張紅菊 白瑩瑩 王泓力 周瑤 尤陽(yáng) 秦玉龍 李中林 張亞萌 張杰文

·神經(jīng)影像學(xué)·

快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙及腦功能連接研究

張紅菊 白瑩瑩 王泓力 周瑤 尤陽(yáng) 秦玉龍 李中林 張亞萌 張杰文

目的探討快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（RBD）患者運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙以及黑質(zhì)與各腦區(qū)的功能連接。方法共14例快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者和8例性別、年齡、受教育程度相匹配的正常對(duì)照者，采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRSⅢ）和Hoehn?Yahr分期評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能，數(shù)字排序測(cè)驗(yàn)之注意力部分、符號(hào)數(shù)字模式測(cè)驗(yàn)（SDMT）、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)（TMT）、Rey?Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)（ROCFT）、畫鐘測(cè)驗(yàn)、Boston命名測(cè)驗(yàn)和聽覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，靜息態(tài)fMRI觀察左側(cè)和右側(cè)黑質(zhì)與各腦區(qū)的功能連接。結(jié)果兩組受試者UPDRSⅢ評(píng)分和Hoehn?Yahr分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；RBD組患者SDMT評(píng)分（P=0.001）、ROCFT量表之臨摹部分評(píng)分（P=0.013）和AVLT量表之第2次瞬時(shí)回憶部分評(píng)分（P=0.032）低于正常對(duì)照組，TMT?B測(cè)試部分評(píng)分高于正常對(duì)照組（P=0.005）。與正常對(duì)照組相比，RBD組患者右側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)中央前回（P＜0.005）和右側(cè)角回（P＜0.005）的功能連接下降。結(jié)論快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者認(rèn)知功能障礙早于運(yùn)動(dòng)障礙，且黑質(zhì)與運(yùn)動(dòng)功能區(qū)和認(rèn)知功能區(qū)均存在異常功能連接，為快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者的行為學(xué)改變提供腦功能連接異常的客觀證據(jù)。

REM睡眠行為障礙； 運(yùn)動(dòng)障礙； 認(rèn)知障礙； 磁共振成像

快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（RBD）系指患者在快速眼動(dòng)睡眠期（REM）出現(xiàn)的夢(mèng)境相關(guān)異常行為，常表現(xiàn)為暴力行為［1］，由 Schenck 等［2］于1986年首次描述，年發(fā)病率為0.38%～0.50%［3］，發(fā)病后15年轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)變性病的概率為 90.90%［4?5］，尤與帕金森病（PD）關(guān)系密切，認(rèn)為是帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）或臨床前期［6］，但結(jié)構(gòu)性影像學(xué)檢查常無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，隨著功能影像學(xué)技術(shù)特別是fMRI的迅速發(fā)展，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙早期即顯示出腦功能連接異常，其成像原理為神經(jīng)細(xì)胞興奮時(shí)周圍腦血流灌注增加，局部腦區(qū)血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值變化，從而直觀反映局部腦活動(dòng)的解剖學(xué)部位。本研究通過(guò)對(duì)快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，并采用靜息態(tài)fMRI（rs?MRI）觀察左側(cè)和右側(cè)黑質(zhì)與各腦區(qū)的功能連接，以期尋找疾病早期行為學(xué)改變的腦功能連接異常的客觀證據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）本研究快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的診斷符合睡眠障礙國(guó)際分類第3版（ICSD?3）標(biāo)準(zhǔn)［7］，并且經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)明確診斷。（2）本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙，如顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常、其他睡眠障礙性疾病伴發(fā)或藥物所致；快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙合并帕金森?。缓喜?yán)重的內(nèi)科疾病和精神疾病。

3.一般資料 （1）快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙組（RBD組）：選擇2014年8月-2015年12月經(jīng)河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科明確診斷的快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者共14例，男性11例，女性3例；年齡55～80歲，平均（63.29±7.76）歲；受教育程度5～15年，平均（10.28±3.29）年；病程1～15年，中位病程4.50（2.00，6.50）年。（2）正常對(duì)照組：選擇同期在我院進(jìn)行體格檢查的健康志愿者8例，男性6例，女性2例；年齡40～71歲，平均（61.62±9.98）歲；受教育程度9～15年，平均（10.89±2.03）年。兩組受試者性別（Fisher確切概率法：P=1.000）、年齡（t=0.435，P=0.668）和受教育程度（t=0.456，P=0.653）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均衡可比。

二、研究方法

1.運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 所有受試者由同一位從事認(rèn)知功能障礙專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRSⅢ）和Hoehn?Yahr分期評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能，數(shù)字排序測(cè)驗(yàn)之注意力部分（DOT?A）和符號(hào)數(shù)字模式測(cè)驗(yàn)（SDMT）評(píng)價(jià)注意力，Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（SCWT，包括A、B、C共三部分）以及連線測(cè)驗(yàn)（TMT，包括TMT?A練習(xí)和測(cè)試、TMT?B練習(xí)和測(cè)試共四部分）評(píng)價(jià)執(zhí)行功能，Rey?Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)（ROCFT，包括臨摹和瞬時(shí)回憶兩部分）和畫鐘測(cè)驗(yàn)（CDT）評(píng)價(jià)視空間能力，Boston命名測(cè)驗(yàn)（BNT）評(píng)價(jià)視覺(jué)命名能力，聽覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT，包括3次瞬時(shí)回憶、1次延遲回憶和1次再認(rèn)）評(píng)價(jià)瞬時(shí)記憶力［8］。

2.頭部MRI檢查 采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Discovery MRI 750掃描儀對(duì)所有受試者進(jìn)行頭部結(jié)構(gòu)性MRI檢查以排除顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，再進(jìn)行靜息態(tài)fMRI檢查。掃描前囑受試者于安靜環(huán)境中靜坐30 min，掃描時(shí)安靜仰臥位，海綿墊固定頭部，佩戴避光眼罩和耳塞，盡量放松，不進(jìn)行任何思考和作業(yè)任務(wù)，保持清醒。8通道頭部表面線圈，梯度場(chǎng)強(qiáng)為50 mT/m。常規(guī)掃描采用三維T1?快速擾相梯度回波序列（3D?T1?FSPGR），靜息態(tài)掃描采用梯度回波序列（GRE）?平面回波成像（EPI）。（1）3D?T1?FSPGR序列：重復(fù)時(shí)間（TR）為8.20 ms、回波時(shí)間（TE）為3.20 ms、反轉(zhuǎn)時(shí)間（TI）450 ms，掃描視野（FOV）為24 cm×24 cm，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)（NEX）1次，層厚1 mm、層間距為零，共156層，掃描時(shí)間287 s，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（2）GRE?EPI序列：重復(fù)時(shí)間2000 ms、回波時(shí)間30 ms、反轉(zhuǎn)時(shí)間450 ms，掃描視野為24 cm×24 cm，矩陣64×64，激勵(lì)次數(shù)1次，層厚4 mm、層間距為零，共掃描39層，掃描時(shí)間280 s，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。

3.圖像數(shù)據(jù)處理 （1）fMRI圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理：采用 DPARSF 軟件［9］（http：//www.restfmri.net/）進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。預(yù)處理前為消除掃描初期的磁飽和影響，剔除前10幀圖像。預(yù)處理過(guò)程中剔除存在異常的數(shù)據(jù)3例、頭動(dòng)＞1.50 mm的數(shù)據(jù)2例，最終納入RBD組9例、正常對(duì)照組8例。通過(guò)時(shí)間層校正和頭動(dòng)校正，并以3 mm×3 mm×3 mm大小體素將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間，再行6 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理，去漂移，濾波處理信號(hào)以消除高頻生理噪音的影響，最后去除協(xié)變量（包括頭動(dòng)參數(shù)、全腦信號(hào)、白質(zhì)信號(hào)和腦脊液信號(hào)），完成fMRI圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理。（2）腦功能連接分析：分別選擇左側(cè)和右側(cè)黑質(zhì)作為興趣區(qū)（ROI），采用DPARSF軟件［9］進(jìn)行腦功能連接分析，獲得每例受試者左側(cè)和右側(cè)黑質(zhì)的全腦功能連接圖，采用BrainNet Viewer軟件［10］（http：//www.nitrc.org/projects/bnv）自動(dòng)生成三維圖像，XjView 軟件（http：//www.alivelearn.net/xjview/）識(shí)別與左側(cè)和右側(cè)黑質(zhì)存在功能連接的腦區(qū)。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用Fisher確切概率法。行Shapiro?Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組受試者UPDRSⅢ評(píng)分和Hoehn?Yahr分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1），表明快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)障礙。RBD組患者SDMT評(píng)分（P=0.001）、ROCFT量表之臨摹部分評(píng)分（P=0.013）和AVLT量表之第2次瞬時(shí)回憶部分（AVLT?N2）評(píng)分（P=0.032）低于正常對(duì)照組，TMT?B測(cè)試部分評(píng)分高于正常對(duì)照組（P=0.005），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1），表明快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者存在注意力、視空間能力、瞬時(shí)記憶力和執(zhí)行功能障礙。

與正常對(duì)照組相比，RBD組患者僅右側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)中央前回（P＜0.005）和右側(cè)角回（P＜0.005）之間的功能連接下降，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1，表2）。

討 論

快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙是隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率增加的疾病，與神經(jīng)變性病特別是α?突觸核蛋白病關(guān)系密切［11］，既往研究顯示，無(wú)論是快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙后期臨床轉(zhuǎn)化，還是疾病發(fā)展過(guò)程中臨床癥狀均與α?突觸核蛋白病存在千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，特別是帕金森病和路易體癡呆（DLB）［12?13］。快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的診斷主要依靠臨床癥狀和多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)，即快速眼動(dòng)睡眠期出現(xiàn)的夢(mèng)境相關(guān)失張力障礙，可以表現(xiàn)為夢(mèng)境中出現(xiàn)大喊大叫或拳打腳踢，多為暴力行為，也可以表現(xiàn)為講話、唱歌等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)墜床，多因患者自傷或傷及家人而就診。目前尚缺乏快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙客觀的生物學(xué)證據(jù)，fMRI技術(shù)通過(guò)比較不同腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞興奮性改變出現(xiàn)的異常信號(hào)之間的相關(guān)性，以探討各腦區(qū)功能連接的差異，從而提供腦功能連接異常的早期客觀證據(jù)，因此，本研究通過(guò)對(duì)快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過(guò)靜息態(tài)fMRI觀察左側(cè)和右側(cè)黑質(zhì)與各腦區(qū)的功能連接，以期尋找疾病早期存在的腦功能連接異常的客觀證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，RBD組與正常對(duì)照組受試者UPDRSⅢ評(píng)分和Hoehn?Yahr分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果不一致［14?15］，考慮可能與病程不同有關(guān)；RBD組患者SDMT評(píng)分、ROCFT量表之臨摹部分評(píng)分和AVLT量表之第2次瞬時(shí)回憶部分評(píng)分低于正常對(duì)照組，TMT?B測(cè)試部分評(píng)分高于正常對(duì)照組，表明快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者注意力、視空間能力、瞬時(shí)記憶力和執(zhí)行功能均受到損害，與既往研究結(jié)果相一致［16?17］。由此可見，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙早于運(yùn)動(dòng)障礙。本研究靜息態(tài)fMRI顯示，RBD組與正常對(duì)照組受試者右側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)中央前回和右側(cè)角回之間的功能連接明顯下降。角回與認(rèn)知功能相關(guān)，右側(cè)黑質(zhì)與右側(cè)角回的功能連接下降是認(rèn)知功能障礙的解剖學(xué)基礎(chǔ)。既往研究顯示，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者頂葉和枕葉存在低灌注［18?19］，且轉(zhuǎn)變?yōu)槁芬左w癡呆的快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者頂葉存在葡萄糖代謝降低［20］，間接支持本研究結(jié)果。另有研究顯示，與正常對(duì)照者相比，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者左側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)豆?fàn)詈酥g的功能連接下降，右側(cè)黑質(zhì)與右側(cè)楔前葉之間的功能連接增強(qiáng)［21］，與本研究結(jié)果不同，可能與研究對(duì)象的篩選和病程不同有關(guān)。盡管本研究UPDRSⅢ評(píng)分和Hoehn?Yahr分期并未發(fā)現(xiàn)快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者存在運(yùn)動(dòng)障礙，但靜息態(tài)fMRI已顯示出右側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)中央前回之間的功能連接下降。既往研究顯示，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者額葉存在低灌注［18］，與本研究具有相同的病理生理學(xué)機(jī)制。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)既往文獻(xiàn)報(bào)道的黑質(zhì)與紋狀體區(qū)存在異常功能連接［21］，考慮可能與病程不同有關(guān)。提示快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前即已發(fā)生運(yùn)動(dòng)投射纖維功能連接異常，為快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙提供解剖學(xué)證據(jù)。

表1 RBD組與正常對(duì)照組受試者運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能的比較Table 1.Comparison of motor function and cognitive function between RBD group and control group

綜上所述，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者存在黑質(zhì)與中央前回之間的異常功能連接，為疾病后期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙提供解剖學(xué)依據(jù)；快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者還存在黑質(zhì)與角回之間的異常功能連接，為其出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙提供解剖學(xué)依據(jù)；且認(rèn)知功能障礙早于運(yùn)動(dòng)障礙。然而，本研究尚存在不足之處，樣本量較小，未同步進(jìn)行受累腦區(qū)體積和白質(zhì)纖維密度的測(cè)定，未進(jìn)行受累腦區(qū)與行為學(xué)異常的相關(guān)分析，尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行更合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討。

圖1 RBD組與正常對(duì)照組受試者右側(cè)黑質(zhì)與各腦區(qū)的功能連接圖 1a RBD組患者右側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)中央前回之間的功能連接下降（藍(lán)色區(qū)域所示） 1b RBD組患者右側(cè)黑質(zhì)與右側(cè)角回之間的功能連接下降（藍(lán)色區(qū)域所示）Figure 1 Functional connectivity of right substantia nigra to each brain region in RBD group and control gruop The functional connectivity of right substantia nigra to left precentral gyrus was decreased in RBD group(blue areas indicate,Panel 1a).The functional connectivity of right substantia nigra to right angular gyrus was decreased in RBD group(blue areas indicate,Panel 1b).

表2 RBD組與正常對(duì)照組受試者右側(cè)黑質(zhì)功能連接異常的腦區(qū)Table 2. The abnormal functional connectivity of right substantia nigra to brain region in RBD and control groups

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Study on the relation of brain functional connectivity to movement disorders and cognitive impairment in patients with rapid eye movement sleep behavior disorder

ZHANG Hong?ju1,BAI Ying?ying1,WANG Hong?li1,ZHOU Yao1,YOU Yang2,QIN Yu?long4,LI Zhong?lin3,ZHANG Ya?meng1,ZHANG Jie?wen11Department of Neurology,2Department of Nuclear Medicine,3Department of Medical Imaging,He'nan Provincal People's Hospital,Zhengzhou 450003,He'nan,China
4Information System Engineering College,PLA Information Engineering University,Zhengzhou 450001,He'nan,China
Corresponding author:ZHANGJie?wen(Email:zhangjiewen9900@126.com)

ObjectiveTo explore the relation between abnormal functional connectivity of substantia nigra and impairment of movement and cognition in patients with rapid eye movement sleep behavior disorder(RBD).MethodsA total of 22 subjects,including 14 patients with RBD and 8 sex,age,education?matched healthy controls,were enrolled in this study according to international diagnostic criteria.Unified Parkinson's Disease Rating ScaleⅢ(UPDRSⅢ)and Hoehn?Yahr Stage were used to evaluate motor function.Digit Ordering Test?Attention(DOT?A),Symbol Digit Modalities Test(SDMT),Stroop Color?Word Test(SCWT),Trail Making Test(TMT),Rey?Osterrieth Complex Figure Test(ROCFT),Clock Drawing Test(CDT),Boston Naming Test(BNT)and Auditory Verbal Learning Test(AVLT)were used to evaluate cognitive function.The functional connectivity from left and right substantia nigra to brain region were examined.ResultsThere were no statistical differences of UPDRSⅢ and Hoehn?Yahr Stage between 2 groups(P＞0.05,for all).In comparison with control group,SDMT(P=0.001),ROCFT?copy(P=0.013)and AVLT?N2(P=0.032)were significantly lower,while TMT?B test was significantly higher(P=0.005)in RBD group.Compared with control group,the functional connectivity of right substantia nigra to left precentral gyrus(P＜0.005)and right angular gyrus(P＜0.005)were all decreased in RBD group.ConclusionsThe results suggest that cognitive impairment occurs earlier than movement disorders in RBD,and there are abnormal functional connectivity from right substantia nigra to left precentral gyrus and right angular gyrus,proving that abnormal functional connectivity is the base of behavior disorders in RBD.

REM sleep behavior disorder; Movement disorders; Cognition disorders; Magnetic resonance imaging

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.09.005

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：201601022）

450003鄭州，河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（張紅菊、白瑩瑩、王泓力、周瑤、張亞萌、張杰文），核醫(yī)學(xué)科（尤陽(yáng)），影像科（李中林）；450001鄭州，解放軍信息工程大學(xué)信息系統(tǒng)工程學(xué)院（秦玉龍）

張杰文（Email：zhangjiewen9900@126.com）

This study was supported by Medical Science and Technology Key Plan Project of He'nan Province,China(No.201601022).

2017?08?17）