李 陽(yáng)，汪 洋，董曉晨，蔡 巍，黃譯瑤

（1.渤海大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 錦州 121000;2.遼寧思百得醫(yī)藥科技有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

α-鹵代酮與水楊醛的Rap-Stoermer反應(yīng)研究進(jìn)展*

李 陽(yáng)1，汪 洋1，董曉晨1，蔡 巍2，黃譯瑤1

（1.渤海大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 錦州 121000;2.遼寧思百得醫(yī)藥科技有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

按照反應(yīng)策略的分類，將對(duì)Rap-Stoermer反應(yīng)的研究進(jìn)展在這四個(gè)方面予以簡(jiǎn)單介紹：（1）無(wú)機(jī)堿促進(jìn)的Rap-Stoermer反應(yīng)；（2）有機(jī)堿催化的Rap-Stoermer反應(yīng)；（3）現(xiàn)代合成技術(shù)在Rap-Stoermer反應(yīng)的應(yīng)用；（4）綠色的Rap-Stoermer 反應(yīng)。

Rap-Stoermer反應(yīng)；無(wú)機(jī)堿；有機(jī)堿；現(xiàn)代合成技術(shù)；綠色合成

前 言

Rap和Stoermer分別在1895年和1900年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)合成苯并呋喃環(huán)的方法，即Rap-Stoermer反應(yīng)，為該類化合物的合成提供了一個(gè)簡(jiǎn)便、高效的途徑[1]。如圖1所示，該反應(yīng)是一個(gè)形成碳碳鍵的反應(yīng),通過(guò)α-鹵代酮與水楊醛或取代水楊醛發(fā)生親核取代、親核加成以及脫水消去等一系列串聯(lián)過(guò)程，簡(jiǎn)便高效地合成C2-位碳基取代的苯并呋喃類化合物，是合成苯并呋喃類衍生物最直接的方法之一。

圖1 Rap-Stoermer反應(yīng)通式Fig.1 The general reaction equation of Rap-Stoermer reaction

Rap-Stoermer反應(yīng)是水楊醛與α-鹵代酮之間的反應(yīng)，它是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域一個(gè)重要的有機(jī)人名反應(yīng)。但自從該反應(yīng)發(fā)現(xiàn)以來(lái)一直沒(méi)有受到化學(xué)工作者的關(guān)注與重視，直到最近十幾年，才成為有機(jī)化學(xué)反應(yīng)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，并且對(duì)該反應(yīng)的研究取得一系列重要進(jìn)展，使得Rap-Stoermer反應(yīng)收率不斷提高,同時(shí)也向著綠色反應(yīng)的方向發(fā)展。但關(guān)于Rap-Stoermer反應(yīng)的研究進(jìn)展還鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，為了更好地了解這方面的最新動(dòng)態(tài)，本文將對(duì)近十幾年來(lái)Rap-Stoermer反應(yīng)的進(jìn)展情況在如下四個(gè)方面予以簡(jiǎn)單介紹。

1 無(wú)機(jī)堿促進(jìn)的Rap-Stoermer反應(yīng)

圖2 K2CO3促進(jìn)的溴乙酰基奧與水楊醛的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.2 Rap-Stoermer reaction of 1-（bromoacetyl）azulenes with salicylaldehydes promoted by K2CO3

在2002年,Yamashiro等[2]首次嘗試使用了溴乙?；鶌W作為新穎的反應(yīng)底物與各種水楊醛在傳統(tǒng)的反應(yīng)條件下（K2CO3作為堿，乙腈作為溶劑）進(jìn)行Rap-Stoermer反應(yīng)，從而成功合成了結(jié)構(gòu)新穎而又有趣的苯并呋喃酰基奧類衍生物，如圖2所示。

2005 年,Kirilmis等[3]報(bào)道了 Rap-Stoermer反應(yīng)的兩種不同合成路線來(lái)制備得到了結(jié)構(gòu)新穎而又有趣的雙（2-苯并呋喃基）甲酮類化合物。在路線1中，作者采用2-溴乙酰基苯并呋喃作為反應(yīng)底物與水楊醛在NaH作為堿的條件下進(jìn)行Rap-Stoermer反應(yīng)，以84%的收率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)品。而在路線2中,使用1,3-二氯丙酮作為反應(yīng)物與水楊醛進(jìn)行Rap-Stoermer反應(yīng)，該反應(yīng)使用K2CO3作為堿較為理想，以82%的收率得到了相同的目標(biāo)化合物。其反應(yīng)方程式如圖3所示。

圖3 Rap-Stoermer反應(yīng)的兩種不同路線合成雙（2-苯并呋喃基）甲酮Fig.3 Use of Rap-Stoermer reaction for the synthesis of bisbenzofuran-2-yl-methanone via two different routes

2006年,Karatas等[4]描述了5-溴水楊醛和1-（2，4，6-三甲苯基）-1-甲基-3-氯乙酰基環(huán)丁烷在回流的乙腈作為溶劑碳酸鉀作為堿的條件下發(fā)生Rap-Stoermer反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)新穎的苯并呋喃類衍生物，即 （5-溴苯并呋喃-2-基）（3-甲基-3-（2,4,6-三甲苯基）環(huán)丁基）甲酮（圖示4）。

圖4 K2CO3促進(jìn)的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.4 Rap-Stoermer reaction promoted by K2CO3

同年,Pautus等[5]報(bào)道了水楊醛與各種烷基取代的溴乙?；筋惢衔锏腞ap-Stoermer反應(yīng)。作者通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，最佳的反應(yīng)條件是使用等物質(zhì)的量的NaH作為堿，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，反應(yīng)溫度80℃，如圖5所示。

圖5 NaH促進(jìn)的水楊醛與溴乙?；降腞ap-Stoermer反應(yīng)Fig.5 Rap-Stoermer reaction of salicylaldehyde with phenacyl bromides promoted by NaH

2008年,Kirilmis等[6]報(bào)道 1- 氯 -3-（2,4,6- 三甲苯基）二甲基酮和2-乙酰基苯酚也可以在Rap-Stoermer反應(yīng)條件下進(jìn)行有效的反應(yīng)，得到相應(yīng)的2,4,6-三甲苯基取代的苯并呋喃?；衔铩Ｔ摲磻?yīng)被視為制備具有高抗菌活性的苯并呋喃類藥物的關(guān)鍵反應(yīng)步驟，如圖6所示。

圖6 1-氯-3-（2,4,6-三甲苯基）二甲基酮和2-乙?；椒拥腞ap-Stoermer反應(yīng)Fig.6 Rap-Stoermer reaction of 1-chloro-3-mesitylpropan-2-one with salicylaldehyde

2010年,Kumaraswamy等[7]報(bào)道一種室溫條件下的水楊醛或硫代水楊醛與α-溴代酮的Rap-Stoermer反應(yīng)。條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用1.1當(dāng)量的Cs2CO3作為堿時(shí)，該Rap-Stoermer反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，而且以較高的收率得到相應(yīng)的苯并呋喃?；惢衔?，其反應(yīng)如圖7所示。

圖7 Cs2CO3促進(jìn)的水楊醛或硫代水楊醛與α-溴代酮的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.7 Rap-Stoermer reaction of salicylaldehyde/2-mercaptobenzaldehyde with α-bromoketones promoted by Cs2CO3

2011年,Parekh等[8]通過(guò)水楊醛和溴乙酸乙酯的Rap-Stoermer反應(yīng)得到了2-乙酯基取代的苯并呋喃，該化合物可作為合成具有重要生物活性分子的前體化合物。在該反應(yīng)中，作者使用DMF作為溶劑，K2CO3作為堿（圖示 8）。

圖8 K2CO3促進(jìn)的水楊醛和溴乙酸乙酯的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.8 Rap-Stoermer reaction of salisaldehyde with ethyl bromoacetate promoted by K2CO3

2 有機(jī)堿催化的Rap-Stoermer反應(yīng)

2007年,Rǎdutiu課題組[9]報(bào)道了一種新的關(guān)于2-溴乙?；詯亨缗c水楊醛鉀鹽的Rap-Stoermer反應(yīng)。該反應(yīng)巧妙地使用冠醚如15-冠-5-醚或18-冠-6-醚作為催化劑在二氯甲烷作為溶劑的條件下，有效合成了結(jié)構(gòu)新穎且有趣的2-苯并呋喃?；〈姆詯亨珙愌苌铮浞磻?yīng)如圖9所示。

圖9 冠醚催化的2-溴乙?；詯亨缗c水楊醛鉀的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.9 Crown ether-catalyzed Rap-Stoermer reaction of potassium 2-formylphenolates with 2-bromoacetyl phenoxathiin

2010年,Shang等[10]報(bào)道了在二甲基氨基吡啶（DMAP）催化條件下，各種水楊醛與鹵代酮的Rap-Stoermer反應(yīng)可以有效地在水介質(zhì)中反應(yīng)，以很好的收率得到一系列相應(yīng)的苯并呋喃酰基類化合物（圖10）。該研究報(bào)道促進(jìn)了Rap-Stoermer反應(yīng)向著綠色反應(yīng)的方向發(fā)展，而且也具有非常好的實(shí)用價(jià)值。

圖10 DMAP催化的水楊醛與鹵代酮的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.10 Rap-Stoermer reaction of salicylaldehydes and halogenated ketones catalyzed by DMAP

2012年,Meshram等[11]人發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用20mol%的 1，4- 重氮二環(huán)（2，2，2）辛烷（DABCO）時(shí)，取代水楊醛與鹵乙?；降腞ap-Stoermer反應(yīng)可以在溫和的室溫條件下發(fā)生，不需要使用無(wú)機(jī)堿，如圖11所示。在該反應(yīng)中，DABCO既作為堿又充當(dāng)著一種親核試劑的角色。

圖11 DABCO催化的水楊醛與鹵乙酰基苯的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.11 Rap-Stoermer reaction of salicylaldehydes and phenacyl halides catalyzed by DABCO

2015年，Rangaswamy等[12]開(kāi)發(fā)了一種室溫條件下的鄰羥基苯乙酮與氯乙酰基苯類化合物的Rap-Stoermer反應(yīng)。該方法使用1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）作為催化劑，在二氯甲烷（DCM）為溶劑，在分子篩和氮?dú)獗Ｗo(hù)的存在的條件下，可有效地合成2-芳?；?3-甲基苯并呋喃類衍生物（圖12）。

圖12 DBU催化的鄰羥基苯乙酮與氯乙酰基苯的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.12 Rap-Stoermer reaction of 1-（2-hydroxyphenyl）ethanone and phenacyl chlorides catalyzed by DBU

3 應(yīng)用現(xiàn)代合成技術(shù)的Rap-Stoermer反應(yīng)

2000年,Bogdal等[13]描述了一種高效的微波輻射誘導(dǎo)的Rap-Stoermer反應(yīng)。在家用微波爐輻射條件下，使用K2CO3作為堿，四丁基溴化銨（TBAB）為相轉(zhuǎn)移催化劑取代水楊醛與二倍量的氯乙酸酯在短時(shí)間內(nèi)就可有效地完成Rap-Stoermer反應(yīng)，其反應(yīng)如圖13所示。

圖13 微波輻射誘導(dǎo)的取代水楊醛與氯乙酸酯的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.13 Microwave-induced Rap-Stoermer of salicylaldehydes with chloroacetic acid esters

2012年,我們課題組[14]提出了用15mol%聚乙二醇-400（PEG-400）作為促進(jìn)劑并在超聲輔助的條件下2,6-二溴乙?；拎づc各種叔丁基取代的水楊醛可有效地發(fā)生Rap-Stoermer反應(yīng)，以較高的收率得到結(jié)構(gòu)新穎而又有趣的含有叔丁基官能團(tuán)的2,6-雙苯并呋喃?；〈倪拎ゎ愌苌铮浞磻?yīng)式如圖14所示。該反應(yīng)具有反應(yīng)時(shí)間短，收率高等優(yōu)點(diǎn)。

圖14 超聲輔助的2,6-二溴乙?；拎づc叔丁基水楊醛的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.14 Ultrasound-assisted Rap-Stoermer reaction of 2,6-bis（bromoacetyl）pyridine with t-butylsalicylaldehydes

同年,我們組[15]又報(bào)道了3,6-雙氯乙?；?9-甲基咔唑與各種水楊醛在聚乙二醇-400（PEG-400）為促進(jìn)劑，在超聲輔助的條件下的Rap-Stoermer反應(yīng)，有效合成了結(jié)構(gòu)新穎的3,6-雙苯并呋喃酰基-9-甲基咔唑類化合物，如圖15所示。

圖15 超聲輔助的3,6-雙氯乙?；?9-甲基咔唑與水楊醛的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.15 Ultrasound-assisted Rap-Stoermer reaction of 3,6-dichloroacetyl-9-methyl-9H-carbazole with salicylaldehydes

2015年,我們組[16]進(jìn)一步進(jìn)行擴(kuò)展性研究，發(fā)現(xiàn)氯乙?；F與取代的鄰羥基苯乙酮在聚乙二醇-400（PEG-400）作為促進(jìn)劑，并且在不用超聲輔助的條件下也能發(fā)生Rap-Stoermer反應(yīng)。該反應(yīng)進(jìn)行的很順利，有效地合成了結(jié)構(gòu)新穎，有潛在生物活性的2-二茂鐵?；?3-甲基苯并呋喃類化合物，如圖16所示。在相同的反應(yīng)條件下，碘代水楊醛同樣也可以與氯乙酰基二茂鐵發(fā)生期待的Rap-Stoermer反應(yīng)[17]，得到相應(yīng)的苯并呋喃酰基二茂鐵類化合物（圖17）。

圖16 PEG-400促進(jìn)的氯乙?；F與鄰羥基苯乙酮的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.16 PEG-400 promoted Rap-Stoermer reaction of 1-chloroacetylferrocene and 2′-hydroxyacetophenones

圖17 PEG-400促進(jìn)的氯乙?；F與碘代水楊醛的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.17 PEG-400 promoted Rap-Stoermer reaction of 1-chloroacetylferrocene and iodo-substituted salicylaldehydes

4 反應(yīng)條件綠色的Rap-Stoermer反應(yīng)

2003年,Yoshizawa課題組[18]報(bào)道了一種綠色的無(wú)溶劑研磨的方法進(jìn)行鹵代水楊醛與溴乙?；降腞ap-Stoermer反應(yīng)，如圖18所示。該反應(yīng)在不需要有機(jī)溶劑的條件下幾乎定量地得到相應(yīng)的苯并呋喃類化合物。而且該反應(yīng)條件下，后處理非常簡(jiǎn)單，僅用水洗反應(yīng)所得的粗產(chǎn)物就可得到分析純的產(chǎn)品。

圖18 鹵代水楊醛與溴乙?；皆跓o(wú)溶劑條件下的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.18 Solvent-free Rap-Stoermer reaction of halo-substituted salicylaldehydes with phenacyl bromides

綠色的無(wú)溶劑微波輻射合成方法在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域已占據(jù)了重要的地位，并受到了化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注[19～21]。在這方面，Rao 等[22]在 2007 年報(bào)道了將這種綠色的無(wú)溶劑微波輻射合成方法應(yīng)用到水楊醛與溴乙?；虻庖阴；降腞ap-Stoermer反應(yīng)，該反應(yīng)在2.2當(dāng)量的K3PO4存在下進(jìn)行地很順利，高收率地合成了相應(yīng)的苯并呋喃類衍生物（圖19）。這一開(kāi)發(fā)的合成方法具有綠色環(huán)保，反應(yīng)時(shí)間短和收率高等優(yōu)點(diǎn)。

圖19 鹵代水楊醛與溴乙?；皆跓o(wú)溶劑條件下的Rap-Stoermer反應(yīng)Fig.19 Microwave-assisted solvent-free Rap-Stoermer reaction of salicylaldehydes with phenacyl halides

2008年,Sharifi等[23]開(kāi)發(fā)了一種條件溫和、環(huán)境友好的Rap-Stoermer反應(yīng)。水楊醛或鄰羥基苯乙酮與氯/溴乙?；皆贙F/Al2O3催化系統(tǒng)作用下，無(wú)需使用有機(jī)溶劑和加熱的條件下就可以有效地進(jìn)行Rap-Stoermer反應(yīng)（圖20）。作者所報(bào)道的這種固態(tài)的Rap-Stoermer反應(yīng)對(duì)其反應(yīng)機(jī)理細(xì)節(jié)的研究具有很好的啟發(fā)作用。

圖20 KF/Al2O3催化的水楊醛或鄰羥基苯乙酮與氯/溴乙?；降腞ap-Stoermer無(wú)溶劑反應(yīng)Fig.20 Solvent-free Rap-Stoermer reaction of salicylaldehydes or 2′-hydroxyacetophenones with phenacyl halides catalyzed by KF/Al2O3

5 結(jié)論與展望

總之，Rap-Stoermer反應(yīng)是合成苯并呋喃類衍生物最直接的方法之一。在這過(guò)去的十幾年里，有機(jī)化學(xué)工作者對(duì)Rap-Stoermer反應(yīng)，這一經(jīng)典而又實(shí)用的人名反應(yīng)的研究與應(yīng)用方面取得了顯著的進(jìn)展，不僅反應(yīng)所需條件已經(jīng)變得更為溫和，操作變得更為簡(jiǎn)單，而且更多的綠色化反應(yīng)介質(zhì)也已經(jīng)在該反應(yīng)中得到應(yīng)用，這就更進(jìn)一步地?cái)U(kuò)大了該反應(yīng)的應(yīng)用范圍，使其成為有機(jī)合成中更為有效的反應(yīng)途徑之一。本文按照反應(yīng)策略的分類，清楚地展示了最近十幾年來(lái)有關(guān)應(yīng)用Rap-Stoermer反應(yīng)制備各種新穎的、有意義的苯并呋喃類化合物的工作,目的是為有機(jī)化學(xué)家提供有用的和最新的參考數(shù)據(jù)。我們有理由相信在未來(lái)的化學(xué)世界，Rap-Stoermer反應(yīng)將繼續(xù)成為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域一個(gè)不可或缺的合成工具。

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Research Progress in Rap-Stoermer Reaction of ɑ-haloketones with Salicylaldehydes

LI Yang1,WANG Yang1,DONG Xiao-chen1,CAI Wei2and HUANG Yi-yao1
（1.College of Chemistry,Chemical Engineering,Bohai University,Jinzhou 121000,China;2.Sebest Pharmaceutical Technology Co.,Ltd,Shenyang 110000,China）

According to its reaction strategy,the research progress in Rap-Stoermer reaction are reviewed in four parts as follows:（1） inorganic base promoted Rap-Stoermer reaction;（2）organic base catalyzed Rap-Stoermer reaction;（3）the applications of modern synthetic technology in Rap-Stoermer reaction;（4）eco-friendly Rap-Stoermer reaction.

Rap-Stoermer reaction;inorganic base;organic base;modern synthetic technology;eco-friendly reaction

O625

A

1001-0017（2017）05-0360-04

2017-04-07 *基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：21476028，21402011），遼寧省自然科學(xué)基金（編號(hào)：201602006）。

李陽(yáng)（1979-）,男,遼寧錦州人,副教授，主要研究方向:有機(jī)合成。E-mail:bhuzh@163.com