陳蔚琳 劉鵬飛 金 力* 王俏霞 王榮毓 倪翊華 白桂芹 陳素文 蘇衛(wèi)華 沙 青 戚玉紅 任婧婧 鮑俊翠0

1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院婦產科(100730); 2.江蘇省無錫市婦幼保健院;3.北京市第一中西結合醫(yī)院;4.福建省婦幼保健院;5.西安交通大學第一附屬醫(yī)院;6.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院;7.河南省新鄉(xiāng)市婦幼保健院;8.新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市婦幼保健院;9.青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院;10.北京大學深圳醫(yī)院

·臨床研究·

依沙吖啶羊膜腔注射中期引產術的安全性及有效性臨床研究回顧性再評價

陳蔚琳1劉鵬飛1金 力1*王俏霞2王榮毓3倪翊華4白桂芹5陳素文6蘇衛(wèi)華7沙 青8戚玉紅8任婧婧9鮑俊翠10

1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院婦產科(100730); 2.江蘇省無錫市婦幼保健院;3.北京市第一中西結合醫(yī)院;4.福建省婦幼保健院;5.西安交通大學第一附屬醫(yī)院;6.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院;7.河南省新鄉(xiāng)市婦幼保健院;8.新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市婦幼保健院;9.青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院;10.北京大學深圳醫(yī)院

目的：評估依沙吖啶羊膜腔注射中期引產的安全性及有效性。方法：回顧性分析全國10家醫(yī)院依沙吖啶羊膜腔注射中期引產的臨床資料。結果：本研究納入10家醫(yī)院1893例依沙吖啶羊膜腔注射中期引產婦女，注射與引產間隔中位時間41.5(43.7±14.6)h。3 d內成功分娩1798例(95.0%)，5 d內成功分娩1886例(99.6%)。孕周越大(OR=1.28，Plt;0.001)、產次越多(OR=1.13，P=0.007)、依沙吖啶使用劑量越大(OR=1.02，P=0.012)，規(guī)律宮縮發(fā)動越早(OR=0.94，Plt;0.001)，則引產間隔時間越短。278例有剖宮產史婦女無子宮破裂發(fā)生。結論：依沙吖啶羊膜腔注射中期引產具有較高的安全性及有效性，不增加瘢痕子宮婦女引產風險。

中期引產；依沙吖啶；引產間隔；多中心研究

依沙吖啶是一種強力殺菌劑，我國于1958年開始應用于中期引產，至今已經有60年使用經驗，國外使用此方法用于中期引產較少，常用鉗刮術或米索前列醇藥物引產[1-2]。最近也有一些文章指出[3-4]，因為依沙吖啶引產后刮宮增加感染和子宮穿孔風險，認為米非司酮配伍米索前列醇將有可能取代依沙吖啶用于中期引產。為全面了解近年依沙吖啶在中期引產使用中的療效和安全性，由中華醫(yī)學會婦產科學分會計劃生育學組組織全國10家醫(yī)院，收集了近5年依沙吖啶用于中期引產的臨床病例，對其安全性和有效性進行了全面的回顧性分析和評價。

1 資料與方法

1.1資料來源

本次多中心回顧性研究收集了2011年1月-2016年1月依沙吖啶羊膜腔注射中期引產(孕13～27周)的相關數(shù)據(jù)，參與研究的醫(yī)院包括(按提供病例數(shù)排序)：北京協(xié)和醫(yī)院、無錫市婦幼保健院、北京第一中西結合醫(yī)院、福建省婦幼保健院、西安交通大學第一附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學北京婦產醫(yī)院、河南省新鄉(xiāng)市婦幼保健院、烏魯木齊市婦幼保健院、青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院、北京大學深圳醫(yī)院。

1.2給藥方式及引產失敗標準

依沙吖啶使用劑量50～100mg，給藥途徑為羊膜腔內注射，如注射困難可行羊膜腔外注射。一般情況下，依沙吖啶注射后3d沒有胎兒娩出判斷方法失敗[5]；或給藥后5d無規(guī)律宮縮為方法失敗[6]。本研究分別統(tǒng)計給藥后3d和5d的引產成功率，以引產5d無胎兒娩出為引產失敗標準。

1.3病歷收集

各單位按照統(tǒng)一格式錄入病歷，內容包括：年齡、孕產史、剖宮產史、引產原因、引產孕周；依沙吖啶使用情況，用量、注射途徑、給藥到出現(xiàn)規(guī)律宮縮時間、依沙吖啶注射到胎兒分娩間隔時間(AI)、是否同時使用軟化宮頸藥物(前列腺素制劑或間苯三酚)、改用其他引產方式的類型；用藥并發(fā)癥：產后2h出血量、肝腎功能受損、感染、生殖道損傷。

1.4統(tǒng)計分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。AI的單因素分析采用log-rank法，多因素分析應用COX回歸，不同分娩并發(fā)癥比較采用卡方檢驗和Fisher檢驗，不同孕周組未娩出率比較采用Kaplan-Meier生存曲線法。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1一般情況

本次研究共收集完整數(shù)據(jù)病例1893例，孕婦年齡(28.1±6.4)歲，孕(2.4±1.4)次，產(0.5±0.7)次，有剖宮產史278例(14.7%)。引產孕周(21.4±3.6)周，引產主要原因為母親疾病185例(9.8%)，胎兒畸形或胎死599例(31.6%)，社會因素1131例(59.7%)，母親及胎兒因素均有的22例(1.1%)。

2.2依沙吖啶羊膜腔注射的有效性

依沙吖啶羊膜腔內注射1888例(99.7%)， 5例羊膜腔外注射。使用劑量均lt;100(98.1±6.6)mg。給藥到有規(guī)律宮縮中位數(shù)35.0(37.0±14.8)h，AI中位數(shù)41.5(43.7±14.6)h(圖1)。3 d內成功分娩1798例(95.0%)，5 d內成功分娩1886例(99.6%)。

2.3不同孕周婦女AI值及48 h未分娩率

根據(jù)孕周將引產婦女分為3組：13～lt;17周，17～lt;24周，24～27周，比較3個不同孕周組在給藥后不同時間點的未分娩率。3組AI中位值分別為46.7 h、41.2 h、38.2 h，48 h未分娩率分別為14%、5%、2%。結果顯示3組孕周婦女給藥后不同時間點的未分娩曲線(Kaplan-Meier生存曲線)分布差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.001)。見圖2。

圖1 依沙吖啶注射距胎兒娩出時間分布 圖2 不同孕周組隨注射時間的未分娩率

2.4 AI值長短的因素分析

AI值的單因素分析提示：孕次、產次、孕周、雙頂徑、依沙吖啶劑量、規(guī)律宮縮發(fā)動距依沙吖啶注射時間、是否輔助軟化宮頸藥物影響AI值(Plt;0.05)。見表1。而AI的多因素分析(表2)發(fā)現(xiàn)，孕周越大、產次越多、給藥劑量越大、規(guī)律宮縮發(fā)動越早，AI越短。215例婦女使用了宮頸軟化劑(米索前列醇、卡孕栓、普貝生或間苯三酚)，但是否使用宮頸軟化劑并不影響AI值。婦女的年齡、孕次、引產的原因及依沙吖啶注射途徑也不影響AI值。

表1 利凡諾引產間隔的單因素分析

表2 利凡諾引產分娩時間的多因素COX回歸模型分析

2.5依沙吖啶引產失敗情況

7例應用依沙吖啶引產失敗婦女孕周均lt;17周，年齡15～41歲。失敗后采用鉗刮終止妊娠5例，縮宮素終止妊娠1例，卡孕栓終止妊娠1例。見表3。

表3 依沙吖啶引產失敗病例特點

2.6依沙吖啶羊膜腔引產安全性

全組婦女發(fā)生肝功受損1例，藥物過敏1例，生殖道損傷43例(2.3%)，其中會陰陰道I-II度撕裂 26例、宮頸裂傷 16例、陰道后穹窿裂傷1例，無子宮破裂發(fā)生。有瘢痕子宮的婦女278例，均無子宮破裂。盆腔感染 5例(0.2%)。產后2 h內陰道出血量中位數(shù)為100 ml。因總體并發(fā)癥較少，故僅將生殖道損傷、盆腔感染及產后2 h出血量≤100 ml作為統(tǒng)計分析的項目。結果顯示，3～5 d成功分娩者較lt;3 d分娩者盆腔感染發(fā)生率升高，且產后出血量多。而依沙吖啶劑量為100 mg者(199例，羊膜腔外2例)較劑量lt;100 mg者(1687例，羊膜腔外3例)的生殖道損傷發(fā)生率高，但產后2h出血量小。見表4。

表4 不同引產間隔及依沙吖啶給藥量與分娩并發(fā)癥的關系[例(%)]

3 討論

3.1依沙吖啶用于中期引產的機制

3.2影響依沙吖啶中期引產成功率的因素

本研究顯示，依沙吖啶用于中期引產的成功率3 d 95%、5 d 99.4%，95%婦女在3d內成功，4.4%的婦女在3～5 d分娩。在比較lt;3 d和3～5 d分娩的并發(fā)癥中，觀察時間的延長盡管可增加一小部分婦女分娩，但生殖道損傷和產后出血量也增加。所以建議婦女在用藥3d后仍無胎兒娩出，可以使用一些方法刺激宮縮(如縮宮素或前列腺素制劑)，從而縮短AI，提高成功率。有研究[7]顯示在一種引產方式失敗后，改換其他方法均是可行的，而且改換后引產間隔理想。

很多醫(yī)院均采用依沙吖啶用藥劑量孕周遞減的方法[8]，如：16～18周為100 mg，19～23周為70 mg，24～27周減至50 mg。本研究發(fā)現(xiàn)在安全的藥物劑量(依沙吖啶50～100mg)范圍內，藥物劑量越大，AI越短。但依沙吖啶劑量增加卻伴隨著輕度的生殖道損傷率的升高，也驗證了既往的經驗。

本研究共7例引產失敗病例，這些婦女的孕周普遍較小(均lt;17周)。AI的多因素分析提示：孕周越小，AI值越長。故將婦女按照孕周分為3組，不同孕周使用依沙吖啶的AI值存在明顯差異，且Kaplan-Meier生存曲線顯示用藥48 h，13～lt;17周組的未分娩率高達15%，而同期24～27周組的未分娩率僅為5%和2%。因此，對于小孕周引產婦女，可選用米非司酮配伍米索前列醇等方法，以提高引產成功率。

3.3宮頸軟化劑在依沙吖啶中期引產中的協(xié)同作用

很多臨床醫(yī)生希望通過配伍給藥縮短AI,宮頸軟化劑的使用也是嘗試之一。本研究顯示使用前列腺素制劑進行宮頸軟化，并沒有縮短AI。但是有作者[9]發(fā)現(xiàn)雖然前列腺素制劑不縮短AI，但產程時間縮短。此外間苯三酚能解除宮頸痙攣，軟化宮頸。有報道顯示間苯三酚聯(lián)合依沙吖啶的使用[10]可縮短產程，同時緩解不協(xié)調宮縮，降低產時疼痛。也有人將依沙吖啶與米非司酮配伍來探索二者的協(xié)同作用[11]， Zhuang等[12]在2012年報道了迄今最大例數(shù)的依沙吖啶單藥與米非司酮配伍依沙吖啶羊膜腔注射中期引產的對比研究，結果顯示聯(lián)合用藥增加了24 h內分娩的比例(25.94%比10.18%，Plt;0.001),而產后出血、胎盤滯留及生殖道損傷的發(fā)生率并沒有增加，但米非司酮使用會伴隨著藥物特異的胃腸道反應。所以宮頸軟化劑的使用可從多方面加強依沙吖啶的效果，仍具有臨床應用前景。

3.4依沙吖啶中期引產在瘢痕子宮使用的安全性

前次剖宮產史婦女中期引產安全性也是受關注的重要問題，目前沒有證據(jù)證明，包括依沙吖啶注射在內的各種引產方式，會增加剖宮產史婦女在中期引產期間發(fā)生子宮破裂的風險。本研究共入組278例有剖宮產史婦女引產無子宮破裂發(fā)生，與國內外多個文獻的報道相符[13-14]。但在臨床實踐中對這類婦女仍應加強引產過程中的觀察，特別是子宮下段壓痛的檢查，避免過強過頻的宮縮，及早發(fā)現(xiàn)子宮破裂先兆。陰道內放置宮頸軟化劑，對于預防子宮破裂有一定效果。

3.5與米非司酮配伍米索前列醇藥物引產比較

依沙吖啶羊膜腔引產與目前國際上比較盛行米索前列醇配伍或不配伍米非司酮藥物引產相比，后者不需要專業(yè)人士進行羊膜腔操作，所以有取代前者趨勢。錢金鳳等[15]報道了11家醫(yī)院625例孕8～16周婦女使用米非司酮配伍米索前列醇引產，其中10～16周中期引產的有效率達99.5%(口服組)和97.2%(陰道組)，成功率與本研究相近。但目前我國通過研究認為安全引產的孕周是8～16 周[16]。Hou[17]的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮配伍米索前列醇與依沙吖啶羊膜腔注射在孕16～24周中期引產相比，有效性和安全性相當，但后者引產間期更短(50.57 h±6.80 h比43.02 h±8.74 h，Plt;0.001)。也有meta分析綜合了我國6項RCT研究[3]，認為米非司酮配伍米索前列醇中期引產，分娩間隔時間短，產后2 h出血量少，而依沙吖啶組生殖道損傷發(fā)生率高，但其無胃腸道，無需反復陰道或肛門給藥，雖為有創(chuàng)性操作但不增加宮腔感染風險，對于有一定產科基礎的醫(yī)生來說操作簡單。多方數(shù)據(jù)說明兩種方法在中期引產方法中地位相當，各具優(yōu)勢，所以兩種方法均可以同時作為可選方案，并互為方法失敗后的備選方案。米非司酮配伍米索前列醇對孕17周內的中期引產優(yōu)勢更為明顯。

綜上所述，單用依沙吖啶羊膜腔注射中期引產方式具有很高的有效率和安全性，臨床應用多年，積累了很成功的經驗，推薦作為孕17～27周中期引產的標準方案之一。另外可從縮短引產間期著手，開展全國多中心前瞻性研究，制定關于依沙吖啶羊膜腔注射的改良方案。

[1] Kelly T, Suddes J, Howel D,et al. Comparing medical versus surgical termination of pregnancy at 13-20 weeks of gestation: a randomised controlled trial[J]. BJOG, 2010, 117(12):1512-1520.

[2] Wildschut H, Both MI, Medema S, et al. Medical methods for mid-trimester termination of pregnancy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011 19,(1):CD005216.

[3] Fang AH，Chen QF，et al. Termination of second-trimester pregnancy by mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate(Rivanol?): a systematic review of Chinese trials [J]. Contraception,2011 ,84(3):214-223.

[4] Boza AV, de Leon RG, Castillo LS, et al. Misoprostol preferable to ethacridine lactate for abortions at 13-20 weeks of pregnancy: Cuban experience[J]. Reprod Health Matters,2008,16(31 Suppl):189-195.

[5] 吳愉，程利南. 藥物終止16-24周妊娠的臨床研究[J]. 中國計劃生育學雜志, 2001，9(6)：348-352.

[6] 曹澤毅. 中華婦產科學[M]. 第2版.北京: 人民衛(wèi)生出版社，2004，2854-2857.

[7] Pongsatha S, Tongsong T. How to manage unresponsiveness to misoprostol in failed second trimester pregnancy termination[J]. J Obstet Gynaecol Res,2013 ,39(1):154-159.

[8] 方愛華, 王益鑫. 計劃生育技術[M]. 第3版.上海：上?？茖W技術出版社，2012：282-287.

[9] 陳飛，劉欣燕，彭萍，等. 地諾前列酮栓配伍依沙丫啶與單用依沙丫啶中期妊娠引產中的有效性和安全性比較[J]. 中國醫(yī)學科學院學報, 2010, 32(5)：505-508.

[10] 王躍俠，何建花. 間苯三酚聯(lián)合利凡諾羊膜腔注射在中期引產中縮短產程的作用研究[J]. 河北醫(yī)藥，2013，35(6)：1705.

[11] 陶愛群，鄭小云，翁梅芬. 利凡諾與米非司酮合用于中期妊娠引產114例臨床觀察[J]. 中國計劃生育學雜志, 2002,10(7):419-420.

[12] Zhuang Y, Chen X, Huang L.Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception,2012,85(2):211-214.

[13] 鄒麗穎，范玲. 瘢痕子宮孕婦孕中晚期引產的方法探討[J]. 中華婦產科雜志，2010，45(1)：17-21.

[14] Chen C, Lin F, Wang X, et al. Mifepristone combined with ethacridine lactate for the second-trimester pregnancy termination in women with placenta previa and/or prior cesarean deliveries[J]. Arch Gynecol Obstet,2017,295(1):119-124.

[15] 錢金鳳，經小平，武淑英,等. 米非司酮配伍米索前列醇終止8-16周妊娠有效性及安全性的臨床研究[J]. 中華婦產科雜志，2015，50(7)505-509.

[16] 中華醫(yī)學會計劃生育學會. 米非司酮配伍米索前列醇終止8-16周妊娠的應用指南[J]. 中華婦產科雜志，2015，50(5)：321-322.

[17] Hou S, Chen Q, Zhang L,et al. Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination of second trimester pregnancy: a prospective, open-label, randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2010,151(2):149-153.

[責任編輯：王麗娜]

Effectivenessandsafetyofethacridinelactateinjectedintoamnioticcavityforsecondtrimesterpregnancytermination-Amulticenterretrospectiveclinicalstudy

CHEN Weilin1, LIU Pengfei1, JIN Li1*, WANG Qiaoxia2, WANG Rongyu3, NI Yihua4, BAI Guiqin5, CHEN Suwen6, SU Weihua7, SHA Qin8, QI Yuhong8, REN Jingjing9, BAO Juncui10

1.DepartmentofObstetricsamp;Gyneocology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing, 100730；2.WuxiHospitalforMaternalandChildHealthCare；3.BeijingFirstHospitalofIntergratedChineseandWesternMedicine；4.FujianProvincialMaternityandChildCareCenteraffiliatedtoFujianMedicalUniversity；5.TheFirstAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofXi’anJiaotongUniversity；6.BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity；7.XinxiangMaternalandChildHealthCareHospital；8.UrumqiMaternalandChildHealthHospita；9.TheAffiliatedMaternalandChildren’sHospitalofQingdaoUniversity；10.ShenzhenHospitalofBeijingUniversity

*Correspondingauthor：jinlipumch@hotmail.com

Objective: To evaluate the efficacy and safety of ethacridine lactate injected into amniotic cavity for pregnancy termination of second trimester. Methods: 1893 pregnant women at 13-28 weeks of gestation from ten hospitals of China during 2011 to 2016, who desired to termination the pregnancy by lactate injected into amniotic cavity, were recruited in this retrospective study. Results: The median abortion interval was 41.5 hours, the average time was 43.7±14.6 hours. Of all patients, 95.0% (n=1798) had successful termination within 72 hours and 99.6% (n=1886) within 120 hours. The time interval of abortion was relevant with gestational week (OR=1.28，Plt;0.001), parity (OR=1.13，P=0.007), the dosage of ethacridine lactate (OR=1.02，P=0.012) and early onset of labor (OR=0.94，Plt;0.001). Besides, among 278 women with history of prior cesarean delivery, there was no one occurred uterine rupture. Conclusion: Ethacridine lactate may be an effective and safe method applied in pregnancy termination of second trimester, and can not increase risk for women with scarred uterine as well.

Ethacridine lactate, Second trimester pregnancy termination, Abortion interval

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.08.006

2017-03-09

2017-05-01

*通訊作者：jinlipumch@hotmail.com