朱奕锜 王朵勤 周 雋 黃 瓊 陳虎艷 陳連軍

·論著·

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱奕锜 王朵勤 周 雋 黃 瓊 陳虎艷 陳連軍

本文報(bào)道一女性患者，72歲。全身泛發(fā)性紅色丘疹半年，進(jìn)行性加重1個(gè)月。皮損病理檢查示：真皮淺層有一無(wú)細(xì)胞帶，其下單一性彌漫性淋巴樣細(xì)胞增生浸潤(rùn)，免疫組化檢查示：CD56+、CD123+、CD4(弱+)。診斷為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤。我們對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)。

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤； 血液腫瘤； 免疫組化

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤(BPDCN)是一種罕見(jiàn)的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，1994年首次被界定，又先后被命名為無(wú)顆粒型CD4+CD56+血液皮膚腫瘤、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤或無(wú)顆粒型CD4+NK細(xì)胞白血病等[1，2]。2004年，Chaperot等[3]提出BPDCN可能來(lái)源于漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞的前體細(xì)胞(pDC)，并得到后續(xù)研究的證實(shí)。2008年，WHO正式將此病歸為急性髓系白血病相關(guān)的前體細(xì)胞惡性腫瘤[4]。BPDCN具有較強(qiáng)的侵襲性，預(yù)后很差，可同時(shí)累及多系統(tǒng)，但以皮膚病損首發(fā)為多見(jiàn)[5]，易導(dǎo)致誤診。因此我們本次對(duì)臨床上所見(jiàn)的一例BPDCN進(jìn)行癥狀、診斷和治療方面的分析研究，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高對(duì)這一罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，72歲。因全身泛發(fā)紅色丘疹半年，進(jìn)行性加重1個(gè)月于2016年11月24日入我院就診?；颊?016年6月起無(wú)明顯誘因于右側(cè)乳房處出現(xiàn)硬幣大紅色斑塊，高出皮面并稍有瘙癢，后皮疹逐漸發(fā)展至雙上肢(圖1)。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診后予糠酸莫米松外用及氯雷他定分散片口服，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，且皮損蔓延至軀干，雙上肢皮疹增多伴有滲液。2016年8月24日患者再次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“濕疹”，予以潑尼松每日1片口服(服用4天)、鹽酸左西替利嗪片每日1片口服及糠酸莫米松乳膏外用，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。近1個(gè)月起皮疹漸發(fā)展至雙下肢(圖1)，為進(jìn)一步明確診斷而就診于我科，初診為“結(jié)節(jié)性紅斑”。

皮膚科查體：右側(cè)乳房處、背部、四肢可見(jiàn)多發(fā)大小不等紫紅色斑塊，有浸潤(rùn)感，邊界清，稍高于皮面。遂于左前臂皮損處行病理穿刺活檢。

組織病理檢查：表皮萎縮，真皮淺層可見(jiàn)無(wú)細(xì)胞帶，其下單一性彌漫性淋巴樣細(xì)胞增生浸潤(rùn)，細(xì)胞體積中等偏小，胞質(zhì)少，核不規(guī)則，核分裂相易見(jiàn)(圖2)。甲苯胺藍(lán)染色：真皮內(nèi)少數(shù)染色陽(yáng)性細(xì)胞；阿新藍(lán)染色：陰性；病理診斷：疑為淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，建議免疫組化。繼續(xù)行免疫組化，示異型淋巴細(xì)胞Vim、LCA、CD56及CD123陽(yáng)性(+)、CD4弱陽(yáng)性(+)，CD3、CD8、CD30、髓過(guò)氧化物酶(MPO)、CD20、CD79α、CD138、κ、λ、CD34、粒酶B(Gran-B)、溶菌酶、TIA-1、穿孔素及CD68均為陰性(-)，Ki-67 10%(+)(圖3)，考慮母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤。

追問(wèn)病史，患者2014年發(fā)現(xiàn)腎囊腫，予以微創(chuàng)治療。否認(rèn)體重下降，1992～1998年有長(zhǎng)期接觸機(jī)油史。2014年家中裝修，裝修后1個(gè)月即入住?；颊哂袃蓚€(gè)弟弟，一位患有胃癌，一位患有胰腺癌。

1a:右側(cè)乳房;1b:背部;1c:上肢;1d:雙下肢可見(jiàn)大小不等的紫紅色斑塊，邊界清，稍高于皮面

圖1 臨床表現(xiàn)

2a：表皮萎縮，真皮淺層可見(jiàn)無(wú)細(xì)胞帶(HE，×100)；2b：真皮內(nèi)單一性彌漫性淋巴樣細(xì)胞增生浸潤(rùn)，侵犯皮膚附屬器，細(xì)胞體積中等偏小，胞質(zhì)少，核不規(guī)則，核分裂相易見(jiàn)(HE，×200)

圖2 組織病理

隨后我們建議患者轉(zhuǎn)血液科就診。現(xiàn)患者就診于外院血液科，行CHOP方案化療，目前繼續(xù)隨訪中。

2 討論

BPDCN是一種罕見(jiàn)的惡性血液疾病，好發(fā)于中老年患者，且男性更為多見(jiàn)(男女比例為3:1)[6]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，BPDCN的腫瘤細(xì)胞表達(dá)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)標(biāo)志物，可能來(lái)源于pDC的前體細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體處于腫瘤或自身免疫性疾病等狀態(tài)時(shí)，pDC可聚集于淋巴結(jié)及黏膜等部位，分泌I型干擾素參與免疫反應(yīng)的發(fā)生[7]；或在抗原刺激下分化為樹突狀細(xì)胞，在抗原提呈過(guò)程中發(fā)揮作用[8]。

BPDCN主要累及皮膚、骨髓和淋巴結(jié)等器官組織。皮膚癥狀是患者最常見(jiàn)的主訴。皮膚損害表現(xiàn)為無(wú)癥狀的孤立或多發(fā)性結(jié)節(jié)狀、斑塊狀等改變，并可伴發(fā)紅斑、色素沉著、紫癜及潰瘍等。Julia等[5]對(duì)法國(guó)90例BPDCN患者的皮膚癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)73%的患者表現(xiàn)為結(jié)節(jié)型皮損，12%表現(xiàn)為瘀傷樣斑塊，其余15%患者則為播散性混合斑塊-結(jié)節(jié)樣病變，此種類型被認(rèn)為是最具診斷價(jià)值的皮損表現(xiàn)。隨著病程進(jìn)展，多數(shù)患者將很快出現(xiàn)淋巴結(jié)、軟組織、骨髓及外周血甚至肝、肺等其他器官組織受累或侵犯癥狀[2，8]。

除臨床表現(xiàn)外，目前對(duì)于BPDCN的確診主要依靠組織病理和免疫組化學(xué)檢查結(jié)果，最近也有利用FDG PET/CT對(duì)累及皮膚、體內(nèi)淋巴結(jié)的病變進(jìn)行病情評(píng)估的報(bào)道[9]。

典型的BPDCN病例皮膚組織病理表現(xiàn)為中等大小、形態(tài)均一的原始淋巴細(xì)胞樣或原始粒細(xì)胞樣細(xì)胞在真皮內(nèi)彌漫浸潤(rùn)，早期可在血管或皮膚附屬器周圍呈結(jié)節(jié)樣或斑片狀分布[10]。腫瘤細(xì)胞主要侵及真皮，可有皮膚附屬器破壞，一般不侵犯表皮，故在表皮與真皮間?？梢?jiàn)一無(wú)細(xì)胞浸潤(rùn)帶。瘤細(xì)胞較均一，中等大小，胞內(nèi)可見(jiàn)細(xì)團(tuán)塊狀染色質(zhì)，不見(jiàn)核仁或核仁不明顯，核分裂相常見(jiàn)[11]。

BPDCN常表達(dá)CD4、CD56、CD123及CD36、CD2AP、BDCA2、BDCA4與TCL1等標(biāo)志物[6，8]，而B細(xì)胞系、T細(xì)胞系、髓系與NK細(xì)胞系相關(guān)標(biāo)志物多為陰性[12，13]。Garnache-Ottou等[14]認(rèn)為，當(dāng)CD4、CD123、BDCA4和/或BDCA2陽(yáng)性，伴或不伴CD56陽(yáng)性，且無(wú)CD11c、MPO、CD79α及CD3表達(dá)，則可臨床診斷為BPDCN。而Julia等[5]則提出，若皮膚活檢所見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD4、CD56、CD123、BDCA2及TCL1共5項(xiàng)標(biāo)志物中的4項(xiàng)，則高度提示BPDCN的診斷。

a1、a2：CD4染色，示弱陽(yáng)性(弱+)；b1、b2：CD56染色，示陽(yáng)性(+)；c1、c2：CD123染色，示陽(yáng)性(+)；d1、d2：LCA染色，示陽(yáng)性(+)；e1、e2：VIM染色，示陽(yáng)性(+)；f1、f2：Ki-67染色，示10%(+)

圖3 免疫組化(a1、b1、c1、d1、e1、f1:×40；a2、b2、c2、d2、e2、f2:×100)

BPDCN患者常有復(fù)雜的分子生物學(xué)異常，但目前尚未發(fā)現(xiàn)特定的遺傳學(xué)改變。此前，Wiesner等[15]發(fā)現(xiàn)，BPDCN患者常有9、12、13、15號(hào)染色體缺失，并以CDKN1B片段及CDKN2A/ARF/CDKN2B片段的缺失率最高；Pagano等[2]針對(duì)BPDCN的遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，則發(fā)現(xiàn)其存在5q21或5q34(72%)、12p13(64%)、13q13-q21(64%)、6q23-qter(50%)、15q(43%)和9q(28%)等基因片段的異常改變。最近報(bào)道的BPDCN病例中還發(fā)現(xiàn)存在KMT2A基因重排異常、PBRM1基因突變及NR3C1基因缺失[16-18]，提示這類基因可能參與或影響B(tài)PDCN發(fā)病及預(yù)后。

BPDCN主要應(yīng)與結(jié)外鼻型NK-T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤及髓樣肉瘤等病進(jìn)行鑒別。結(jié)外鼻型NK-T細(xì)胞淋巴瘤多累及鼻咽、上顎，腫瘤細(xì)胞呈血管中心性浸潤(rùn)，免疫表型可見(jiàn)CD4+及CD56+，且有CD3、TIA-1、粒酶B與穿孔素陽(yáng)性表達(dá)，EB病毒原位雜交陽(yáng)性[2，19]，故本例可排除此診斷。皮膚T細(xì)胞淋巴瘤也可累及皮膚，組織病理表現(xiàn)為反應(yīng)性小淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥表現(xiàn)，免疫表型表達(dá)CD4/CD56，且CD2、CD3、CD7等T細(xì)胞系免疫表型呈陽(yáng)性，另有TCR單克隆性基因重排[6]，與本例情況不符，故不考慮此診斷。髓樣肉瘤常見(jiàn)髓過(guò)氧化物酶(MPO)、CD34、CD117及溶菌酶陽(yáng)性，而在BPDCN中罕有陽(yáng)性表達(dá)[20]；與之相對(duì)，Petrella等[21]發(fā)現(xiàn)90%的BPDCN患者存在TCL-1陽(yáng)性，而在髓樣肉瘤中其陽(yáng)性率僅為17%，提示TCL-1對(duì)鑒別這兩類疾病具有較好的提示作用。本病例測(cè)得髓過(guò)氧化物酶、CD34及溶菌酶陰性，因此基本可以明確BPDCN的診斷。

BPDCN具有高侵襲性，預(yù)后很差，中位生存期僅為12～14個(gè)月[8]。BPDCN的治療主要包括局部治療、傳統(tǒng)化療及造血干細(xì)胞移植等，最近也有新型藥物出現(xiàn)，但目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

對(duì)僅有孤立性皮膚癥狀的BPDCN患者，有報(bào)道[22-25]指出手術(shù)切除、局部放療及全身糖皮質(zhì)激素治療可消除病灶，具有較好的短期療效，常應(yīng)用于晚期伴發(fā)全身皮膚、骨髓及外周血受累的老年患者或一般狀況差、無(wú)法耐受化療的患者。

此外，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)等惡性血液疾病的化療方案對(duì)BPDCN普遍具有治療作用，但總體而言，傳統(tǒng)化療治療后BPDCN仍有較高復(fù)發(fā)率[26]。Reimer等[22]于2003年統(tǒng)計(jì)了既往報(bào)道中BPDCN患者接受化療種類及其預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)CHOP方案具有70%的總體有效率，完全緩解率為55%。Falcone等[27]通過(guò)統(tǒng)計(jì)近年來(lái)以Hyper-CVAD方案為代表的ALL樣化療方案的療效，發(fā)現(xiàn)其較AML樣化療方案具有更理想的完全緩解率，但后者的復(fù)發(fā)率則相對(duì)較低。

HSCT主要包括自體造血干細(xì)胞移植和異基因造血干細(xì)胞移植，常作為一種重要的鞏固治療方法。Aoki等[28]報(bào)道了11例化療后處于第一次完全緩解期的患者，在接受HSCT治療后，4年總生存率為84%，無(wú)進(jìn)展生存率為73%。Dalle等[23]在臨床統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，移植組患者的中位生存期為31.3個(gè)月，明顯大于非移植組(12個(gè)月)。

近年來(lái)，一些針對(duì)BPDCN相關(guān)基因、信息通路的靶向治療藥物也逐漸引起重視。比如SL-401可通過(guò)錨定IL-3受體產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺滅作用[26]。BMS-345541與MK-2206可分別阻斷NF-kB及PI3K/AKT信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡[27]。Montero等[29]證明Venetoclax作為一種抗凋亡蛋白BCL-2抑制劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有延長(zhǎng)生存時(shí)間的作用。Bétrian等[30]報(bào)道了苯達(dá)莫司汀對(duì)處于進(jìn)展期的BPDCN病例具有一定療效。

綜上，BPDCN是一種罕見(jiàn)的惡性疾病，因其發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)易與其它疾病混淆且形態(tài)學(xué)和免疫表型表現(xiàn)多樣，故常會(huì)出現(xiàn)漏診和誤診的情況。由于BPDCN進(jìn)展很快，預(yù)后不佳，因此需要臨床醫(yī)生盡早識(shí)別這一侵襲性疾病，做出準(zhǔn)確診斷。同時(shí)，我們也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，BPDCN相關(guān)的診斷及治療至今仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于BPDCN是否存在具有診斷意義的臨床表現(xiàn)、特征指標(biāo)或連鎖基因，以及如何制定最佳的誘導(dǎo)和鞏固治療方案等方面，亟待進(jìn)一步深入探究。

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(收稿：2017-07-03 修回：2017-08-17)

Blasticplasmacytoiddendriticcellneoplasm:acasereportandliteraturereview

ZHUYiqi,WANGDuoqin,ZHOUJun,HUANGQiong,CHENHuyan,CHENLianjun.

DepartmentofDermatology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

CHENLianjun,E-mail:hschenlianjun@163.com.

A 72-year-old female presented with erythematous papules all over body for 6 months and aggravated for one month. Biopsy of the papules was characterized by a diffuse infiltration of lymphoid cells in the lower dermis with an uninvolved zone in the upper dermis and immunohistochemistry revealed that CD56 and CD123 were positive and CD4 was weak positive. The diagnosis of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Relevant literature review was made.

blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm; hematological neoplasm; immunohistochemistry

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科,上海,200040

陳連軍，E-mail：hschenlianjun@163.com