林雪梅，袁 聰，王小林

分泌性乳腺癌2例

林雪梅1，袁 聰2，王小林1

乳腺腫瘤；分泌性乳腺癌；臨床病理；免疫組織化學(xué)；ETV6-NTRK3；病例報道

例1，患者女性，69歲，3年前無意發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺包塊，位于外上象限，單個，近期發(fā)現(xiàn)包塊進行性長大，伴疼痛、壓痛入院。彩色多普勒血流顯像(CDFI)：內(nèi)部可見短棒狀血流信號，BI-RADS分級為5級。DR檢查：左側(cè)乳腺中央?yún)^(qū)可見一不規(guī)則腫塊影，其內(nèi)見多形性鈣化影，邊緣不清，可見毛刺影。?？茩z查：左側(cè)乳頭內(nèi)陷，無溢液性；左側(cè)乳腺外上象限可捫及腫塊，大小4 cm×4 cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，活動度欠佳，有壓痛；與皮膚無粘連，與胸壁無侵犯。右側(cè)乳房未捫及明顯異常，腋窩淋巴結(jié)腫大，直徑約1 cm。完善檢查后行腫塊穿刺術(shù)并送檢。穿刺病理結(jié)果示左乳浸潤性癌，行乳腺改良根治術(shù)。例2，患者女性，58歲，發(fā)現(xiàn)右乳包塊1個月入院。CDFI：結(jié)節(jié)周邊可見少許血流信號，BI-RADS分級為5級。DR檢查：右側(cè)乳腺外上象限見一團塊樣密度增高影，形態(tài)欠規(guī)則，呈淺分葉改變，邊緣欠光整，可見毛刺征，BI-RADS分級為5級。?？茩z查：右乳頭無內(nèi)陷，無溢液性；右側(cè)乳腺外上象限可捫及腫塊，大小2 cm×2 cm；邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，活動度欠佳，無壓痛，與皮膚無粘連，與胸壁無侵犯。左側(cè)乳房未捫及明顯異常，區(qū)域淋巴結(jié)未捫及明顯腫大。完善檢查后行腫塊擴大切除+同側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃。

病理檢查眼觀：例1，送檢左側(cè)乳腺改良根治標本一個，大小24 cm×13 cm×4 cm，皮瓣面積13.5 cm×10 cm，乳頭內(nèi)陷，距乳頭3.5 cm處外上象限見一穿刺點，穿刺點下方1 cm處見一大小3 cm×2.5 cm×1 cm腫塊(圖1)，腫塊切面灰白色，質(zhì)實、質(zhì)硬，與周圍組織分界欠清，同側(cè)腋窩脂肪組織內(nèi)捫及淋巴結(jié)12枚。例2，帶皮組織一塊，大小7.7 cm×6 cm×2.5 cm，皮瓣面積6 cm×2 cm，切面見大小1.9 cm×1.5 cm×1.4 cm腫塊，腫塊切面灰白、灰黃色，質(zhì)實、質(zhì)硬，灶性出血，與周圍組織分界欠清。另送檢腋窩淋巴結(jié)10枚及前哨淋巴結(jié)3枚。鏡檢：2例腫瘤細胞均呈巢、團狀分布，瘤細胞排列成管泡狀、囊狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)(圖2)，且呈現(xiàn)兩類形態(tài)：胞質(zhì)內(nèi)含嗜酸性顆粒的分泌細胞(A型細胞)和胞質(zhì)呈透明空泡樣的分泌細胞(B型細胞)。兩種細胞胞膜均較清楚，胞質(zhì)豐富；核圓形或橢圓形，大小較一致，位于細胞中央或基底部，染色質(zhì)聚集于核膜下，致使核膜增厚深染；可見1～2個偏位小核仁，甚至少數(shù)細胞可見核溝，未見核分裂象。腫瘤間質(zhì)纖維組織玻璃樣變性。免疫表型和特染染色：例1，E-cadherin、p120、S-100均陽性；ER(陽性，約90%)(圖3)；HER-2不表達，p63、GCDFP-15、PR均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約10%。例2，E-cadherin、p120、S-100均陽性；ER(陽性，約20%)，HER-2不表達，p63、GCDFP-15、PR均陰性；Ki-67增殖指數(shù)約20%。2例PAS染色均陽性(圖4)。

①②③④

圖1腫塊大體灰白、實性、與周圍組織分界欠清圖2腫瘤細胞排列成囊樣，囊腔內(nèi)見大量紅染均質(zhì)的似乳汁樣物質(zhì)及吸收空泡圖3腫瘤細胞ER呈陽性，SP法圖4囊腔內(nèi)的物質(zhì)染色呈陽性，PAS染色

病理診斷：例1左側(cè)乳腺為分泌性癌，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)1/12枚見癌轉(zhuǎn)移。例2右側(cè)乳腺為分泌性癌，送檢腋窩淋巴結(jié)10枚和前哨淋巴結(jié)3枚均未見癌轉(zhuǎn)移。

討論分泌性乳腺癌作為浸潤性乳腺癌的亞型，最初由McDivitt和Stewart[1]報道。近年人們逐漸認識到其特殊的流行病學(xué)、組織學(xué)形態(tài)和低發(fā)病率(約0.03%)[2-3]等特點，WHO(2012)乳腺腫瘤病理學(xué)及遺傳學(xué)分類中，將分泌性乳腺癌列為獨立類型歸入特殊類型的乳腺癌中[2]。

分泌性乳腺癌的發(fā)病年齡3～87歲，且國內(nèi)報道的中位年齡34～62歲，高于國外的25～40歲[4～6]。其次，患者臨床通常表現(xiàn)為乳腺內(nèi)的無痛性、邊界清楚、活動度良好的腫塊，類似于乳腺纖維腺瘤，呈惰性生長，腫塊直徑平均3 cm(0.5～12 cm)[7]，且腫塊的肉眼觀察與其他類型乳腺癌并無明顯區(qū)別，其診斷主要依據(jù)腫塊的鏡下組織學(xué)特點：(1)腫瘤細胞排列成3種結(jié)構(gòu)：微囊狀、小管狀、實性片狀，3種結(jié)構(gòu)通常以不同比例同時存在。(2)腫瘤細胞形態(tài)分為2類：胞質(zhì)內(nèi)含嗜酸性顆粒的分泌細胞(A型細胞)和胞質(zhì)呈透明空泡樣的分泌細胞(B型細胞)。(3)細胞內(nèi)外分泌物PAS呈陽性。

本組2例患者均表現(xiàn)為乳腺內(nèi)腫塊(最大徑分別為3 cm和1.9 cm)，切面灰白色，實性、質(zhì)硬，邊界不清，與其他類型乳腺癌并無區(qū)別；2例腫塊鏡下均可見瘤細胞排列成管狀、囊狀和實性片狀結(jié)構(gòu)，且可見典型的A、B兩類細胞，細胞異型性小，未見核分裂象，且管腔內(nèi)和細胞內(nèi)分泌物PAS染色陽性，支持分泌性乳腺癌的診斷。

免疫表型：本組2例分泌性乳腺癌腫瘤細胞ER均有不同程度的表達(分別為90%、20%)，PR和HER-2均陰性。雖然Yorozuya等[8]認為分泌性乳腺癌典型的基因組特征是腫瘤細胞ER、PR、HER-2均陰性，屬于三陰型乳腺癌，但國外也有文獻報道腫瘤細胞ER、PR、HER-2均可出現(xiàn)不同程度表達[9-11]。此外，本組2例分泌性乳腺癌腫瘤細胞S-100均陽性，p63、GCDFP-15均陰性，與文獻報道相符。

遺傳學(xué)特點：國外分子遺傳學(xué)研究[12]顯示分泌性乳腺癌存在染色體t(12；15)(p13；q25)平衡易位，ETS變異基因6(ETV6)和神經(jīng)酪氨酸激酶受體3(NTRK3)基因發(fā)生重排，產(chǎn)生只能在小兒惡性間葉性腫瘤中(先天性纖維肉瘤和先天性中胚葉腎瘤)檢測到的ETV6-NTRK3基因融合，進而活化MAPK和PI3K/Akt1信號通路，促進癌細胞增殖和存活。這種基因融合只能在分泌性乳腺癌中能檢測出來，在其他類型乳腺癌中均未檢測到該基因[13]。

分泌性乳腺癌需與以下病變鑒別。(1)分泌期乳腺及泌乳腺瘤：主要發(fā)生于妊娠期或哺乳期，鏡下小葉結(jié)構(gòu)完整、緊密聚集，肌上皮和基膜完整；而分泌性乳腺癌具有浸潤破壞性，鏡下缺乏小葉結(jié)構(gòu)或小葉結(jié)構(gòu)不完整，肌上皮缺失或不完整。免疫組化標記p63、Calponin、CK5/6等肌上皮標記可資鑒別。(2)富于脂質(zhì)癌：兩者腫瘤細胞胞質(zhì)均可呈透明空泡樣外觀，但富于脂質(zhì)癌胞質(zhì)PAS染色陰性，而脂肪染色陽性；分泌性乳腺癌胞質(zhì)PAS染色陽性，而脂肪染色陰性。(3)黏液腺癌：肉眼觀察腫瘤切面呈果凍樣，有纖細的間隔，鏡下瘤細胞分泌的黏液幾乎全部位于細胞外并形成黏液湖，瘤細胞漂浮于黏液湖中；與分泌性乳腺癌腫瘤細胞的組織學(xué)特點截然不同。(4)大汗腺癌：細胞異型性大，核分裂易見，形成的腺腔腔緣見球樣頂漿分泌小突起，細胞內(nèi)可有PAS染色強陽性的顆粒，但細胞外無PAS染色陽性的分泌物。

總之，分泌性乳腺癌患者年齡小、腫塊直徑<2 cm、有明顯邊界者預(yù)后較好[14]，患者為男性、有乳腺癌家族史、Ki-67增殖指數(shù)高者提示預(yù)后不良[15]。本組2例腫塊最大徑分別為3 cm和1.9 cm，其中最大徑為3 cm者伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)1/12枚癌轉(zhuǎn)移，提示該患者預(yù)后相對不良。本組2例患者均未獲得隨訪。

目前，腫瘤治療以外科手術(shù)為主。針對不同年齡患者，手術(shù)切除范圍不同。Costa等[16]認為兒童患者宜采取腫塊局部切除+前哨淋巴結(jié)活檢/完整腋窩淋巴結(jié)清掃；成人患者則根據(jù)腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，選擇腫塊局部切除或乳腺改良根治。此外，由于分泌性乳腺癌發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移的情況較少，Lombardi等[10]認為分泌性乳腺癌患者并不適宜增加任何的輔助治療，且分泌性乳腺癌細胞對多種化療方案并不敏感。因此，不推薦患者行任何的輔助治療。由于Lax等[17]報道腫瘤切除20年后再復(fù)發(fā)的病例，因此該病患者需終生隨訪。

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接受日期：2017-06-28

1川北醫(yī)學(xué)院病理教研室，南充 637000

2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南充 637000

林雪梅，女，碩士，講師。E-mail: linxuemei7@126.com