許迎輝++++++李響++++++徐丹

[摘要] 目的 觀察克拉霉素聯(lián)合噻托溴銨對老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者急性加重期降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平的影響。 方法 選取2014年10月～2015年1月于遼寧省撫順市中心醫(yī)院就診的急性加重期老年COPD患者60例，將其隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。對照組患者接受噻托溴銨粉霧劑治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上接受克拉霉素口服治療。觀察比較兩組患者的血降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平及肺功能[第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）]改善情況和副作用發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組血中降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平的組間效應(yīng)、時間效應(yīng)及交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后10、20 d，兩組血中降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平均較入院時顯著降低，且治療后20 d低于治療后10 d，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療后10、20 d血中降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平顯著低于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組FEV1、FEV1/FVC均較治療前明顯提高（P < 0.05），且觀察組明顯高于對照組（P < 0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 噻托溴銨聯(lián)合克拉霉素對老年COPD患者急性加重期內(nèi)降鈣素原以及C反應(yīng)蛋白表達水平有顯著的影響，能明顯提高患者肺功能，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾?。豢死顾?；噻托溴銨；降鈣素原；C反應(yīng)蛋白

[中圖分類號] R563.05 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0137-05

[Abstract] Objective To observe the effects of Clarithromycin combined with Tiotropium Bromide for the levels of procalcitonin， C reactive protein in elderly patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods Sixty elderly patients with acute exacerbation of COPD treated in Fushun Central Hospital of Liaoning Province from October 2014 to January 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. The control group received Tiotropium Bromide Dry Powder Inhalation， on basis of which， the observation group received Clarithromycin orally. The improvement of levels of procalcitonin， C reactive protein and lung function [forced expiratory volume in the first second （FEV1）， the percentage of forced expiratory volume in the first second accounted for forced vital capacity （FEV1/FVC）] and the conditions of side effects of the two groups were observed and compared. Results There were statistically significant differences of effects between groups， time effects and interaction effects of procalcitonin， C reactive protein in the two groups （P < 0.05）. After treatment for 10， 20 d， the levels of procalcitonin， C reactive protein in the two groups were all lower than those on admission， which after treatment for 20 d were lower than those after treatment for 10 d， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After treatment for 10， 20 d， the levels of procalcitonin， C reactive protein in the observation group were significantly lower than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of FEV1， FEV1/FVC in the two groups were all higher than those before treatment （P < 0.05）， which of observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. Both groups had no serious adverse reactions. Conclusion Clarithromycin combined with Tiotropium Bromide has significant effects on the levels of procalcitonin and C reactive protein expression in elderly patients with acute exacerbation of COPD， which can improve the pulmonary function of patients， thus it is worthy of promotion and application in clinic.endprint

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Clarithromycin； Tiotropium Bromide； Procalcitonin， C reactive protein

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的主要特征為氣流持續(xù)性受限，一般分為穩(wěn)定期和急性加重期[1]。呼吸道的感染，尤其是肺炎衣原體（Cpn）急性感染對COPD影響十分大，是其病發(fā)以及惡化的常見誘因[2]。針對COPD急性加重期，現(xiàn)階段臨床的主要治療方案為糖皮質(zhì)激素結(jié)合支氣管擴張劑（霧化吸入及靜脈滴入兩種方式），但該治療方案易帶給患者諸多不良反應(yīng)[3]。噻托溴銨是一種新型的長效吸入型抗膽堿類藥物，也是治療COPD的新型臨床用藥之一，長期用藥產(chǎn)生耐藥性的程度相對低[4]，克拉霉素是一種新型的具高抗菌作用、不易被胃酸影響且吸收效果較好的大環(huán)內(nèi)酯抗生素[5]。降鈣素作為一種多肽類激素，由人體甲狀腺濾泡旁細胞產(chǎn)生，雖然在人體中可通過多種途徑抑制鈣離子的吸收，但降鈣素水平的高低也反映出人體炎癥的嚴(yán)重程度，尤其對于骨炎、炎癥因子引起的過敏反應(yīng)有較好的指示作用；同時C反應(yīng)蛋白也是一種生物標(biāo)志物，在促進急性蛋白合成、吞噬細胞激活等方面具有重要的作用，因此以該兩種因子為生物指標(biāo)來反映患者炎癥水平具有重要意義。現(xiàn)為進一步探討噻托溴銨聯(lián)合克拉霉素對老年COPD的效果，對60例急性加重期老年COPD患者進行研究，現(xiàn)就其具體內(nèi)容進行詳細闡述。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月～2015年1月于遼寧省撫順市中心醫(yī)院就診的老年COPD急性加重期患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均已通過病理學(xué)診斷，并符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②年齡>60歲，精神狀態(tài)正常；③患者及家屬能夠積極配合治療，無相應(yīng)藥物服用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對克拉霉素過敏及不能耐受者；②哮喘、治療前1個月內(nèi)具有糖皮質(zhì)激素服用史、呼吸衰竭以及此前發(fā)生過相關(guān)感染的所有患者。所有入選對象均符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)。將60例患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。觀察組患者中男18例，女12例；年齡61～72歲，平均（64.2±2.5）歲；病程6～15年，平均（10.3±2.3）年；Cpn感染陽性18例，陰性12例。對照組患者中男16例，女14例；年齡64～71歲，平均（66.6±2.9）歲；病程5～14年，平均（8.9±3.0）年；Cpn感染陽性17例，陰性13例。兩組患者性別、年齡、病程以及Cpn感染陽性例數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均進行口服茶堿以及吸氧等基礎(chǔ)治療，對照組患者接受噻托溴銨粉霧劑（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：131294）治療，18 μg/次，1次/d，每次通過吸入裝置以吸入1粒膠囊。觀察組患者在此基礎(chǔ)上接受克拉霉素片（濟南利民制藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：1404214）口服治療，每日2次，每次0.25 g。20 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療后10、20 d清晨抽取靜脈血，檢測患者血中降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平。血清C反應(yīng)蛋白含量的測定采用免疫比濁法（OLYMPUS2700全自動生化分析儀，日本第一化學(xué)試劑，批號804RJF）；血清降鈣素原的測定采用免疫化學(xué)發(fā)光法（德國Brahms Diagnostica公司，LUMI test PCT試劑盒）。所有參數(shù)設(shè)置與試驗步驟均嚴(yán)格按其操作規(guī)程進行。統(tǒng)計兩組患者胃部不適、心律失常、血糖升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。測定患者治療前后肺功能指標(biāo)：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）。囑受檢者取立位，與肺量計連接后作最大吸氣至肺總量位，屏氣1 s后以最大力量、最快速度呼氣至殘氣量位，持續(xù)、均勻、快速呼盡，重復(fù)2次。然后選擇最佳曲線進行計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SPSS 19.0軟件對本研究所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用重復(fù)測量方差分析，時間點和組間比較采用t檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前及治療后10、20 d血中降鈣素原水平比較

經(jīng)重復(fù)測量方差分析可知，兩組血中降鈣素原水平的組間效應(yīng)、時間效應(yīng)及交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示，兩組入院時血中降鈣素原水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后10、20 d，兩組血中降鈣素原水平均較入院時顯著降低，且治療后20 d低于治療后10 d，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療后10、20 d血中降鈣原水平顯著低于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前及治療后10、20 d患者血C反應(yīng)蛋白水平比較

經(jīng)重復(fù)測量方差分析可知，兩組血中C反應(yīng)蛋白水平的組間效應(yīng)、時間效應(yīng)及交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示，兩組入院時血中C反應(yīng)蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后10、20 d，兩組血中C反應(yīng)蛋白水平均較入院時顯著降低，且治療后20 d低于治療后10 d，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療后10、20 d血中C反應(yīng)蛋白水平顯著低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。經(jīng)過1個療程的治療后，兩組FEV1、FEV1/FVC均較治療前明顯提高（P < 0.05），且觀察組明顯高于對照組（P < 0.05）。見表3。endprint

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組患者在研究期間出現(xiàn)2例口干、1例手顫抖；觀察組患者在研究期間出現(xiàn)3例口干。所有不良反應(yīng)均為輕度不良反應(yīng)，隨著研究的進行逐步消失。

3 討論

COPD是一種與吸煙、粉塵、空氣污染等對肺部影響較大的有害顆粒物質(zhì)以及呼吸道感染等多方面因素密切相關(guān)的呼吸系統(tǒng)常見且易多發(fā)的慢性炎癥疾病，其主要病理生理特征性改變?yōu)槌掷m(xù)性氣流受限，表現(xiàn)為患者肺部組織的彈性明顯逐步降低，末梢肺組織持續(xù)擴張導(dǎo)致肺泡變大，回縮受限進而轉(zhuǎn)化至回縮障礙，殘含量增加，其占肺總量的比值也增大，造成肺氣腫。隨著病情的進一步發(fā)展，肺氣腫加重，可壓迫肺組織內(nèi)部周圍毛細血管，導(dǎo)致血管管腔異常，逐漸被壓迫至內(nèi)部空間狹窄甚至閉塞，血管內(nèi)上皮細胞發(fā)生變性，血流量減少甚至局部通暢性下降，造成部分肺泡因無血液流過致使無效腔氣量增加。此外也存在部分肺泡由于通氣不良造成功能性動靜脈分流，導(dǎo)致通氣/血流指標(biāo)與正常人群出現(xiàn)偏差，患者肺通氣及換氣障礙異常嚴(yán)重時可導(dǎo)致呼吸衰竭、肺源性心臟病等多種后果[7-8]。

COPD臨床上包括穩(wěn)定期以及急性加重期兩種分類，但穩(wěn)定期的患者在病毒、細菌等呼吸道感染的影響下存在轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙约又仄诘母唢L(fēng)險。急性加重期COPD的及時和適當(dāng)治療有利于降低病死率[9]。而患者的血降鈣素原及C反應(yīng)蛋白表達水平常作為評價急性加重期COPD患者病情的指標(biāo)，降鈣素原是降鈣素前肽物質(zhì)，穩(wěn)定性較好，主要是由炎性細胞因子和細菌毒素刺激產(chǎn)生，降鈣素原在正常人血漿中含量極少，當(dāng)其含量超過0.5 μg/L時可視為異常。C反應(yīng)蛋白是急性時相蛋白，在感染早期即可迅速升高，但對感染診斷的特異性較降鈣素原差，手術(shù)及急性排斥反應(yīng)等均可引起其含量升高。在臨床工作中，常用降鈣素原結(jié)合C反應(yīng)蛋白反映系統(tǒng)炎癥嚴(yán)重程度，兩者濃度越高，機體炎性反應(yīng)越嚴(yán)重[10-13]。

噻托溴銨是一種新型的治療COPD效果良好的長效吸入型抗膽堿類藥物，長期服用產(chǎn)生耐藥性的程度相對其他治療藥物低，功效主要體現(xiàn)在降低迷走神經(jīng)張力及擴張支氣管等[14-18]；克拉霉素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯抗生素。根據(jù)本研究發(fā)現(xiàn)，Cpn的慢性感染屬COPD十分常見的癥狀之一，噻托溴銨治療后可以有效改善臨床癥狀，可能是由于噻托溴銨一方面可以通過作用于膽堿能受體達到長效舒張支氣管平滑肌的作用，另一方面它具有協(xié)同抗感染的能力和抗炎作用，可以有效降低氣道的炎性反應(yīng)，抑制炎性介質(zhì)的分泌，有效減少氣道的阻塞[19-22]，因此治療一段時間后觀察組患者體內(nèi)降鈣素原和C反應(yīng)蛋白水平更低。但加用了克拉霉素的患者治療后血清中降鈣素原和C反應(yīng)蛋白水平都更低。對于急性加重期的COPD患者，絕大多數(shù)是由于細菌感染引起的病情變化，因此患者在治療前血清中的降鈣素原和C反應(yīng)蛋白水平明顯升高，提示機體處于感染狀態(tài)和炎性狀態(tài)。當(dāng)使用抗生素對感染進行控制后，血清中的降鈣素原水平自然下降，與之相對應(yīng)，機體的炎性應(yīng)激反應(yīng)水平也進一步下降，因此C反應(yīng)蛋白水平也降低。

同時本研究還對患者治療前后的肺功能情況進行了比較，結(jié)果顯示，加用克拉霉素對于患者肺功能的恢復(fù)也大有裨益。這是因為，當(dāng)單獨使用噻托溴銨時，它可以通過多種生理作用達到舒張支氣管、緩解氣道阻塞的目的，對患者呼吸功能具有良好的改善作用[23-26]。本研究結(jié)果也顯示，噻托溴銨可有效改善患者肺功能。但加用克拉霉素這一類的抗生素時，可以對引起病情變化的致病源進行殺滅，對于肺組織的修復(fù)和氣道的修復(fù)大有裨益。然而，本研究的不足之處在于樣本量較小，可能會因為地域局限等因素影響研究結(jié)果，因此尚需擴大樣本量進行進一步研究。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合克拉霉素對老年COPD患者急性加重期內(nèi)降鈣素原以及C反應(yīng)蛋白表達水平有著顯著的影響，能明顯提高患者肺功能，值得在臨床廣泛推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1] Szalai Z，Molnár TF，Lorinczy D，et al. Differential scanning calorimetry（DSC）of blood serum in chronic obstructive pulmonary disease（COPD）：A new diagnostic tool ahead？ [J]. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry，2013， 113（1）：259-264.

[2] 李新玲，吳振國，朱頎峰，等.肺炎衣原體感染與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015， 12（7）：1567-1568，1571.

[3] 崔中光.大劑量地塞米松優(yōu)化方案治療ITP及雙靶點聯(lián)合干預(yù)的探索[D].濟南：山東大學(xué)，2014.

[4] 陳東紅，李方治，劉朔，等.老年中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者應(yīng)用噻托溴銨的療效與安全性[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（17）：4916-4918.

[5] 劉春，鄧述愷.克拉霉素對煙霧暴露哮喘小鼠肺組織中組蛋白去乙?；?及糖皮質(zhì)激素受體α表達的影響[J].中國抗生素雜志，2017，42（2）：154-159.

[6] 柳濤，蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷，處理和預(yù)防全球策略（2011年修訂版）介紹[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2012，11（1）：1-12.

[7] Osadnik CR，Tee VS，Carsonchahhoud KV，et al. Non-invasive ventilation for the management of acute hypercapnic respiratory failure due to exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease [J]. Cochrane Database of Systematic Reviews，2017，7（7）：CD004104.endprint

[8] 陸霓虹，楊蕤，楊繼群，等.COPD并肺心病心力衰竭hs-CRP、BNP檢測臨床意義分析[J].臨床肺科雜志，2013， 18（2）：278-279.

[9] 梅春霞，劉娟，徐智，等.APACHEⅡ評分和降鈣素原對肺部感染預(yù)后的預(yù)測作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2014， 36（8）：802-805.

[10] 高莉.降鈣素原與C-反應(yīng)蛋白對鑒別肺部感染病原體價值的探討[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2013.

[11] 劉德義，馬勝喜，劉雨婷，等.白細胞及降鈣素原在慢性阻塞性肺疾病患者感染的相關(guān)性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（15）：3879-3881.

[12] 徐大林.老年慢性阻塞性肺炎急性加重患者外周血白細胞、中性粒細胞、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原的測定及臨床意義[J].安徽醫(yī)藥，2015，32（12）：2358-2360.

[13] Li Y，Xie L，Xin S，et al. Values of procalcitonin and C-reactive proteins in the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease having concomitant bacterial infection [J]. Pak J Med Sci，2017，33（3）：566-569.

[14] 劉新年.克拉霉素聯(lián)合噻托溴銨治療COPD的臨床分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，21（8）：1764-1765.

[15] 徐永鴻.噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，17（8）：140-141.

[16] 陳輝，賴連娣，鄧宏偉.布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2017，17（2）：233-235.

[17] 蔡凌峰，王慧賢，林觀康，等.痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病模型大鼠氣道黏液高分泌的影響？[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，11（6）：657-661.

[18] 宋威蓉，初巍巍，王莉，等.無創(chuàng)呼吸機治療慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015， （9）：43-45.

[19] Boeck L，Kostikas K，Blasi F，et al. Prognostic assessment in chronic obstructive pulmonary disease using copeptin：A simplified risk index [J]. European Respiratory Journal，2015，46（suppl 59）：PA3346.

[20] 竇維嘉.首選口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物門診治療下呼吸道感染療效評價[D].溫州：溫州醫(yī)科大學(xué)，2014.

[21] 劉凌云，曾勉，左萬里，等.哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者氧化應(yīng)激水平及抗氧化治療效果的研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（21）：9-13.

[22] 周新鋒，夏曉東.舒利迭聯(lián)合噻托溴銨對穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（23）：28-30，33.

[23] 錢建美，吳峰妹，劉長明，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清PCT、CRP、FIB、PA、D-二聚體水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2013，53（3）：80-81.

[24] 石建邦，吳健衛(wèi)，徐非洲，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清降鈣素原檢測的臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（5）：1178-1180.

[25] 林少芳，尤麗英，梁艷平，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清降鈣素原的水平變化及意義[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（14）：3494-3495.

[26] 劉兆云.頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效評價[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（2）：98-100.endprint