徐奇謀

（澄邁縣加樂中心衛(wèi)生院內(nèi)科，海南澄邁 571938）

抗癌藥帕比司他臨床應(yīng)用進(jìn)展

徐奇謀

（澄邁縣加樂中心衛(wèi)生院內(nèi)科，海南澄邁 571938）

HDACs基因的表達(dá)和突變都可能與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。作為一種HDACs抑制劑，近年來帕比司他在白血病及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌等惡性腫瘤的治療中得到了廣泛關(guān)注，且該藥具有高度特異性與選擇性，本文就帕比司他的藥理學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

帕比司他；抗癌藥；多發(fā)性骨髓瘤；進(jìn)展

由瑞士諾華公司研發(fā)的帕比司他是一種新型、小分子廣譜組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑，可通過阻斷HDACs，對癌細(xì)胞施加劇烈應(yīng)激反應(yīng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且不會對正常細(xì)胞造成明顯影響[1]。而HDACs具有改變腫瘤相關(guān)基因啟動子和增強(qiáng)子上組蛋白修飾酶模式功能，故阻斷HDACs對于其所致染色體結(jié)構(gòu)改變、核轉(zhuǎn)錄因子活性激活具有積極意義，從而調(diào)控抑癌基因表達(dá)，抑制癌癥的發(fā)生與發(fā)展[2]。自2015年2月美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)帕比司他上市以來，該藥已在白血病、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌的治療中受到了廣泛關(guān)注[3]。本文就其臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 藥理學(xué)機(jī)制

1.1 理化性質(zhì)及作用機(jī)制

帕比司他的分子式為C21H23N3O2，分子量為349.42，屬異輕肪酸類小分子HDACs抑制劑，其作用機(jī)制包括誘導(dǎo)組蛋白H3、H4及微管蛋白的高度乙?；?、上調(diào)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制物P21蛋白水平、阻斷熱休克蛋白HSP90的分子伴侶效應(yīng)、加速二磷酸腺苷核糖多聚酶PARP斷裂[4]，從而促進(jìn)細(xì)胞周期停滯，并進(jìn)一步誘導(dǎo)癌細(xì)胞的分化與凋亡。

1.2 藥理作用及藥代動力學(xué)

研究表明，帕比司他對不同種類的HDACs均可表現(xiàn)出較高的活性，帕比司他對HDAC 4、HDAC 7、HDAC 8的半數(shù)有效量均在13.2 nM以下，故該藥對多種腫瘤細(xì)胞均可發(fā)揮有效細(xì)胞毒素活性，抵抗細(xì)胞惡性增殖[5]。分子學(xué)分析顯示，帕比司他可促進(jìn)細(xì)胞周期調(diào)控因子p21、p53和p57蛋白累積，抑制原癌基因表達(dá)，促使細(xì)胞周期停滯；與此同時，該藥可上調(diào)細(xì)胞色素C、凋亡蛋白酶激活因子-1、半胱氨酸蛋白酶-3及聚合酶斷裂，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且具有濃度依賴性[6]。動物實(shí)驗(yàn)顯示，向小鼠靜脈注入10 mg/kg帕比司他后，其分布容積為36.1 L/kg，外周血漿清除率為18.3 L/（h·kg），半衰期約為1.37 h，但口服生物利用度僅為4.62%[7]；Ⅰ期臨床研究表明，以1.2～20 mg/（m2·d）梯度劑量口服帕比司他，用藥3 d后，藥物半衰期在6～26 h范圍內(nèi)，藥物富集量為1.5倍，且每日服藥劑量超過4.8 mg/m2即可明顯提升組蛋白乙?；絒8]。

2 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 白血病

帕比司他首次臨床報(bào)道即為白血病的治療，15例急性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病或骨髓增生異常綜合征患者均接受4.8～14.0 mg/m2帕比司他靜脈滴注，每周期的第1 d、第7 d實(shí)施，每周期共計(jì)21 d。其中72.73%的患者治療7 d后外周血原始細(xì)胞短暫性減少，全部患者B細(xì)胞及原始細(xì)胞內(nèi)H3和H2B乙?；矫黠@上升。帕比司他靜脈給藥的最佳耐受濃度為11.5 mg/m2以下，當(dāng)靜脈注射劑量達(dá)到14.0 mg/m2時，患者出現(xiàn)QT間期延長，經(jīng)停藥后可緩解，其他藥物相關(guān)不良反應(yīng)還包括惡心、腹瀉、嘔吐、低鉀血癥等，其發(fā)生率均在30%上下，且停藥后可自行恢復(fù)[9]。此外，有學(xué)者將帕比司他與格爾德霉素聯(lián)合用于伊馬替尼難治且合并BCR-ABL T3151突變?yōu)楸憩F(xiàn)的早期急性髓系白血病原發(fā)及復(fù)發(fā)患者，均取得了良好的療效[10]。該結(jié)果表明，帕比司他治療不同類型白血病均具有一定成效，且安全性值得肯定。

2.2 皮膚T淋巴細(xì)胞瘤

有學(xué)者以20 mg/次，d1、d3、d5方案治療化療治療失敗的覃樣肉芽腫、塞扎里綜合征，患者腹瀉、血小板減少、疲勞、無力等并發(fā)癥發(fā)生率為15%～25%且未見QT間期變化，顯現(xiàn)出帕比司他良好的耐受性與安全性，同時，3例患者獲得部分緩解，4例患者疾病穩(wěn)定[11]，說明該藥對于患者預(yù)后質(zhì)量的改善具有一定意義。

2.3 霍奇金淋巴瘤

一項(xiàng)無對照Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，以帕比司他口服方案治療霍奇金淋巴瘤，患者預(yù)后質(zhì)量可得到明顯改善：126例參與研究的患者中，121例病灶直徑得到明顯控制，34例病情明顯緩解，總應(yīng)答率為26.98%，患者中位無進(jìn)展生存時間達(dá)到6.1個月[12]。但這一研究并未設(shè)置對照組，故關(guān)于帕比司他治療霍奇金淋巴瘤的療效仍有待進(jìn)一步觀察。

2.4 多發(fā)性骨髓瘤

研究表明，低濃度帕比司他即可明顯抑制多發(fā)性骨髓瘤患者M(jìn)M.1S細(xì)胞增殖，且不會對正常淋巴細(xì)胞和骨髓系細(xì)胞造成明顯細(xì)胞毒性。得益于帕比司他的濃度依賴性，隨著藥物劑量的增加，組蛋白、微管蛋白乙?；潭戎饾u上升，即有更多的骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)入周期停滯與凋亡狀態(tài)，細(xì)胞增殖得到明顯抑制[13-14]。一項(xiàng)納入768例受試者的臨床試驗(yàn)以帕比司他聯(lián)合硼替佐米、地塞米松為觀察方案，并與安慰劑聯(lián)合硼替佐米、地塞米松方案進(jìn)行了對比，結(jié)果表明，接受帕比司他治療的381例多發(fā)性骨髓瘤患者，其無進(jìn)展生存期為12.0個月、平均總生存期為38.2個月，而對照組患者無進(jìn)展生存期僅為8.1個月、平均生存期為35.4個月[15]，說明帕比司他對延長多發(fā)性骨髓瘤患者生存期具有肯定作用，為晚期多發(fā)性骨髓瘤患者生存質(zhì)量的改善帶來了新的希望。此外，San-Miguel等[16]將帕比司他與硼替佐米聯(lián)合用于多發(fā)性骨髓瘤患者的早期治療，亦取得了滿意的效果。

2.5 前列腺癌

藥理學(xué)研究顯示，帕比司他可阻斷雄激素受體介導(dǎo)的多種基因轉(zhuǎn)錄、激活過程，故對于精子抵抗性前列腺癌亦具有一定的治療前景。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究表明，單用帕比司他口服治療前列腺癌可取得與多西他賽治療相近的療效，且帕比司他聯(lián)合多西他賽不會導(dǎo)致藥物相互反應(yīng)，具有一定的可行性，在參與此次研究的16例患者中，部分患者出現(xiàn)呼吸困難或一過性中性粒細(xì)胞減少，經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)[17]。國內(nèi)一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，帕比司他可抑制人前列腺癌細(xì)胞生長，且達(dá)到一定作用濃度和時間后，該藥能夠逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞粘附分子（hepaCAM）并使其重新表達(dá)，而hepaCAM缺失被認(rèn)為是前列腺癌發(fā)生及進(jìn)展至去勢抵抗性前列腺癌的主要原因[18]，這一研究為帕比司他應(yīng)用于臨床前列腺癌的治療奠定了良好的基礎(chǔ)。

2.6 其他惡性腫瘤

LaBonte等[19]將就帕比司他、伏立諾他聯(lián)合用于結(jié)腸癌的治療，結(jié)果表明，帕比司他單藥治療與聯(lián)合治療均可產(chǎn)生濃度依賴性抑制作用，下調(diào)表皮生長因子mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，發(fā)揮抗癌效應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，帕比司他可抑制腎癌細(xì)胞細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并延緩腫瘤血管形成，促進(jìn)腎癌細(xì)胞的凋亡、抑制癌細(xì)胞集落形成[20]，但一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性腎癌對帕比司他的應(yīng)答率偏低，考慮與受試者入組前有血管生成抑制劑、mTOR抑制劑治療失敗或耐受史有關(guān)，關(guān)于該藥對腎癌的治療作用仍有待進(jìn)一步觀察。Li等[21]通過體外研究，就帕比司他對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的抑制作用進(jìn)行了觀察，結(jié)果表明，帕比司他不僅能夠抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的生長和增殖，還可通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療亦具有一定的應(yīng)用前景。亦有學(xué)者在2～6 Gy放療的基礎(chǔ)上，將25～50 mmol/L帕比司他用于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系NCL-H23、NCL-H460的抑制，結(jié)果表明，與單純放療比較，聯(lián)合應(yīng)用帕比司他的細(xì)胞系存活率更低、凋亡率更高[22]。周潤梅[23]對體外培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞系SK-BR3細(xì)胞給予不同濃度的拉帕替尼和帕比司他，發(fā)現(xiàn)拉帕替尼聯(lián)合帕比司他對乳腺癌細(xì)胞生長抑制具有協(xié)同作用,其機(jī)制可能是通過抑制AKT,ERK通路的激活從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。國外文獻(xiàn)已有帕比司他應(yīng)用于三陰乳腺癌臨床的報(bào)道[24]此外，帕比司他被認(rèn)為是人免疫缺陷病毒（HIV）儲存庫激活治療中很好的備選藥物[25]，有望在非惡性腫瘤的治療中發(fā)揮一定作用。

3 小結(jié)

目前臨床抗腫瘤藥物多種多樣，但均或多或少的存在療效有限、毒副作用強(qiáng)等弊端，帕比司他是一種以表觀遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的重要抗腫瘤藥物，對白血病及多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞均具有抑制和殺傷作用，能夠在減輕正常組織所受損傷的同時保證較高的特異性、選擇性，有望成為理想的化療藥物，值得進(jìn)一步關(guān)注。

[1] ELLIS L, PAN Y, SMYTH G K, et al. Histone deacetylase inhibitor panobinostat induces clinical responses with associated alterations in gene expression profiles in cutaneous T-cell lymphoma[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(14): 4500-4510.

[2] 劉倩. 帕比司他與苯并咪唑硫醚化合物的合成[D]. 上海:華東理工大學(xué), 2012.

[3] ATADJA P. Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat (LBH589): successes and challenges[J]. Cancer Lett, 2009, 280(2): 233-241.

[4] SAN-MIGUEL J F, HUNGRIA V T M, YOON S S, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1195-1206.

[5] SlINGERLAND M, HESS D, CLIVE S, et al. A phase I, openlabel, multicenter study to evaluate the pharmacokinetics and safety of oral panobinostat in patients with advanced solid tumors and various degrees of hepatic function[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74(5): 1089-1098.

[6] JAMALUDDIN M S, HU P W, JAN Y, et al. Short Communication: The Broad-Spectrum Histone Deacetylase Inhibitors Vorinostat and Panobinostat Activate Latent HIV in CD4+ T Cells In Part Through Phosphorylation of the T-Loop of the CDK9 Subunit of P-TEFb[J]. AIDS Res Hum Retroviruses, 2016, 32(2): 169-173.

[7] GOLDBERG J M, GLADE-BENDER J, SULIS M L, et al. A Phase I Dose Finding Study of Panobinostat in Children with Hematologic Malignancies: Initial Report of TACL Study T2009-012 in Children with Acute Leukemia[J]. Blood, 2014, 124(21): 3705-3705.

[8] KJ?R A S H K, BRINKMANN C R, DINARELLO C A, et al. The histone deacetylase inhibitor panobinostat lowers biomarkers of cardiovascular risk and inflammation in HIV patients[J]. AIDS, 2015, 29(10): 1195-1200.

[9] HALL C J, DOSS S, HAY N, et al. NICE guidance onpanobinostat for patients with multiple myeloma after at least two previous treatments[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(3): 279-280.

[10] SALMON J M, BOTS M, VIDACS E, et al. Combining the differentiating effect of panobinostat with the apoptotic effect of arsenic trioxide leads to significant survival benefit in a model of t (8; 21) acute myeloid leukemia[J]. Clin Epigenetics, 2015, 7(1): 1.

[11] SPIVAK A M, BOSQUE A, BALCH A H, et al. Ex vivo bioactivity and HIV-1 latency reversal by ingenol dibenzoate and panobinostat in resting CD4+ T cells from aviremic patients[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(10): 5984-5991.

[12] WALDECK K, CULLINANE C, SHORTT J, et al. Prolonged survival of the TH-MYCN murine model of high-risk neuroblastoma, in response to the histone deacetylase inhibitor panobinostat, is the result of both apoptosis and differentiation[J]. Cancer Res, 2015, 75(15 Supplement): 5384-5384.

[13] ASSOULINE S, CRUMP M, NIELSEN T H, et al. A Randomized, Phase II Study with Biomarker Analysis of Panobinostat with or without Rituximab in Relapsed Diffuse Large B Cell Lymphoma[J]. Blood, 2015, 126(23): 2719-2719.

[14] BERENSON J R, HILGER J D, YELLIN O, et al. A phase 1/2 study of oral panobinostat combined with melphalan for patients with relapsed or refractory multiple myeloma[J]. Ann Hematol, 2014, 93(1): 89-98.

[15] POPAT R, BROWN S R, FLANAGAN L M, et al. Bortezomib (Velcade), thalidomide, dexamethasone and panobinostat (VTD-P) is a safe, well tolerated and efficacious regimen for patients with relapsed multiple myeloma: preliminary results of the Muk-Six trial[J]. Blood, 2015, 126(23): 1826-1826.

[16] SAN-MIGUEL J F, HUNGRIA V T M, YOON S S, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1195-1206.

[17] BeRDEJA J G, GREGORY T B, FABER E A, et al. A phase I/II study of the combination of panobinostat (PAN) and carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (MM): comparison of two expansion cohorts[J]. Blood, 2015, 126(23): 1825-1825.

[18] 陳娥, 歐俐蘋, 唐敏, 等. 帕比司他逆轉(zhuǎn)前列腺癌細(xì)胞hepaCAM 基因表達(dá)機(jī)制研究[J]. 中國生物工程雜志, 2016, 36(6): 9-17.

[19] LABONTE M, WILSON P, FAZZONE W, et al. The effects of histone deacetylase inhibitors on epidermal growth factor receptor expression in colon cancer cell lines: implications for combination therapy[J]. Proc Am Assoc Cancer Res, 2007, (9)67: 683.

[20] SATO A, ASANO T, ISONO M, et al. Panobinostat synergizes with bortezomib to induce endoplasmic reticulum stress and ubiquitinated protein accumulation in renal cancer cells[J]. BMC Urol, 2014, 14(1): 71.

[21] LI Z, LI Q, CHEN L, et al. Histone Deacetylase Inhibitor RGFP109 Overcomes Temozolomide Resistance by Blocking NF-κB-Dependent Transcription in Glioblastoma Cell Lines[J]. Neurochem Res, 2016, 41(12): 3192-3205.

[22] GREVE G, SCHIFFMANN I, PFEIFER D, et al. The pan-HDAC inhibitor panobinostat acts as a sensitizer for erlotinib activity in EGFR-mutated and-wildtype non-small cell lung cancer cells[J]. BMC Cancer, 2015, 15(1): 947.

[23] 周潤梅. 拉帕替尼聯(lián)合帕比司他對乳腺癌細(xì)胞生長的影響及作用機(jī)制研究[D]. 衡陽:南華大學(xué), 2015.

[24] RHODES L V, TATE C R, SEGAR H C, et al. Suppression of triple-negative breast cancer metastasis by pan-DAC inhibitor panobinostat via inhibition of ZEB family of EMT master regulators[J]. Breast Cancer Res Treat, 2014, 145(3): 593-604.

[25] SPIVAK A M, BOSQUE A, BALCH A H, et al. Ex Vivo Bioactivity and HIV-1 Latency Reversal by Ingenol Dibenzoate and Panobinostat in Resting CD4(+) T Cells from Aviremic Patients.[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2015, 59(10):5984.

R9

A

2095-5200(2017)04-090-03

10.11876/mimt201704037

徐奇謀，本科，主治醫(yī)師，研究方向：藥學(xué)臨床，Email：13568933607@163.com。