印志霞 蔣 新

(1 江蘇省泰興市中醫(yī)院兒科,泰興，225400； 2 江蘇省江陰市第五人民醫(yī)院預(yù)防保健科，江陰，214415)

藍(lán)芩口服液對(duì)小兒手足口病的臨床療效及其對(duì)免疫功能的影響

印志霞1蔣 新2

(1 江蘇省泰興市中醫(yī)院兒科,泰興，225400； 2 江蘇省江陰市第五人民醫(yī)院預(yù)防保健科，江陰，214415)

目的：觀察藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病的臨床療效，分析其機(jī)制并探討其對(duì)免疫功能的影響。方法：隨機(jī)選取2015年3月至2016年12月確診為手足口病的小兒患者86例，通過隨機(jī)分組法分別將患兒納入對(duì)照組和觀察組，各43例，2組患者均一般對(duì)癥治療，對(duì)照組以阿昔洛韋靜脈滴注治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以藍(lán)芩口服液治療。同期隨機(jī)選取30例體檢的健康小兒作為健康對(duì)照組進(jìn)行參照。在治療前后抽取各組患兒靜脈血液測定其hs-CRP、Th1及Th2細(xì)胞及CD3+,CD19+，同時(shí)對(duì)其退熱時(shí)間、皰疹消失時(shí)間、平均住院時(shí)間及臨床療效進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果：在治療后，觀察組總有效率為95.35%，對(duì)照組總有效率為79.07%(P<0.05)，觀察組患兒的癥狀改善時(shí)間(退熱時(shí)間、皰疹消失時(shí)間、平均住院時(shí)間)明顯少于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)其hs-CRP，CD3+,CD19+，Th1及Th2細(xì)胞百分比在治療后的均較前改善，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：藍(lán)芩口服液能有效改善手足口病患兒預(yù)后，提高患兒免疫力，可明顯縮短住院時(shí)間，提高臨床療效，增強(qiáng)患兒免疫功能。

藍(lán)芩口服液；阿昔洛韋；手足口?。化熜C(jī)制

手足口病是鑒于嬰幼兒的急性傳染性疾病，尤其以3歲以下者發(fā)病率高。臨床以發(fā)熱、手足口處斑丘疹或皰疹，可伴隨肺部及消化道癥狀。手足口病屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”“時(shí)疫”等范疇，明代醫(yī)家萬密齋在其著作《萬氏家傳育嬰秘訣》一書中寫到：“小兒胎稟本厚，將養(yǎng)過溫，心脾積熱，熏蒸于上，滿口生瘡。”認(rèn)為小兒純陽之體，正如“陽常有余，陰常不足”之理念，素體內(nèi)熱偏盛，脾胃之熱易于內(nèi)伏，加之感受夏秋時(shí)令之邪，內(nèi)外搏結(jié)，導(dǎo)致濕熱蒸騰而上，出現(xiàn)相關(guān)癥狀[1-2]。故疏風(fēng)清熱解毒是治療手足口病的主要治療原則，基于此，本研究利用在抗病毒基礎(chǔ)上加用藍(lán)芩口服液，證實(shí)藍(lán)芩口服液對(duì)小兒手足口病確有理想療效，為了進(jìn)一步探析其治療機(jī)制我們進(jìn)一步進(jìn)行治療觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2015年3月至2016年12月在我院兒科及傳染科住院部確診為手足口病的小兒患者86例，通過隨機(jī)分組法分別將患兒納入對(duì)照組和觀察組，各43例，其中觀察組女20例，男23例；年齡1.2～5歲，平均年齡(3.12±1.35)歲，病程2.5～7 d，平均病程(4.53±1.02)d；對(duì)照組女24例，男19例；年齡1.1～4.6歲，平均年齡(2.93±1.21)歲，病程3～7 d，平均病程(4.18±1.31)d；2組患兒在年齡、性別、病情輕重、發(fā)病時(shí)間等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。同時(shí)選取30例體檢的健康小兒作為健康對(duì)照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《實(shí)用兒科學(xué)》及2010版《手足口病診療指南》制定本研究相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行制定相關(guān)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合以上制定的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2)以發(fā)熱、手、足、口等部位出現(xiàn)皰疹、潰瘍等為主要臨床表現(xiàn)，病程小于7 d者；3)經(jīng)過相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯肝腎功能異常，且排除其他疾病導(dǎo)致發(fā)熱、皰疹，無嚴(yán)重并發(fā)癥者；4)根據(jù)程序經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并已簽署研究知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合本研究制定的納入標(biāo)準(zhǔn)者；2)發(fā)病病程大于7 d者；3)合并有心肌炎、肺炎或腦膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥或嚴(yán)重肝、腎功能異常者；4)無法配合完成治療及研究的患兒；5)家屬或法定監(jiān)護(hù)人拒絕簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)在治療過程中因故中途退出者；2)對(duì)本研究提供治療藥物出現(xiàn)不良或過敏反應(yīng)，需要進(jìn)行治療者；3)患者無法配合治療，依從性較差者。

1.6 治療方法 1)一般治療：所有納入研究的患兒均以一般對(duì)癥處理，包括飲食清淡，降溫處理，患兒隔離措施避免交叉感染，維持水電解質(zhì)平衡，做好口腔皮膚黏膜護(hù)理。2)對(duì)照組：對(duì)照組給予阿昔洛韋抗病毒治療，根據(jù)患兒的體重不同給藥，給予阿昔洛韋(10 mg/kg)與5%葡萄糖溶液100 mL靜脈滴注，1次/d。3)觀察組：觀察組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加以藍(lán)芩口服液治療，使用劑量：1～2歲患兒，5 mL，3次/d；2～3歲，7.5 mL，3次/d；3歲以上，10 mL，3次/d。

治療過程中，對(duì)照組1例患兒并發(fā)嚴(yán)重肺炎，1例未完成治療轉(zhuǎn)院，均按脫落處理；觀察組1例治療過程家屬產(chǎn)生異議，退出治療，給予脫落處理。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 癥狀改善時(shí)間 在治療過程中，分別記錄2組患者的退熱時(shí)間、皰疹消失時(shí)間、平均住院時(shí)間，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.7.2 血液指標(biāo)檢測 在患兒入院、出院當(dāng)天，采集空腹靜脈血液5 mL，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(AMS Westco SmartChem 300)，分別檢測2組患兒的肝功能，采用免疫比濁法檢測血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量。同時(shí)取其淋巴細(xì)胞分離液提取去外周單核細(xì)胞，在10%胎牛血清培養(yǎng)，培養(yǎng)后予PBS沖洗，將其懸液加入相應(yīng)熒光素進(jìn)行標(biāo)記并用流式細(xì)胞儀(BD FACSCanto II)中進(jìn)行檢測，計(jì)算Th1及Th2細(xì)胞、CD3+,CD19+值。健康對(duì)照組僅檢測1次，所有操作均按規(guī)定流程進(jìn)行，并將所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1)痊愈：患兒體溫恢復(fù)正常，且皰疹、口腔潰瘍均消失；2)顯效：患兒體溫恢復(fù)正常，且皰疹、口腔潰瘍明顯消失，消失程度>75%；3)有效：患兒體溫正常，皰疹、口腔潰瘍部分消失，30%<消失程度≤75%；4)無效：患兒體溫仍異常，皰疹、口腔潰瘍未見明顯消失，≤30%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療后，對(duì)照組患兒總有效率為79.07%(34/43)，觀察組總有效率為95.35%(41/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 各組癥狀改善時(shí)間比較 觀察組的退熱時(shí)間、皰疹消失時(shí)間、平均住院時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短(P<0.05)。健康對(duì)照組不存在此類數(shù)據(jù)，故不加入圖中。見圖1。

2.3 各組治療前后hs-CRP比較 在治療前，觀察組及對(duì)照組患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)均處于較高水平，經(jīng)治療后兩者數(shù)值明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，并于健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

圖1 各組癥狀改善時(shí)間比較(D)

注：與觀察組比較，*P<0.05

表1 2組血清hs-CRP比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，△P<0.05；與健康組比較，▲P>0.05

2.4 2組治療前后Th1及Th2細(xì)胞水平 觀察組患者Th1/Th2比例較對(duì)照組低，經(jīng)過臨床干預(yù)后觀察組Th1/Th2比例上調(diào)，雖與健康對(duì)照組相比仍偏低，但較治療前有明顯提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

2.5 比較2組患兒治療前后CD3+,CD19+比較 與健康對(duì)照組比較，治療前觀察組和對(duì)照組中CD3+細(xì)胞百分率均較低(P<0.05)，而CD19+均較高(P<0.05)。觀察組和對(duì)照組在治療后，其血清CD3+水平均得到明顯升高，CD19+明顯降低(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組外周血中CD3+、CD19+細(xì)胞百分率比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，△P<0.05；與健康組比較，▲P>0.05

圖2 2組治療前后Th1和Th2細(xì)胞水平比較

3 討論

手足口病是小兒你穿常見的傳染性皮膚疾病，發(fā)病時(shí)在患兒手掌、口腔黏膜及腳掌等可見不同程度的斑丘疹或皰疹，并同時(shí)伴發(fā)發(fā)熱、腹瀉、飲食不振等癥狀，多數(shù)患者在得到規(guī)范化抗病毒治療后病情可得以痊愈，但臨床可見部分患兒病情預(yù)后不佳可發(fā)生咳嗽等肺部癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，最終患兒出現(xiàn)心肌炎、腦炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至威脅生命安全。查閱諸多古代醫(yī)賢著作，我們上午發(fā)現(xiàn)古籍對(duì)手足口病的病名記載，根據(jù)該病發(fā)作具有爆發(fā)性、季節(jié)性、傳染性等特征，同時(shí)患兒可出現(xiàn)衛(wèi)氣營血間的病情傳變，故此名屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”“時(shí)疫”等范疇。外感風(fēng)、火、濕、熱時(shí)疫邪毒侵襲機(jī)體，小兒純陽之體，陽常有余，陰常不足，易出現(xiàn)心脾伏火、肺胃壅熱，復(fù)感時(shí)邪疫毒后與體內(nèi)火熱之毒相搏結(jié)而發(fā)此病。清代溫病學(xué)家余霖在其著作中描述：“火者疹之根，疹者火之苗?！睓C(jī)體口鼻與外界相通，肺為華蓋，風(fēng)、火、濕、熱時(shí)疫邪毒入侵口鼻后最先侵犯肺臟，壅遏肺氣，導(dǎo)致肺失宣降，從而出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、流涕等相關(guān)癥狀，肺屬金，脾屬土，子病及母，繼而犯脾，脾喜燥惡濕，濕邪困脾，致脾失健運(yùn)，胃氣失和，故患兒繼發(fā)出現(xiàn)納呆、腹瀉等癥狀，此外脾主肌肉，受濕熱熏蒸，發(fā)于四肢肌膚，故出現(xiàn)手掌、腳掌處出現(xiàn)皰疹，濕熱郁蒸上結(jié)于咽喉處，出現(xiàn)口咽部皰疹[5-8]。基于此我們認(rèn)為疏風(fēng)清熱解毒是治療手足口病的治則。

本研究我們?cè)诳共《净A(chǔ)上加用藍(lán)芩口服液，結(jié)果顯示臨床總有效率明顯高于單獨(dú)使用抗病毒的患兒，這說明藍(lán)芩口服液聯(lián)合抗病毒治療更可發(fā)揮治療效果。藍(lán)芩口服液由板藍(lán)根、黃芩、黃柏、胖大海、梔子等藥物組合而成，是經(jīng)典的中藥制劑，臨床不乏其治療效果的報(bào)道，亦因其不良反應(yīng)小而備受重視。《草木述》一書中認(rèn)為板藍(lán)根“苦、寒、無毒”，且諸多古籍證實(shí)該藥有清熱解毒，涼血利咽的功效，加之其入肝、胃兩經(jīng)，有清胃經(jīng)血分之熱的功效；黃芩有清熱瀉火之功，同時(shí)可祛濕熱，此藥入肺經(jīng)，因肺俞大腸相表里，故可清肺、大腸兩經(jīng)之火，板藍(lán)根與黃芩連用可相得益彰之功。梔子是衛(wèi)生部頒布的第1批藥食兩用的中藥材，有清熱，瀉火，涼血的作用，黃柏在方中咦發(fā)揮清熱解毒、涼血消腫的功效；胖大海是治療咽部疾病之要藥，有宣發(fā)肺氣、清熱瀉火的作用，可通利咽之經(jīng)絡(luò)[9-12]。諸藥合用，共奏清瀉內(nèi)火解毒消腫、利咽之功。

在進(jìn)一步治療機(jī)制探討中我們對(duì)患兒的CRP及免疫指標(biāo)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液可明顯降低CRP水平，同時(shí)提高患兒的免疫機(jī)能。CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)，有文獻(xiàn)[13-15]顯示手足口病發(fā)生初期即可出現(xiàn)CRP水平的急劇升高，本研究結(jié)果亦證實(shí)這一觀點(diǎn)，手足口病患兒確處于炎性反應(yīng)狀態(tài)，此狀態(tài)可被藍(lán)芩口服液糾正。近年來隨著對(duì)手足口病的研究，不少專家認(rèn)為感染相關(guān)病毒中患兒體內(nèi)T細(xì)胞啟動(dòng)相關(guān)的免疫應(yīng)答程序。生理狀態(tài)下T淋巴細(xì)胞的諸多亞群處于動(dòng)態(tài)的、穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，維持著機(jī)體正常免疫應(yīng)答反應(yīng)[16-17]。當(dāng)病毒等侵襲機(jī)體時(shí)上述平衡狀態(tài)受破壞，病毒快速分裂破解T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量的比例出現(xiàn)失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)免疫功能紊亂，本研究中我們發(fā)現(xiàn)手足口病患兒CD3+、CD19+細(xì)胞百分率均低于正常小兒，經(jīng)過干預(yù)措施治療后2組患兒免疫水平均有所恢復(fù)其中觀察組恢復(fù)的趨勢更為明顯。在各類抗原、細(xì)胞因子等因素作用下致敏的CD4+Th細(xì)胞可轉(zhuǎn)化成Th1及Th2細(xì)胞，或者Th1及Th2細(xì)胞之間彼此轉(zhuǎn)化，與此同時(shí)又可發(fā)揮抑制對(duì)方細(xì)胞的發(fā)育成熟，正常機(jī)體狀態(tài)下Th0、Th1、Th2以及各類細(xì)胞因子組成一個(gè)調(diào)解網(wǎng)絡(luò)，并處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。經(jīng)研究手足口病患兒Th0多向Th2轉(zhuǎn)化，機(jī)體聚集大量Th2細(xì)胞，并因此導(dǎo)致其相關(guān)細(xì)胞因子大量分泌，我們?cè)谘芯恳嘧C實(shí)這一現(xiàn)象的確存在于手足口病患兒機(jī)體中，其Th1/Th2比例明顯降低，結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)患兒口服藍(lán)芩口服液后對(duì)上述平衡失常有一定的調(diào)節(jié)作用。這提示藍(lán)芩口服液發(fā)揮臨床療效的機(jī)制可能與糾正機(jī)體免疫系統(tǒng)有關(guān)。

總之，藍(lán)芩口服液能有效改善手足口病患兒預(yù)后，提高患兒免疫力，可明顯縮短住院時(shí)間，提高臨床療效。

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ClinicalEffectandInfluenceofImmuneFunctioninChildrenwithHandFootandMouthDiseaseTreatedbyLanqinOralLiquid

Yin Zhixia1,Jiang Xin2

(1DepartmentofPaediatrics,TaixingChineseMedicineHospital,JiangsuProvince,Taixing225400,China; 2PreventionandHealthSection,thefifthPeople′sHospitalofJiangyinCityJiangsuProvince,Jiangyin214415,China)

Objective:To observe the clinical curative effect of the treatment of Lanqin oral liquid on infantile hand foot mouth disease(HFMD),and analyze its mechanism.MethodsDuring March 2015-December 2016,86 pediatric patients with HFMD were randomly divided into control group and treatment group,43 cases each, two groups of patients were symptomatic treatment, the control group with intravenous acyclovir treatment, and in the treatment group, the control group on the basis of Lanqin oral liquid in the treatment of. At the same time, 30 healthy children were selected as the healthy control group.The hs-CRP, Th1 and Th2 cells,CD3+,and CD19+were measured before and after treatment in each group. The time of fever, the time of disappearance of herpes, the average length of stay and the clinical efficacy were evaluated.ResultsAfter treatment,the total efficiency of treatment group was 95.35%,control group total effective rate was 79.07%(P<0.05),the treatment group in the symptom improvement time(the time of fever, herpes disappear time and average hospitalization time) was significantly less than the control group(P<0.05),while the hs-CRP,CD3+,CD19+Th1 and the percentage of Th2 cells after treatment were improved, and the treatment group was significantly better than the control group(P<0.05).ConclusionLanqin oral liquid can improve the prognosis of children with hand, foot and mouth disease,improve the immune system of children, can significantly shorten the length of stay, improve the clinical efficacy,enhance the immune function of children,it is worth popularizing.

Lanqin oral liquid;Acyclovir;Hand Foot and Mouth Disease;Therapeutic Mechanism

R289.5；R725.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.011

江陰市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(Z201509)

印志霞(1975.01—)，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：小兒手足口病診療，E-mail：13815973597@qq.com

(2017-05-05收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄)