張建祥，王 方，袁 博，周亞楠，胡 瀧，姜文靜，宗 紅#

乳腺癌FHIT表達(dá)及其臨床價值的meta分析

張建祥1)，王 方2)，袁 博2)，周亞楠2)，胡 瀧2)，姜文靜2)，宗 紅2)#

乳腺癌；FHIT；meta分析；病例對照研究

目的：系統(tǒng)評價FHIT蛋白在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義。方法檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、Pubmed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取文獻(xiàn)，應(yīng)用RevMan 5.3.5.0及STATA 13.0軟件對納入的研究進(jìn)行meta分析。結(jié)果共納入29篇文獻(xiàn)，共計2 546例乳腺癌組織標(biāo)本。Meta分析結(jié)果顯示，乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)低于乳腺良性病變組織[OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)]、癌旁正常組織[OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)]和正常組織[OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)]；FHIT在乳腺癌Ⅰ-Ⅱ期中的表達(dá)高于Ⅲ-Ⅳ期[OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)]、腫瘤長徑小于等于2 cm組高于大于2 cm組[P<0.01，OR=1.43，95%CI(1.10，1.84)]、高分化組高于低分化組[OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)]、無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高于有轉(zhuǎn)移組[OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)]、雌激素受體陰性組低于陽性組[OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)]、孕激素受體陰性組低于陽性組[OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)]，患者不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)和組織分型中FHIT的表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論FHIT表達(dá)缺失在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，與乳腺癌的臨床病理特征有密切關(guān)系。

在全球女性中，乳腺癌是新發(fā)病例數(shù)和死亡數(shù)最高的腫瘤，其病例數(shù)占所有女性腫瘤患者的25%，死亡數(shù)在所有因腫瘤死亡的女性病例中占15%[1-2]。為明確乳腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制并尋求早期診斷和新的靶向治療方法，脆性組氨酸三聚體(fragile histidine triad, FHIT)基因進(jìn)入研究者的視野。最近的研究發(fā)現(xiàn)FHIT表達(dá)在乳腺癌中較正常組織明顯減低，但其與患者多項臨床病理特征的相關(guān)性多有沖突報道。本研究采用meta分析的方法，將既往有關(guān)FHIT在乳腺癌組織中表達(dá)的研究合并分析，以期為乳腺癌的診治及預(yù)后干預(yù)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①FHIT表達(dá)與乳腺癌關(guān)系的病例-對照研究，書寫語言為中文或英文。②研究對象為乳腺癌患者、乳腺良性病變患者及健康人，所有標(biāo)本經(jīng)病理診斷確證。③FHIT蛋白檢測為免疫組化法或蛋白質(zhì)印跡法等。④研究結(jié)果包含病例組和對照組FHIT蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅涉及動物、細(xì)胞系、非FHIT蛋白研究。②評論、摘要、綜述等，無數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)過少的研究。③腫瘤組取材僅為轉(zhuǎn)移灶。

1.2檢索策略以乳腺癌、乳腺腫瘤、脆性組氨酸三聯(lián)體、breast neoplasms、breast cancer、fragile histidine triad、FHIT等為檢索詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫檢索，時限為建庫至2015年8月底。

1.3文獻(xiàn)的篩選為降低偏倚，篩選由兩名評價員獨立完成，并將期刊名、作者名、資金資助等可能對評價有影響的因素隱去，當(dāng)分歧出現(xiàn)則引入第三位評價員，經(jīng)討論后確定評價意見。具體篩選步驟如下：①閱讀篇名和摘要，首先去除重復(fù)文獻(xiàn)，然后根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，當(dāng)根據(jù)篇名和摘要無法確定排除者，應(yīng)先行納入。②閱讀初篩納入文獻(xiàn)全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選；若有文獻(xiàn)信息過少者，留置待篩。③聯(lián)系待篩文獻(xiàn)的作者，嘗試獲取目的信息，確定是否納入。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan 5.3.5.0及STATA 13.0軟件對納入的研究進(jìn)行meta分析。應(yīng)用I2檢驗對納入研究間異質(zhì)性進(jìn)行分析，當(dāng)I2<50%時，可認(rèn)為各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)；當(dāng)I2≥50%時，認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。計數(shù)資料以比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示，假設(shè)檢驗用Z檢驗。采用敏感性分析判斷結(jié)果是否穩(wěn)健，排除潛在偏倚。使用Begg秩相關(guān)法評價發(fā)表偏倚，若存在發(fā)表偏倚則以失安全系數(shù)評價其對結(jié)果可靠性的影響。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索及評價結(jié)果以關(guān)鍵詞檢索各數(shù)據(jù)庫共得文獻(xiàn)599篇，除去146篇重復(fù)文獻(xiàn)后得453篇；閱讀題目、摘要后根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，排除動物、細(xì)胞系、非FHIT蛋白研究64篇，綜述26篇，非相關(guān)文獻(xiàn)310篇，初篩得文獻(xiàn)49篇；全文瀏覽后排除同一人群文獻(xiàn)15篇，數(shù)據(jù)較少文獻(xiàn)5篇，最終納入文獻(xiàn)29篇。納入文獻(xiàn)的基本數(shù)據(jù)見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 隨機(jī)效應(yīng)模型分析 下述6個亞組分析合并后結(jié)果異質(zhì)性大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析顯示，各組結(jié)果穩(wěn)健。

乳腺癌與乳腺良性病變分析(I2=63%，P<0.01)：納入9項研究，其中乳腺癌675例，乳腺良性病變647例，OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)，說明乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較乳腺良性病變減低。Begg法檢驗示P=0.076，說明不存在發(fā)表偏倚。

乳腺癌與癌旁正常組織分析(I2=69%，P<0.01)：納入13項研究，其中乳腺癌914例，癌旁正常組織648例；OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)，說明乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較癌旁正常組織減低。Begg法檢驗示P=0.100，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

患者年齡小于與大于等于50歲者分析(I2=72%，P<0.01)：納入9項研究，其中年齡小于50歲者423例，大于等于50歲者672例；OR(95%CI)=1.48(0.82，2.64)，年齡小于與大于等于50歲患者組織中FHIT的表達(dá)無明顯差異。Begg法檢驗示P=0.754，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

病理分級1～2級與3級分析(I2=67%，P<0.01)：納入15項研究，其中SBR1～2級1 024例，SBR3級475例；OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)，說明分化較好乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較低分化者增高。Begg法檢驗示P=0.843，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無轉(zhuǎn)移分析(I2=55%，P<0.01)：納入22項研究，其中無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移929例，有轉(zhuǎn)移者988例；OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)，說明無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較有轉(zhuǎn)移者增高。Begg法檢驗示P=0.573，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

孕激素受體陰性與陽性分析(I2=51%，P<0.01)：納入7項研究，其中孕激素受體陰性352例，陽性496例；OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)，說明孕激素受體陰性的乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較陽性者降低。Begg法檢驗示P=1.000，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

2.2.2 固定效應(yīng)模型分析 下述6個亞組分析合并后結(jié)果無異質(zhì)性，故采取固定效應(yīng)模型。敏感性分析顯示，各組結(jié)果穩(wěn)健。

乳腺癌與正常組織分析(I2=31%，P=0.23)：納入3項研究，其中乳腺癌264例，正常組織88例；OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)，說明乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較正常組織明顯減低。Begg法檢驗示P=0.296，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

絕經(jīng)前與絕經(jīng)后分析研究(I2=28%,P=0.22)：納入6項研究，其中絕經(jīng)前患者272例，絕經(jīng)后患者215例；OR(95%CI)=1.43(0.95，2.16)，說明絕經(jīng)前患者癌組織中FHIT的表達(dá)與絕經(jīng)后無明顯差異。Begg法檢驗示P=0.707，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

導(dǎo)管癌與小葉癌分析研究(I2=0%,P=0.47)：納入5項研究，其中導(dǎo)管癌患者657例，小葉癌患者99例；OR(95%CI)=1.08(0.66，1.77)，說明導(dǎo)管癌與小葉癌組織中FHIT的表達(dá)沒有差異。Begg法檢驗示P=1.000，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

Ⅰ-Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期分析研究(I2=28%,P=0.14)：納入16項研究，其中Ⅰ-Ⅱ期患者818例，Ⅲ-Ⅳ期患者332例；OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)，說明Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較Ⅲ-Ⅳ期明顯增高。Begg法檢驗示P=0.043，可見發(fā)表偏倚，以失安全系數(shù)公式計算得，本次meta分析結(jié)果可靠性好，被推翻的可能性小，結(jié)論受發(fā)表偏倚的影響不大。

腫瘤長徑小于等于與大于2 cm分析研究(I2=0%,P=0.56)：納入13項研究，其中長徑≤2 cm 545例，長徑>2 cm 834例；OR(95%CI)=1.43(1.10，1.84)，說明腫瘤長徑小的乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較腫瘤長徑大的患者明顯增高。Begg法檢驗示P=0.760，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

雌激素受體陰性與陽性分析研究(I2=24%,P=0.23)：納入9項研究，其中雌激素受體陰性344例，陽性667例；OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)，說明雌激素受體陰性的乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較陽性組表達(dá)降低。Begg法檢驗示P=1.000，說明該研究不存在發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻(xiàn)基本數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

*：為FHIT(+)數(shù)/總例數(shù)。

3 討論

近年關(guān)于FHIT基因的研究不止限于其蛋白表達(dá)。Syeed等[32]認(rèn)為FHIT基因突變多發(fā)于第5～9外顯子，且基因突變和高甲基化常導(dǎo)致該基因沉默。Ismail等[33-34]發(fā)現(xiàn)65%(40/62)的乳腺癌患者至少有一個FHIT脆性位點發(fā)生純合性缺失，51%(28/55)的乳腺癌患者至少有一個FHIT脆性位點發(fā)生雜合性缺失，而所有的乳腺癌前病變中均未發(fā)現(xiàn)有雜合性缺失。Zaki等[35]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中FHIT基因較良性乳腺疾病組織表現(xiàn)出明顯的高甲基化[OR(95%CI)=11.0(1.22，250.8)]，其高甲基化與雌、孕激素受體陰性、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有明顯相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中FHIT的表達(dá)較乳腺良性病變、癌旁正常組織及正常組織明顯減低，F(xiàn)HIT的表達(dá)與乳腺癌患者病理分期、腫瘤長徑、病理分級、腋窩淋巴結(jié)是否侵犯和雌、孕激素受體表達(dá)狀態(tài)明顯相關(guān)，但與患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)和組織分型無關(guān)。

本次分析共納入29篇文獻(xiàn)，涉及乳腺癌2 546例，乳腺良性病變647例，癌旁正常組織648例，正常組織88例，涉及病例數(shù)較多，敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)健，Begg法及失安全系數(shù)法示無明顯發(fā)表偏倚或結(jié)論受發(fā)表偏倚的影響不大。

雖然本研究具有較高的可信度，但以下方面仍有可能產(chǎn)生選擇偏倚。所有文獻(xiàn)中，僅有3篇有獨立的病例確定人員，且均未描述具體確定方法。癌旁正常組織多被作為正常對照，雖然與正常組織難以獲得有關(guān)，但腫瘤細(xì)胞的遷移可能對結(jié)果產(chǎn)生不利影響。在各組基線可比性的比較中，僅有14篇描述取材前治療情況，各研究就基線情況可比的統(tǒng)計描述有欠缺。

綜上所述，F(xiàn)HIT表達(dá)缺失在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，與乳腺癌的臨床病理特征有密切關(guān)系；對FHIT表達(dá)的檢測可用于高危人群乳腺癌篩選及早期診斷，并可協(xié)助判斷預(yù)后。

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(2016-09-28收稿 責(zé)任編輯趙秋民)

Expression and clinical significance of FHIT in breast cancer：a meta analysis

ZHANGJianxiang1),WANGFang2),YUANBo2),ZHOUYanan2),HUShuang2),JIANGWenjing2),ZONGHong2)

1)DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 2)DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

breast neoplasm; FHIT; meta-analysis; case-control study

Aim: To systematic evaluate the expression and clinical significance of FHIT in breast cancer.MethodsLiteratures were searched in databases such as CNKI, Wanfang data, Weipu data, Pubmed and SpringerLink. According to the inclusion and exclusion criteria, data were extracted. Then the data were analyzed by RevMan 5.3.5.0 and STATA 13.0 software.ResultsA total of 29 literatures with 2 546 breast cancer tissue specimens were included. It was showed that the expression of FHIT was significantly different between breast cancer versus benign breast disease [OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)], breast cancer versus normal tissue adjacent to cancer [OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)], breast cancer versus normal tissue [OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)],stageⅠ-Ⅱ versus stage Ⅲ-Ⅳ [OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)],size≤2 cm versus size>2 cm [OR(95%CI)=1.43(1.10，1.84)],SBR 1-2 versus SBR 3 [OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)], lymph node negative versus positive [OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)], ER negative versus positive [OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)], PR negative versus positive [OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)]. There were no significant differences between age<50 years versus age≥50 years, pre-menopausal versus post-menopausal, ductal versus lobular.ConclusionReduced expression of FHIT is closely related to carcinogenesis and progression of breast cancer. FHIT is closely related to the clinical and pathological characteristics of breast cancer.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.024

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

#通信作者，女，1968年4月生，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床，E-mail:zonghong522@126.com

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