王亞如 施仲香 裴振環(huán) 劉永霞 周桂芝 楊寶琦

·論著·

結(jié)節(jié)性皮膚狼瘡黏蛋白病二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王亞如1,2施仲香2裴振環(huán)2劉永霞2周桂芝2楊寶琦1,2

報(bào)告二例結(jié)節(jié)性皮膚狼瘡黏蛋白病并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。病例1，男，42歲。面部、胸背部皮膚斑塊結(jié)節(jié)2年；病例2，男，32歲。面部、胸背部、雙上肢紅色斑塊、結(jié)節(jié)2個(gè)月。皮膚組織病理均示真皮膠原纖維間存在彌漫性分布的黏蛋白；抗核抗體(ANA)均為陽(yáng)性；診斷為結(jié)節(jié)性皮膚狼瘡黏蛋白病(NCLM)。

紅斑狼瘡； 結(jié)節(jié)性； 黏蛋白沉積

結(jié)節(jié)性皮膚狼瘡黏蛋白病(nodular cutaneous lupus mucinosis，NCLM)又名丘疹結(jié)節(jié)性黏蛋白病(papulonodular mucinosis)，臨床表現(xiàn)為紅斑狼瘡，患者皮膚上出現(xiàn)丘疹和結(jié)節(jié)，組織病理為真皮膠原纖維間黏蛋白彌漫性沉積。1954年Gold[1]首次報(bào)道，后由Nagashima等[2]于1985年將其命名為NCLM。至今，中英文文獻(xiàn)報(bào)道的病例不足70例。國(guó)內(nèi)報(bào)道更為少見(jiàn)，為進(jìn)一步明確NCLM的臨床特征和診療特點(diǎn)，本研究回顧山東省皮膚病醫(yī)院診治的2例NCLM及既往中文文獻(xiàn)報(bào)道中資料基本完整者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、組織病理檢查結(jié)果及診療方案等[3-11]，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1，男，42歲。因面部、胸背部皮膚斑塊結(jié)節(jié)2年就診。2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)大小不等的紅色斑塊、結(jié)節(jié)，偶伴瘙癢，海水浴后皮疹加重，曾診斷為“痤瘡、濕疹、硬皮病”等，外用藥膏效果不佳。斑塊、結(jié)節(jié)逐漸增多，于2016年11月來(lái)我院就診。患者伴有四肢乏力，輕微酸痛，無(wú)口腔潰瘍，無(wú)脫發(fā)。大小便未見(jiàn)異常。系統(tǒng)檢查無(wú)異常。

皮膚科檢查：面部、胸背部大小不等暗紅色斑塊、結(jié)節(jié)，斑塊呈橢圓形或類圓形，結(jié)節(jié)為綠豆至蠶豆大，成簇或散在分布，稍高出皮膚表面，質(zhì)地韌，有浸潤(rùn)感，無(wú)鱗屑(圖1、2)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.27×109/L，IgG 20.15 g/L(7～16 g/L)，補(bǔ)體C3 0.88g/L(0.9～1.8 g/L)，ALT 86 U/L(0～41 U/L)，AST 60 U/L(0～42 U/L)，GGT為62 U/L(10～40 U/L)，GLU=6.48 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L) ，CREA=88 μmol/L(3.9～6.1 μmol/L)，UA=560 μmol/L(214～488 μmol/L)， TG=3.99 mmol/L(0.56～1.7 mmol/L)，ANA(+)，滴度1∶100核均質(zhì)性，抗SSA抗體(+++)，抗Rib．P抗體(+++)。尿常規(guī)無(wú)異常。甲功三項(xiàng)及甲狀腺彩超未見(jiàn)明顯異常。胸部皮損組織病理示：表皮輕度角化過(guò)度，真皮內(nèi)膠原間較多黏液樣物質(zhì)沉積，真皮淺層、中層至深層血管、毛囊及汗腺周圍少許單一核細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3)。直接免疫熒光顯示表皮基底膜C3可疑陽(yáng)性顆粒狀沉積(圖4)。阿新藍(lán)染色可見(jiàn)膠原間較多黏液樣物質(zhì)沉積(圖5)。診斷為結(jié)節(jié)性皮膚狼瘡黏蛋白病?？诜诐娔猃?2 mg/d，羥氯喹0.2 g/d，治療1個(gè)月后斑塊、結(jié)節(jié)明顯縮小，無(wú)新發(fā)皮損。半年后隨訪，皮疹消退且無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 背部散發(fā)大小不等暗紅色斑塊、結(jié)節(jié)圖2 治療1個(gè)月后，皮損消退圖3 表皮輕度角化過(guò)度，真皮內(nèi)膠原間較多黏液樣物質(zhì)沉積，真皮淺層、中層至深層血管、毛囊及汗腺周圍少許單一核細(xì)胞浸潤(rùn)(HE, ×100)圖4 表皮基底膜C3可疑陽(yáng)性顆粒狀沉積(直接免疫熒光，×200)圖5 膠原間較多黏液樣物質(zhì)沉積(阿新藍(lán)染色，×40)

例2，男，32歲。因面部、胸背部、雙上肢紅色斑塊、結(jié)節(jié)2個(gè)月來(lái)就診?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因面部、胸背部出現(xiàn)大小不等的丘疹、結(jié)節(jié)，繼而發(fā)展為斑塊。無(wú)自覺(jué)癥狀，無(wú)明顯光敏，無(wú)口腔潰瘍，無(wú)脫發(fā)。無(wú)相關(guān)家族史。大小便未見(jiàn)異常。系統(tǒng)檢查無(wú)異常。

皮膚科檢查：面部、胸背部及雙上肢可見(jiàn)綠豆至黃豆粒大紅斑結(jié)節(jié)，觸之有浸潤(rùn)感，雙上肢散在綠豆大丘疹，部分伴鱗屑及中央凹陷(圖6、7)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT 86 U/L(0～41 U/L)，GLU=6.33 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，TG=6.04 mmol/L(0.56～1.7 mmol/L)，HDL 0.4 mmol/ L(0.78～2 mmol/L)，LDL=1.55 mmol/L(2.27～3.36 mmol/L)其他生化指標(biāo)及血常規(guī)無(wú)異常。ANA(+)，滴度1∶1000胞漿顆粒型，RNP/Sm(++)，Sm(+)，抗SSA抗體(+)，抗Rib．P抗體(+++)，抗線粒體M2(+++)。

取前胸部皮損行組織病理檢查示：表皮輕度角化過(guò)度，表皮變薄，真皮淺層血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，散在噬色素細(xì)胞(圖8)。直接免疫熒光：表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(圖9)。阿新藍(lán)染色可見(jiàn)膠原間較多黏蛋白沉積(圖10)。診斷：結(jié)節(jié)性狼瘡黏蛋白病?；颊呔芙^接受治療后失訪。

圖6、7 軀干及上肢散在分布綠豆粒大丘疹，部分伴鱗屑及中央凹陷

圖8 表皮輕度角化過(guò)度，表皮變薄，真皮淺層血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，散在噬色素細(xì)胞(HE, ×40)圖9 表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(直接免疫熒光,×100)圖10 膠原間較多黏蛋白沉積(阿新藍(lán)染色,×100)

2 討論

皮膚黏蛋白病是以真皮組織間隙中存在黏蛋白沉積為特征的疾病，又分為原發(fā)性和繼發(fā)性[12]。一些繼發(fā)性黏蛋白沉積與紅斑狼瘡有關(guān)如NCLM，甚至為其首發(fā)癥狀。NCLM好發(fā)于中年男性，通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)13篇，其中病例資料齊全和診斷明確者共9例[3-11]，與本篇報(bào)道共11例，其平均年齡為(34.9±12.38)歲，男女比為5∶6，與既往文獻(xiàn)報(bào)道略有不同，可能與種族差異或病例數(shù)較少有關(guān)。

NCLM的病因尚不清楚，有研究結(jié)果顯示，紅斑狼瘡患者血清中循環(huán)自身免疫抗體滴度水平與NCLM皮損黏蛋白量呈正相關(guān)，可能是血清中免疫球蛋白或細(xì)胞因子(人白細(xì)胞抗原B8、DR3單倍型等)的免疫應(yīng)答，刺激真皮成纖維細(xì)胞增多，導(dǎo)致異常并釋放過(guò)多黏蛋白[13]。激素水平的紊亂或雄激素也可能導(dǎo)致NCLM，妊娠會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)激素水平改變[3]，另Sonntag[14]等在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中發(fā)現(xiàn)NCLM在SLE中男女發(fā)生率為18∶13，表明NCLM更易發(fā)生在男性，與SLE不同。此外，日光照射會(huì)引起并加重皮損，本組病例中約半數(shù)患者有光敏性。Sugiura等[15]聯(lián)合他克莫司成功治療NCLM，他克莫司是T細(xì)胞抑制劑，故本病的發(fā)生也可能與T細(xì)胞有關(guān)。

NCLM的皮損多位于面部，胸背部及雙上肢，頭部及雙下肢少見(jiàn)[3,8,11,16-19]。皮損多散在分布呈膚色或淡(暗)紅色綠豆至棗狀大小的丘疹或結(jié)節(jié)，可融合成雞蛋大，伴有不同程度瘙癢或疼痛，部分皮損可伴有鱗屑或中央萎縮凹陷，少數(shù)成明顯盤狀損害。

NCLM是一種少見(jiàn)的疾病，但是Rongioletti等[20]報(bào)道其在紅斑狼瘡患者中發(fā)生率為1.5%。系因紅斑狼瘡患者多伴隨黏蛋白沉積，當(dāng)沉積量多時(shí)方可表現(xiàn)為皮膚損害。部分患者發(fā)生在紅斑狼瘡之前，部分處于紅斑狼瘡的活動(dòng)期且僅有皮膚表現(xiàn)[14]。國(guó)內(nèi)報(bào)道中6例發(fā)生于紅斑狼瘡前，5例在紅斑狼瘡診斷(3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例盤狀紅斑狼瘡，1例狼瘡腎炎)后出現(xiàn)，且有2例明確在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的活動(dòng)期內(nèi)。有學(xué)者認(rèn)為NCLM患者中成纖維細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生黏蛋白是對(duì)SLE炎癥反應(yīng)的免疫應(yīng)答，所以NCLM可以反映SLE的活動(dòng)性及嚴(yán)重程度[21]。約80%紅斑狼瘡患者伴有NCLM可發(fā)展為SLE，最容易累及腎臟及肌肉骨骼系統(tǒng)[18]。除2例僅表現(xiàn)為皮膚癥狀外，約50%的患者有光敏現(xiàn)象和關(guān)節(jié)癥狀，脫發(fā)、口腔潰瘍、發(fā)熱也較常見(jiàn)，男女無(wú)明顯差異(表1)。僅有1例出現(xiàn)蛋白尿，其余尿常規(guī)均正常，Ortiz等[22]研究發(fā)現(xiàn)NCLM病人雖血尿素氮和肌酐正常，但腎活檢提示狼瘡性腎炎，所以在常規(guī)查體未發(fā)現(xiàn)異常的情況下，也要注意潛在疾病可能性。

表1 11例NCLM皮損外伴隨癥狀 例

從表2中可看出，NCLM患者中抗dsDNA抗體和抗SSB抗體陽(yáng)性率略低于SLE陽(yáng)性率，抗SM和抗SSA抗體陽(yáng)性率高于SLE的陽(yáng)性率。其差異原因可能是NCLM與紅斑狼瘡活動(dòng)程度而影響了抗體滴度，或引起NCLM的紅斑狼瘡類型不同導(dǎo)致抗體陽(yáng)性率不同，也可能是納入研究的病例偏少，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生了一定的偏倚。 所以不能明確NCLM實(shí)驗(yàn)室抗體檢查結(jié)果與腎炎的關(guān)聯(lián)性。NCLM患者組織病理學(xué)檢查多見(jiàn)表皮角化過(guò)度及/或表皮變薄，部分伴有液化變性，典型特點(diǎn)是真皮乳頭層內(nèi)膠原間隙增寬，貫穿著膠原纖維束且富含豐富的黏蛋白，成彌漫性分布，可伴有血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。直接免疫熒光部分可能顯示免疫球蛋白(IgG和IgM)和補(bǔ)體C3在真皮表皮交界處呈線狀或顆粒狀沉積，部分有狼瘡帶形成[12]。

表2 實(shí)驗(yàn)室抗體指標(biāo)

NCLM易與部分皮膚黏蛋白沉積混淆，如黏液水腫性苔蘚、腫脹性紅斑狼瘡、網(wǎng)狀紅斑黏蛋白沉積和脛前/廣義黏液性水腫、結(jié)節(jié)性筋膜炎、硬皮病、皮肌炎等[14]。因而NCLM的診斷需要綜合考慮病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織病理學(xué)等檢查結(jié)果。尤其黏液水腫性苔蘚與腫脹性紅斑狼瘡，應(yīng)特別注意與本病相鑒別[24]。

NCLM目前尚未形成統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。10例患者中均首選系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素，15～30 mg/d治療0.5～3個(gè)月皮損及臨床癥狀均明顯改善，此外也可與抗瘧藥物聯(lián)合使用治療NCLM。另皮損內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶，口服他克莫司、維 A酸、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或血漿置換及外科手術(shù)如皮膚磨削術(shù)、激光或切除術(shù)等也有一定效果[14]。

NCLM是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡及亞急性皮膚紅斑狼瘡的一種特殊皮膚表現(xiàn)，對(duì)NCLM的丘疹結(jié)節(jié)，局部用藥或切除效果欠佳且容易復(fù)發(fā)[14,21]。如系統(tǒng)性治療，大部分患者系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，用藥3個(gè)月內(nèi)NCLM癥狀和皮損收到顯著療效，實(shí)驗(yàn)室檢查也得到改善，迄今無(wú)復(fù)發(fā)。20%患者對(duì)抗瘧藥物治療有效[25]。極少數(shù)患者的皮損對(duì)抗瘧藥物及局部或系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素均無(wú)效[26,27]。近年來(lái)更多的檢查技術(shù)用于NCLM的診療，多光子顯微鏡可定量分析表皮的顯微結(jié)構(gòu)、真皮膠原和彈性蛋白的含量和分布特征，可望用來(lái)研究NCLM病因及發(fā)病機(jī)制、評(píng)估療效及尋找最佳的治療手段[28]。

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Nodularcutaneouslupusmucinosis:twocasesreportandliteraturereview

WANGYaru1,2,SHIZhongxiang2，PEIZhenhuan2，LIUYongxia2，ZHOUGuizhi2,YANGBaoqi1,2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,JinanUniversityShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250022,China

YANGBaoqi,E-mail:baoqiyang@126.com

Two patients with nodular cutaneous lupus mucinosis(NCLM)were reported and the relevant literature was reviewed. Patient one was a 42-year-old male, who presented with erythema and nodule lesions on his face, chest and back for 2 years. Patient two was a 32-year-old male, who presented with nodules and plaque on his face, chest, back and upper limbs for 2 months. Histopathologic examine showed a diffuse deposition of mucin between collagen bundles of dermis. Antinuclear antibodies were positive in the two patients. The diagnosis of nodular cutaneous lupus mucinosis (NCLM) was made.

lupus erythematosus; nodular; mucinosis

山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2015GSF118126)

1濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南，250062 2山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東省皮膚病性病防治研究所(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東 濟(jì)南，250022

楊寶琦，E-mail：baoqiyang@126.com

(收稿：2017-08-11 修回：2017-10-10)