化合物為去甲基構(gòu)樹(shù)寧B。

表2 催化劑對(duì)5收率的影響Table 2 Effect of Catalyst on the yield of 5

表3 天然與合成產(chǎn)物5的核磁數(shù)據(jù)比較

以廉價(jià)易得的間苯二酚和對(duì)羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)赫氏?；?、羥基保護(hù)、克萊森-斯密特縮合、催化氫化等5步反應(yīng)，以40.9%的總收率首次完成了天然產(chǎn)物去甲基構(gòu)樹(shù)寧B的合成，采用1H NMR和13C NMR以及HR-MS(ESI-TOF)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并對(duì)構(gòu)樹(shù)中提取的去甲基構(gòu)樹(shù)寧B的核磁數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充和修正。

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SynthesisofDemethylbroussoninB

FAN Hong-yu1,2*, ZHANG Yu1
(1. Dalian Fusheng Natural Pharmaceutical Co.,LTD., Dalian 116000, China; 2. Department of Pharmacology, Jilin University, Changchun 130021, China)

The synthesis of natural product demethylbroussonin B with the over yield of 40.9% was firstly achieved through Houben-Hoesch reaction, hydroxyl protection, claisen-schmidt condensation reaction and catalytic hydrogenation, using 2,4-dihydroxy acetophenone andp-hydroxybenzaldehyde as the starting materials. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI-TOF).

broussonin; 1,3-diarylpropane; catalytic hydrogenation; drug synthesis

2017-02-22;

2017-07-25

樊宏宇(1985-)，男，漢族，吉林磐石人，碩士，工程師，主要從事天然產(chǎn)物合成研究。 E-mail: fanhy04@lzu.edu.cn

O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.11.17031