汪亞芬+周建芳+楊珊明

摘要： 目的 探討核苷類抗病毒治療對慢性乙型肝炎（以下簡稱“慢乙肝”）相關性肝癌患者術后預后的影響。 方法 回顧性分析2010年3月至2014年3月間浙江省寧波區(qū)奉化人民醫(yī)院收住的100例乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸（HBV-DNA）陽性的慢乙肝相關性肝癌術后患者，50例對照組采用單純手術切除或加肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，50例治療組采用手術切除或加TACE術后核苷類抗病毒治療。結果 治療2年和3年結果顯示，治療組和對照組HBV-DNA清除率分別為100%和0%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療組2年和3年復發(fā)率均明顯低于對照組。治療組2年及3年生存率分別為50.0%及46.0%，而對照組分別為30.0%及24.0%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 核苷類藥物抗病毒治療對慢乙肝相關性肝癌術后患者能抑制HBV-DNA復制，最大限度的延緩復發(fā)，提高患者生存率。

關鍵詞： 抗病毒藥；慢性乙型肝炎；肝癌；預后

Nucleoside antiviral therapy for HBV-related hepatic carcinoma： Observation of post-operative prognosis

WANG Ya-fen， ZHOU Jian-fang ，YANG Shan-ming

Fenghua District peoples Hospital of Zhejiang Province， Ningbo City， Fenghua 315500）

Abstract： [Objective] To evaluate the nucleoside anologues antiviral therapy clinical outcome for HBV-related primary hepatic carcinoma patients after hepatectomy. [Methods] The clinical data was collected on 100 cases of HBV-related carcinoma after hepatectomy that were selected from March 2010 to March 2014 in the hospital. Out of them， 50 cases were retrospectively analyzed as control group receiving hepatic transarterial chemoembolization （TACE ） surgery and the other 50 cases as treatment group had TACE surgery followed by nucleoside analog treatment .[Results] After two and three years of treatment ， the HBV-DNA negativity was 100% and 0% in treatment and control group respectively （p<0.05） ，F(xiàn)urthermore， recurrenes rate were decreased in treatment group .The 2 and 3 years of survival rates were 50.0% and 46.0% in the treatment group and 30.0% and 24.0%. in the control group respectively（p<0.05）. [Couclusion]The nucleoside anti-viral treatment for HBV-related primary hepatic carcinoma patients after hepatectomy effectively inhibits the replication of HBV， uttermostly delays recurrence and improves the patients survival rate.

Key words： antiviral agents ； chronic hepatitis B； liver carcinoma ； clinical outcome.

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB，以下簡稱“慢乙肝”）相關性肝癌臨床上首選手術治療，但術后肝癌復發(fā)率高，生存率低，其原因除腫瘤生物學特性外，乙肝病毒的持久感染和活動被認為起很重要作用[1]。因此慢乙肝相關性肝癌術后的抗病毒治療越來越受到臨床醫(yī)生的重視。如何降低HBV復制水平是防治HBV相關性HCC術后的關鍵手段之一，病毒復制可減輕肝臟炎癥活動，逆轉肝纖維化，減少終末期肝病事件的發(fā)生，降低HCC發(fā)生率及復發(fā)率，有助于提高HBV相關性HCC術后患者的總體生存率。各個臨床文獻均將抗病毒治療作為治療HBV相關性肝癌術后的重要手段[2，3]，本文回顧性分析浙江省寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院100例慢乙肝相關性肝癌患者術后應用核苷類抗病毒治療的預后情況，以探討慢乙肝相關性肝癌患者術后的治療方法，降低患者復發(fā)率，延長患者的生存時間。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2010年3月至2014年3月浙江省寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院感染科、消化科和肝膽外科接受治療的慢乙肝相關性肝癌術后患者100例的臨床病歷及隨訪資料，其中男性88例，女性12例，平均年齡（57.8±15.6）歲。全部病例均經(jīng)手術病理證實，血清乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量大于1.0×104拷貝/mL。慢乙肝臨床診斷符合我國2010年《中國慢乙肝防治指南》[4]，，原發(fā)性肝癌診斷符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷及分期標準》[5]。根據(jù)患者術后是否應用核苷類抗病毒治療，分為對照組和治療組。endprint

1.2 治療方法 100例患者中，對照組50例行手術切除或加動脈化療栓塞術；治療組50例，行手術切除或加動脈化療栓塞術術后，給予核苷類抗病毒藥治療。藥物選擇根據(jù)患者病毒量、病毒耐藥情況及患者病情、經(jīng)濟狀況、依從性等決定。具體藥物及用藥方式包括：（1）拉米夫定（LAM）（葛蘭素史克制藥有限公司）100mg/d，口服16例，其中2例用藥一年后出現(xiàn)酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸基序變異即YMDD變異，聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）（葛蘭素史克制藥有限公司）10mg/d，口服；（2）替比夫定（LDT）（諾華制藥有限公司）600mg/d，口服，共4例；（3）恩替卡韋（ETV）（施貴寶制藥有限公司）0.5mg/d，口服，共50例。均長期服用。

1.3 觀察指標 對所有患者每3個月檢測肝功能、甲胎蛋白、乙肝病毒血清標志物、HBV-DNA及肝膽脾B超，必要時行腹部增強CT或MRI檢查，有兩種影像學檢查確認有新腫瘤生長者定為復發(fā)，隨訪監(jiān)測1年、2年、3年的生存例數(shù)。全部病例均獲隨訪。治療過程中，密切監(jiān)測HBV-DNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號，應盡快進行耐藥位點檢測，及早進行挽救治療。

1.4 統(tǒng)計學處理 全部數(shù)據(jù)用SPSS17.0軟件包處理和分析，計量資料兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用x2檢驗，計數(shù)資料生存分析用Kaplan-meier法。檢驗水準 α=0.05

，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

治療組50例，男性43例，女性7例，年齡30～80歲；對照組50例，男性45例，女性5例，年齡32～78歲，兩組患者在病情及肝功能分級、腫瘤大小、門靜脈癌栓等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 治療組與對照組患者HBV-DNA清除率

治療組50例治療前HBV-DNA水平為104～107copies/ml，治療3個月后50例均<500拷貝/mL，其中2例應用拉米夫定片（LAM）患者于1年后出現(xiàn)YMDD變異，加用阿德福韋酯（ADV）后HBV-DNA陰轉。對照組50例治療前HBV-DNA水平為104～106拷貝/mL，術后無一例HBV-DNA陰轉。術后2～3年兩組HBV-DNA清除率分別為100%、0%，差異有顯著統(tǒng)計學意義（p<0.01）。

2.2治療組和對照組患者復發(fā)情況及生存時間

2組患者均經(jīng)過隨訪1～3年，隨訪期間63例復發(fā)，其中治療組和對照組1年、2年、3年的復發(fā)率分別為26.1%、40.0%、46.0%和30.0%、68.0%、80.0%，兩組比較第一年差異無統(tǒng)計學意義，第2、3年差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。經(jīng)Kaplan-meier分析，治療組和對照組1年、2年和3年的生存率分別為68.0%、50.0%、46.0%和58.0%.、30.0%、24.0%，治療組和對照組患者中位生存時間分別為20.5個月和15.5個月，兩組2年和3年的生存率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖1。

3 討論

原發(fā)性肝癌患者80%～90%合并乙肝病毒感染[6]，乙肝病毒感染作為原發(fā)性肝癌發(fā)病的主要獨立因素已得到公認。相關研究資料表明，HBV復制及其誘導的免疫反應使肝細胞反復出現(xiàn)壞死和增生，細胞分裂、非整倍體性促使肝細胞基因變異，從而使肝細胞易于向惡性化轉變。目前臨床上治療慢乙肝相關性肝癌的主要手段為手術切除治療，但手術切除治療患者的復發(fā)率高、生存率低，治療效果不甚滿意，其可能原因是只重視了肝癌的局部治療（手術、動脈化療栓塞術等），而忽視了抗病毒減輕肝臟炎癥等系統(tǒng)治療。HBV的復制狀態(tài)可通過增加HBV-DNA整合至細胞染色體或靠近細胞DNA原癌基因、抑癌基因以抑制機體免疫功能，使腫瘤細胞免疫逃逸導致腫瘤復發(fā)[7]。因此，術后抗HBV治療，在慢乙肝相關性肝癌的治療中占有重要地位。

核苷類抗病毒藥物目前國內(nèi)常用的有拉米夫定（LAM），阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LDT）、恩替卡韋（ETV）等，均可抑制HBV-DNA復制。一般根據(jù)患者病毒載量、耐藥情況及病情、經(jīng)濟情況、依從性、不良反應等進行藥物選擇。其中恩替卡韋為目前抗HBV藥物中作用最強的藥物之一，有顯著抑制病毒作用[8]，而且耐藥率低，安全性好，本組資料中應用ETV治療慢乙肝相關性肝癌術后患者30例，治療3月時HBV-DNA全部<500拷貝/mL，至3年時仍保持良好抗病毒效果。拉米夫定長期應用可誘發(fā)病毒變異，本組資料中16例患者有2例在治療一年后出現(xiàn)耐藥，經(jīng)加用ADV后檢測HBV-DNA<500拷貝/mL，達到控制病毒復制的目的。

本研究采用核苷類抗病毒治療慢乙肝相關性肝癌患者，在二組患者一般資料及手術情況差異無統(tǒng)計學意義的基礎上，治療組患者血清HBV-DNA轉陰率達到100%，而對照組患者無一例陰轉，二組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療組和對照組1年、2年、3年的復發(fā)率分別為26.1%、40.0%、46.0%和30.0%、68.0%、80.0%，兩組比較第1年差異無統(tǒng)計學意義，第2、3年差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。同時，本組資料中治療組第2、3年生存率分別為50.0%、46.0%，均高于對照組（30.0%和24.0%），與有關文獻報道相一致[9]。充分顯示長期抗病毒治療可降低慢乙肝相關性肝癌術后復發(fā)率，顯著提高患者術后生存率【10】。值得注意的是本研究僅對比分析慢乙肝相關性肝癌術后（包括手術和TACE）給予核苷類抗病毒治療的效果，對于術后聯(lián)合其他綜合治療（如免疫治療等）是否可改善進一步臨床預后尚未可知，有待于深入研究。

綜上所述，核苷類藥物抗病毒治療可有效控制慢乙肝相關性肝癌患者術后HBV-DNA復制，降低復發(fā)率，提高患者生存率及生存質量。

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