劉 亮，劉勁松，賀 娟

原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后血清HIF－1α和VEGF水平變化

劉 亮，劉勁松，賀 娟

目的調(diào)查原發(fā)性肝癌（PLC）患者在經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）后血清乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平變化及其與療效的關(guān)系。方法2014年1月～2015年12月我院接受治療的原發(fā)性肝肝癌（PLC）患者58例，在TACE術(shù)前后，采用ELISA法檢測血清HIF－1α和VEGF水平。使用CT行腹部檢查，采用實體瘤療效考核標(biāo)準考核療效。結(jié)果在TACE術(shù)后3 m，在58例PLC患者中，獲得完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展者分別為10例（17.2%）、15例（25.9%）、20例（34.5%）和13例（22.4%）；10例完全緩解患者術(shù)后1 m血清dHIF-1α（147.52±28.69 μg/L）和VEGF水平（257.69±47.86 μg/L）顯著低于 48 例未獲得完全緩解患者【分別為（330.12±39.52 μg/L）和（402.74±96.25 μg/L），P＜0.05】；術(shù)后3 m完全緩解患者血清HIF-lα和VEGF水平分別為（109.89±11.54 μg/L和177.47±79.46 μg/L），顯著低于未獲得完全緩解患者【分別為（276.34±54.83 μg/L和380.70±134.85 μg/L），P＜0.05】；在TACE術(shù)前后PLC患者血清AFP水平也呈類似變化。結(jié)論血清HIF-1α和VEGF水平與腫瘤血管的形成有關(guān)，在TACE術(shù)后獲得完全緩解的PLC患者血清水平降低，可能成為考核療效的重要指標(biāo)。

原發(fā)性肝癌；肝動脈化療栓塞術(shù)；乏氧誘導(dǎo)因子-1α；血管內(nèi)皮生長因子

原發(fā)性肝癌（PLC）作為常見的惡性腫瘤之一其致死率較高[1]。原發(fā)性肝癌中以肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最為常見，約占85%[2]。PLC發(fā)病初期并無明顯的癥狀，確診患者主要通過外科手術(shù)或者介入治療。PLC組織主要通過肝動脈供血滋養(yǎng)，經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞術(shù)（transcatheter chemoemboliz-ation，TACE）是近年來廣泛應(yīng)用于臨床的一種治療方法，并取得了良好的效果[3，4]。TACE主要是經(jīng)肝動脈注入栓塞劑，導(dǎo)致腫瘤細胞壞死，達到抑制腫瘤生長的效果[5]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后患者復(fù)發(fā)率較高，原因在于乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）能夠調(diào)控腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達，形成新的腫瘤血管[6]。本研究分析了PLC患者接受TACE治療后血清HIF－1α和VEGF水平的變化，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月～2015年12月我院診治的PLC患者58例，男性35例，女性23例；年齡35～76歲，平均年齡為57.28±2.54歲。所有患者均符合2011年發(fā)布的原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治指南的標(biāo)準，所有患者均未接受過化療、放療、免疫治療。腫瘤平均直徑為（5.37±3.13）cm（范圍為2.1～10.3 cm）。Child-Pugh A級44例，B級14例。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，所有患者以及家屬簽署知情同意書。

1.2 TACE治療方法 在數(shù)字減影血管造影下，行股動脈穿刺插管，觀察肝內(nèi)腫瘤供血血管。將微導(dǎo)管插入供血動脈，注入超液化碘化油與化療藥物的混合乳劑及栓塞微球，進行血管堵塞。對于腫瘤直徑≤4 cm者，注入4 ml，腫瘤直徑每增大1 cm，增加注射1 ml，見肝動脈3級分支血流緩慢時，停止注射。每4～6 w進行1次，連續(xù)2～3次。

1.3 檢查與檢測 使用GE公司生產(chǎn)的LightSPeedQX/I多排螺旋 CT機、GE公司生產(chǎn)的 SignaInifinityTwinSPeed 1.5T MRI掃描儀行腹部檢查；采用ELISA法檢測血清HIF－1α和VEGF（試劑盒來自上?？迫A生物技術(shù)公司）；采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清AFP含量（試劑盒購自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司）

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 在TACE術(shù)后3 m，按照實體瘤療效考核標(biāo)準，58例PLC患者獲得完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展者分別為10例（17.2%）、15例（25.9%）、20例（34.5%）和13例（22.4%）。

2.2 PLC患者血清HIF-lα和VEGF水平變化 結(jié)果顯示CR者術(shù)前血清HIF-lα和VEGF水平與PR+SD+PD者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后7d和術(shù)后1個月血清HIF-lα和VEGF水平低于PR+SD+PD者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。如表 2所示。

表1 PLC患者血清HIF-lα和VEGF水平（μg/L，±s）變化

表1 PLC患者血清HIF-lα和VEGF水平（μg/L，±s）變化

與非完全緩解組比，①P＜0.01

例數(shù) HIF-1α VEGF AFP完全緩解治療前 10 175.67±70.23 286.57±130.49 413.23±120.32術(shù)后1 m 147.52±28.69① 257.69±47.86① 116.7±42.66①3 m 109.89±11.54① 177.47±79.46① 15.33±2.43①非完全緩解治療前 48 170.29±69.83 278.94±89.38 452.76±153.85術(shù)后1 m 330.12±39.52 402.74±96.25 312.68±67.28 3 m 276.34±54.83 380.70±134.85 309.15±102.26

3 討論

HIF-1α作為一種氧依賴轉(zhuǎn)錄激活因子與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)，HIF-1α能夠在缺氧的條件下與低氧反應(yīng)因子發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)VEGF生成，刺激血管內(nèi)皮細胞增生，促進新的腫瘤血管的形成，增加細胞通透性，從而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。因此，HIF-1α能夠維持腫瘤細胞的新陳代謝，在腫瘤的形成和生長方面發(fā)揮著巨大的作用[8，9]。經(jīng)肝動脈化療栓塞治療即通過注入化療藥物和栓塞劑，堵塞滋養(yǎng)腫瘤的動脈血管，導(dǎo)致腫瘤因缺氧逐漸壞死，達到治療腫瘤的目的[10，11]。但由于栓塞不徹底或腫瘤血管復(fù)雜多樣的交通支等因素的影響，在實行TACE手術(shù)后腫瘤局部呈現(xiàn)出微缺氧環(huán)境，從而會誘導(dǎo)HIF-1α蛋白表達，引起VEGF水平升高，促進新的腫瘤血管的形成[12]。雖然缺氧能夠?qū)е履[瘤細胞的壞死和凋亡，但由于HIF-1α具有能夠在缺氧環(huán)境下表達增多的特性，極易形成新的腫瘤血管，因此更具有促進腫瘤細胞增殖，造成復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示術(shù)后1 m和術(shù)后3 m完全緩解患者血清HIF-lα和VEGF水平顯著低于未獲得完全緩解者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明完全栓塞以及缺少側(cè)支循環(huán)的栓塞能夠有效地堵塞腫瘤的滋養(yǎng)血管，導(dǎo)致缺氧微環(huán)境消失，達到使腫瘤細胞死亡的目的。因此，HIF-lα能夠作為PLC患者實行TACE手術(shù)后重要的觀察指標(biāo)，對治療效果的評價具有重要的意義。

VEGF在促進血管生長以及血管內(nèi)皮細胞的增殖等方面有著重要的作用。研究表明VEGF能夠促進腫瘤血管的形成，并與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。HIF-1α是促進VEGF mRNA穩(wěn)定的關(guān)鍵因子，能夠激活VEGF轉(zhuǎn)錄。本研究顯示實行TACE手術(shù)后3個月后完全緩解患者血清HIF-lα和VEGF水平顯著降低，其原因可能在于手術(shù)后腫瘤局部形成缺氧微環(huán)境被阻斷，導(dǎo)致血清HIF-1α和VEGF含量下降[14]。本研究結(jié)果顯示血清HIF-1α和VEGF水平在反映腫瘤組織壞死及局部微血管生成等方面有著重要的提示作用，對TACE手術(shù)的治療效果能夠做出較為合理的評價。

本研究未對腫瘤組織HIF-1α和VEGF進行相關(guān)檢測，需要在以后研究中改進。TACE術(shù)后腫瘤血管的生成與多種炎癥因子的參與有關(guān)，本研究選擇的細胞因子還較少。本組觀察時間尚短，我們將繼續(xù)隨訪患者的療效和生存情況。

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（收稿：2017-03-20）

（本文編輯：陳宗炳）

Changes of serum hypoxia inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor levels in patients with primary liver cancer before and after TACE

Liu Liang，Liu Jinsong，He Juan.Department of Oncology，F(xiàn)irst People's Hospital，Xiantao 433000，Hubei Province

Hepatoma；Transcatheter chemoembolization；Hypoxia inducible factor-1α；Vascular endothelial growth factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.042

433000 湖北省仙桃市第一人民醫(yī)院腫瘤科（劉亮，劉勁松）；口腔科（賀娟）

劉亮，男，36歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。E-mail:nuanns@qq.com