馬雪玲 王 田 劉婧瑋 李雪麗 鄧 冬 薛曉興 趙慧輝 王 娟 陳建新 王 偉

(北京中醫(yī)藥大學，北京，100029)

從高血壓肝火亢盛證的應激變化探討肝主疏泄的生物學基礎

馬雪玲 王 田 劉婧瑋 李雪麗 鄧 冬 薛曉興 趙慧輝 王 娟 陳建新 王 偉

(北京中醫(yī)藥大學，北京，100029)

目的：通過比較分析應激狀態(tài)下高血壓肝火亢盛證大鼠的宏觀表征及微觀理化指標的變化，探討肝主疏泄的生物學基礎。方法：模擬現(xiàn)代社會的應激刺激，給予高血壓肝火亢盛證大鼠和正常Wistar大鼠相同的應激刺激，動態(tài)監(jiān)測其血壓、易激惹程度、行為及血液中Ang-II、NE含量變化，進行多個維度的差異性及關聯(lián)性分析。結(jié)果：高血壓肝火亢盛證大鼠應激組與無應激組相比，應激組高血壓肝火亢盛證大鼠血壓升高幅度更大(P<0.05),易激惹程度評分更高(P<0.05)，血液中Ang-II、NE含量升高(P<0.05)，且應激結(jié)束2周后各項指標仍然顯著高于無應激組高血壓肝火亢盛證大鼠(P<0.05)，而Wistar應激組與無應激組相比，雖然也各項指標均有升高(P<0.05)，但相較高血壓肝火亢盛證大鼠較晚出現(xiàn)升高，且應激結(jié)束2周后與對照組無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論：在肝疏泄功能正常的狀態(tài)下，受到外界應激時，一定程度上機體可作出適應性反應，而高血壓肝火亢盛證屬肝失疏泄狀態(tài)，應激刺激下出現(xiàn)應激損傷表現(xiàn)，其機制可能與外周Ang-II、NE含量升高有關。

高血壓；肝火亢盛證；應激；肝主疏泄；生物學基礎

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 30只雄性SHR大鼠和30只雄性Wistar大鼠，購買于北京維通利華實驗動物技術有限公司，飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學科研實驗中心動物房(SPF級)，室內(nèi)溫度控制在(23±2)℃，光照時間為(06:00-18:00)，所有大鼠均給予常規(guī)飼料喂養(yǎng)，自由進食和飲水。

1.1.2 儀器及試劑 大鼠無創(chuàng)尾動脈測壓儀(BP-98A，Softron日本)；曠場反應箱；攝像頭(Logitech瑞士)；動物行為記錄分析系統(tǒng)(EthoVision 3.1，Noldus荷蘭)；Ang-II及NE Elisa試劑盒(RD公司 美國)；酶標儀(Multiskan Mk 3，Thermo美國)。

1.2 方法

1.2.1 動物分組與干預方法

1.2.1.1 分組 適應性飼養(yǎng)1周后，采用隨機數(shù)字表法將60只大鼠隨機分為以下六組：1)高血壓大鼠肝火亢盛證慢性溫和應激組SHR(M)10只，2)高血壓大鼠肝火亢盛證反復強烈應激組SHR(S)10只，3)高血壓肝火亢盛證無應激對照組SHR(C)10只；4)Wistar大鼠慢性溫和應激組Wistar(M)10只，5)Wistar大鼠反復強烈應激組Wistar(S)10只，6)Wistar大鼠無應激對照組Wistar(C)10只。

1.2.1.2 干預方法 慢性溫和應激組SHR(M)和Wistar(M)：模擬日常生活中慢性、低強度應激事件，采用隨機數(shù)字表法每日隨機給予大鼠1種或2種應激刺激，如禁食12 h/次、禁水12 h/次、潮濕環(huán)境12 h/次、鼠籠傾斜45°夜/次、熱烘(45 ℃)5 min/次、鼠籠束縛30 min/次，連續(xù)給予應激刺激6周。

電極陣列作為微流控芯片的核心,要根據(jù)使用環(huán)境設計適宜的尺寸及結(jié)構。本文設計的多電極陣列微流控芯片需要考慮如下方面:微流控芯片要保持內(nèi)部多相流的流動性以滿足不同細胞的混合;實現(xiàn)多個截面的電阻抗成像檢測;芯片與測量儀器接口的設計;芯片的固定。

反復強烈應激組SHR(S)和Wistar(S)：模擬人們在長期精神重壓和反復重復工作的社會現(xiàn)象，應用低壓、低頻交流電擊箱，給予大鼠間斷電擊，持續(xù)應激1 h/(次·d)，連續(xù)給予應激6周。

對照組SHR(C)和Wistar(C)：將2組大鼠在應激干預組給予應激的同一時間放置于環(huán)境相同的鼠箱內(nèi)，但不給予任何刺激。

1.2.2 指標檢測與方法

1.2.2.1 血壓測量方法 采用大鼠無創(chuàng)尾動脈測壓儀(日本SoftronBP-98A)測量大鼠尾動脈血壓。儀器預熱10 min，使溫度達到36～36.5 ℃，將大鼠固定在血壓測定固定器中，待大鼠安靜后，測量大鼠的尾動脈壓，連續(xù)測量3次，測算平均值。實驗開始前，每日進行測壓訓練1次，連續(xù)訓練7 d。測量血壓時間固定在每天上午8：00-12:00之間，保持環(huán)境安靜狀態(tài)下測量。

1.2.2.2 易激惹程度評分方法 根據(jù)大鼠捉持時的表現(xiàn)，參考文獻中的分級及計分方法，分為以下四級[3]:1級：捉持大鼠頸部，出現(xiàn)尖叫/驚跳;2級：捉持大鼠頸部，大鼠表現(xiàn)出欲咬人或咬人;3級：提拿大鼠尾部，大鼠出現(xiàn)尖叫、驚跳，甚至咬人，或與同籠大鼠頻繁打斗;0級：均無以上表現(xiàn)。易激惹程度評分計分標準，0級、1級、2級、3級分別記為0分、1分、2分、3分。

1.2.2.3 曠場試驗方法 選擇清潔敞箱，將大鼠放置其中，保持室內(nèi)環(huán)境安靜，應用動物行為記錄分析系統(tǒng)測定大鼠3 min內(nèi)在敞箱中的活動總距離。在測試完每只大鼠后，清理大鼠的大便和小便，并用乙醇去除前一只大鼠遺留的氣味，等待敞箱內(nèi)乙醇完全揮發(fā)后，才可繼續(xù)測定其他大鼠。

1.2.2.4 理化指標測定方法 大鼠麻醉狀態(tài)下，采集大鼠眼眶血，約2 mL，冷卻至4 ℃，離心提取血清，保存在-80 ℃低溫冰箱內(nèi)。測定前將血清標本放置在室溫，待其復溶后，應用Elisa試劑盒檢測大鼠血清樣本中血管緊張素II(Ang-Ⅱ)和去甲腎上腺素(NE)的含量。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0軟件分析，各指標數(shù)值采用均數(shù)±標準差描述，采用單因素方差分析(Anova)比較多個樣本，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗法分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓測定結(jié)果

2.1.1 高血壓肝火亢盛證大鼠應激后血壓變化 高血壓肝火亢盛證大鼠給予慢性溫和應激后，SHR(M)組大鼠血壓出現(xiàn)波動，但與無應激組比較，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；反復強烈應激干預組大鼠SHR(S)血壓升高趨勢明顯，應激后第2周已明顯高于無應激干預組SHR(C)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，隨著應激的時間的延長，血壓升高幅度增加，應激結(jié)束后2周仍明顯高于無應激干預組SHR(C)。見圖1。

2.1.2 應激前后Wistar大鼠血壓測定結(jié)果 溫和應激組Wistar(M)應激后血壓出現(xiàn)波動，與無干預應激組Wistar(C)組相比血壓下降，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；反復強烈應激組大鼠Wistar(S)，應激第1周血壓與無應激組Wistar(C)大鼠相比，略有升高，至應激第4周時Wistar(S)血壓持續(xù)升高達峰值，并持續(xù)至應激第6周，但Wistar(S)個體間差異較大，血壓波動，不穩(wěn)定。應激結(jié)束后2周Wistar(S)血壓下降，雖高于Wistar(C)，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖2。

圖1 高血壓肝火亢盛證大鼠應激前后血壓變化

注：與高血壓肝火亢盛證無應激干預組SHR(C)比較，★P<0.05；下同

圖2 應激前后Wistar大鼠血壓變化

注：與正常對照組Wistar(C)比較，*P<0.05；下同

2.2 易激惹程度評分結(jié)果 高血壓肝火亢盛證大鼠給予應激干預后，與無應激干預組SHR(C)比較，SHR(M)在應激第2周到第6周易激惹程度評分升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，停止應激后2周，SHR(M)組大鼠易激惹程度評分下降；反復強烈應激組大鼠SHR(S)在應激第1周，易激惹程度加重，其評分顯著高于SHR(C)組大鼠，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，應激第4周SHR(S)易激惹程度評分達到峰值，至應激結(jié)束后2周，仍保持在較高的水平。給予正常大鼠慢性溫和應激后，Wistar(M)組在應激刺激第4周，易激惹程度評分高于Wistar(C)組，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，反復強烈應激組大鼠Wistar(S)在應激2周后易激惹程度加重，其評分與Wistar(C)組大鼠比較，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但在應激結(jié)束后2周，Wistar(M)和Wistar(S)組大鼠易激惹程度評分均降低，與無應激干預組Wistar(C)大鼠比較，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖3。

圖3 高血壓肝火亢盛證大鼠與Wistar大鼠應激后易激惹程度評分

2.3 曠場試驗結(jié)果 高血壓肝火亢盛證慢性溫和應激組SHR(M)與對照組SHR(C)比較，在應激2周、6周時曠場活動總距離明顯減少(P<0.05)，應激結(jié)束2周后，仍比對照組略低但無統(tǒng)計學意義；Wistar溫和應激組大鼠Wistar(M)與對照組Wistar(C)比較，曠場活動總距離也出現(xiàn)了一定程度的降低，但僅應激6周時有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；反復強烈應激組SHR(S)應激2周、6周及應激結(jié)束后2周，曠場活動總距離較SHR(C)組有明顯增加(P<0.05)；反復強烈應激組Wistar(S)在應激2周、6周活動總距離增加，與對照組Wistar(C)比較，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，應激結(jié)束2周后Wistar(S)活動總距離雖仍高于對照組，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖4。

圖4 高血壓肝火亢盛證大鼠與Wistar大鼠應激 狀態(tài)下曠場試驗活動總距離(cm)

注：與正常對照組Wistar(C)比較，*P<0.05，與高血壓肝火亢盛證無應激干預組SHR(C)比較，★P<0.05，與高血壓肝火亢盛證慢性溫和應激組SHR(M)比較，△P<0.05

2.4 血清Ang-II含量 高血壓肝火亢盛證大鼠應激后4～6周，慢性溫和應激組SHR(M)及反復強烈應激組SHR(S)組血清Ang-II含量均明顯升高，與無應激干預組SHR(C)比較，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中反復強烈應激組SHR(S)組升高更為顯著，與慢性溫和應激組SHR(M)比較，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。應激結(jié)束2周后，仍高于SHR(M)組和SHR(C)組。見圖5。

圖5 高血壓肝火亢盛證大鼠應激狀態(tài)下 血清Ang-II含量變化

注：與高血壓肝火亢盛證無應激干預組SHR(C)比較，★P<0.05，與高血壓肝火亢盛證慢性溫和應激組SHR(M)比較，△P<0.05

給予Wistar大鼠應激后，慢性溫和應激組Wistar(M)大鼠血清Ang-II含量與Wistar(C)比較，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Wistar(S)組血清Ang-II含量與Wistar(C)比較，在應激第4周至第6周升高明顯，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但停止應激后2周，逐漸下降，與Wistar(C)比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖6。

圖6 Wistar大鼠應激狀態(tài)下血清Ang-II含量變化

注：與正常對照組Wistar(C)比較，*P<0.05

2.5 血清NE含量 高血壓肝火亢盛證大鼠應激干預后，慢性溫和應激干預組SHR(M)大鼠血清NE含量與SHR(C)組比較，在應激后第1周開始升高，持續(xù)至應激第4周，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，應激后6周仍略高于SHR(C)組，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而應激結(jié)束2周后出現(xiàn)了明顯的下降，顯著低于SHR(C)組(P<0.05)；反復強烈應激組SHR(S)大鼠在應激干預后第1周至第6周，血清NE含量均顯著高于SHR(C)組(P<0.05)，但在應激停止后2周，SHR(S)大鼠血清NE含量也出現(xiàn)了顯著下降。見圖7。

圖7 高血壓肝火亢盛證大鼠應激狀態(tài)下血清NE含量變化

注：與高血壓肝火亢盛證無應激干預組SHR(C)比較，★P<0.05，與高血壓肝火亢盛證慢性溫和應激組SHR(M)比較，△P<0.05

給予Wistar大鼠應激后第1周，慢性溫和應激組Wistar(M)和反復強烈應激組Wistar(S)血清NE含量均較無應激干預組Wistar(C)有所升高，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，然而2組應激干預組大鼠NE含量在應激4周后呈現(xiàn)下降趨勢，停止應激后2周，與正常對照組Wistar(C)比較，無統(tǒng)計學意義。見圖8。

圖8 Wistar大鼠應激狀態(tài)下血清NE含量變化

注：與正常對照組Wistar(C)比較，*P<0.05

3 討論

肝火亢盛證是高血壓最常見的證型之一，多見于高血壓病的早期和中期，在高血壓Ⅰ期、Ⅱ期中多見[4-7]，該證型在55歲以下患者中較為多見[5]，主要由于肝失疏泄、氣郁化火、上擾頭竅所致，故多表現(xiàn)出急躁、易怒等肝火旺盛的表現(xiàn)。借助行為學試驗能夠更好地反應大鼠的情緒及精神狀態(tài)，從易激惹評分變化曲線可發(fā)現(xiàn)，高血壓肝火亢盛證大鼠SHR(C)組易激惹程度評分高于非肝火亢盛證大鼠，且給予高血壓肝火亢盛證大鼠反復強烈應激后SHR(S)組易激惹程度顯著高于無應激干預組SHR(C)；而慢性溫和應激Wistar(M)組大鼠和反復強烈應激Wistar(S)組大鼠，雖然在應激2～6周高于Wistar(C)，但在應激結(jié)束后，易激惹評分顯著下降，即應激結(jié)束后能恢復到正常狀態(tài)，而SHR(S)在應激結(jié)束后2周易激惹評分雖有下降但與SHR(C)組比較仍有統(tǒng)計學意義，SHR(M)則下降明顯甚至低于SHR(C)組。這一點不僅反映在情志活動上，SHR(S)組血壓及曠場活動總距離在應激結(jié)束后2周也依然明顯高于SHR(C)組，而Wistar(S)和Wistar(M)組在應激結(jié)束2周后均恢復到正常水平，說明肝火亢盛證SHR大鼠，肝疏泄功能失常，受到應激刺激后焦慮、急躁癥狀加重，應激結(jié)束后仍不能恢復。由此可見高血壓肝火亢盛證SHR大鼠與肝火亢盛證高血壓患者相似，表現(xiàn)出急躁、易怒等特征，受到應激刺激時，比正常大鼠反應時間長，難以自我疏泄調(diào)節(jié)。

血管緊張素II(Ang-II)是RAAS系統(tǒng)中重要的血管收縮物質(zhì)，參與高血壓的發(fā)生與維持[8]。此外，Ang-Ⅱ也是非常重要的應激激素，應激時，交感神經(jīng)興奮性增加，可能會引起中樞及外周循環(huán)中Ang-Ⅱ的生成增加，而生成的Ang-Ⅱ反過來又能易化或加強交感神經(jīng)活性，促進機體糖皮質(zhì)激素的分泌，加強應激反應起[9]。本研究中發(fā)現(xiàn)高血壓肝火亢盛證大鼠受到應激刺激后，不論是慢性溫和應激組SHR(M)還是反復強烈應激組SHR(S)，外周血中Ang-Ⅱ的含量都有明顯增加，且應激結(jié)束后2周仍明顯高于無應激干預組；而正常Wistar大鼠受到慢性溫和應激后外周血中Ang-II含量則無明顯變化，只有在受到反復強烈應激后的第4周血清中Ang-Ⅱ水平有所升高，但在應激結(jié)束后2周逐漸下降，恢復到正常水平。因此筆者認為這可能是因為高血壓肝火亢盛證在肝失疏泄的狀態(tài)下，肝火與血壓相互影響的結(jié)果，由于高血壓肝火亢盛證大鼠存在交感神經(jīng)亢奮，受到應激刺激后，激發(fā)外周Ang-II的生成，使得外周血中Ang-Ⅱ含量升高，因此不論是在慢性溫和應激狀態(tài)下還是反復強烈應激狀態(tài)下，其高血壓肝火亢盛證大鼠血清中Ang-Ⅱ含量均顯著升高，而機體在正常狀態(tài)下受到溫和應激后出現(xiàn)適應性反應，只有在反復強烈的刺激下才出現(xiàn)Ang-Ⅱ含量的增加，但在應激結(jié)束后，通過機體自我調(diào)節(jié)，逐漸恢復至正常水平。

研究顯示，血清中NE含量在一定程度上能反映交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，NE水平越高，交感神經(jīng)興奮性越強[10]，交感神經(jīng)興奮增強又可使血壓進一步升高[11]。Golostein等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血漿中NE水平濃度升高。此外，NE含量與年齡之間存在密切的關聯(lián)，年齡越小血漿中NE含量越高，呈現(xiàn)為“高腎上腺素能”的特征。筆者發(fā)現(xiàn)高血壓肝火亢盛證大鼠14～18周齡也出現(xiàn)Golostein所謂的“高腎上腺素能”特征。近年來，有研究者認為測定應激條件下血清NE水平，可作為分析應激刺激強度最敏感和最可靠的指標。結(jié)合筆者的研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)不論是給予高血壓肝火亢盛證大鼠還是正常大鼠慢性溫和應激亦或是反復強烈應激，其血清中NE含量都出現(xiàn)了與應激時間和強度相關的變化趨勢，表現(xiàn)為應激初期先升高，應激后期逐漸下降的趨勢。高血壓肝火亢盛證大鼠血清中NE含量在應激結(jié)束后雖然有所下降，但仍然高于無應激干預組肝火亢盛證大鼠，然而應激結(jié)束后2周，非肝火亢盛證大鼠血清中NE水平可恢復至正常水平，而這與上述血壓、易激惹程度評分及曠場試驗的規(guī)律相似，故筆者認為血清中NE含量的變化在一定程度上能夠反映機體“肝主疏泄”的功能。

綜上所述，在正常生理狀態(tài)下，肝疏泄功能正常，受到外界應激時在一定程度上機體可作出適應性反應，而高血壓肝火亢盛證屬肝失疏泄狀態(tài)，肝調(diào)暢功能異常，故受到外界應激時出現(xiàn)應激損傷表現(xiàn)，而其機制可能與外周Ang-II、NE含量改變相關。

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DiscussiononBiologicalBasisoftheLiverGoverningFreeFlowofQiBasedonChangesofHypertensionwithLiver-fireHyperactivitySyndromeUnderStress

Ma Xueling, Wang Tian, Liu Jingwei, Li Xueli, Deng Dong, Xue Xiaoxing, Zhao Huihui, Wang Juan, Chen Jianxin, Wang Wei

(BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Objective:To observe the macro and physicochemical changes of hypertensive rats with live-fire hyperactivity syndrome under stress, to evaluate the effects of stress in the process of hypertension, expounds the theoretical basis of liver governing the free flow of qi.MethodsStress with same intensity was given to hypertension rats with liver fire hyperactivity (SHR 14-18 weeks old) and normal rats (Wistar at the same age). The blood pressure, irritability degree, behavior and content of Ang-II and NE in serum were dynamically meassured. The difference and correlation for multiple dimensions were analyzed.ResultsThe adaptability to stress of hypertensive rats with liver-fire hyperactivity was worse than normal rats. Compared with non-stress group of SHR, the pressure increased significantly (P<0.05), and score of irritability degree was higher (P<0.05). The contents of Ang-II and NE in the blood was increased (P<0.05), and 2 weeks after the stress stopped，the above indexes were still significantly higher than non-stress SHR (P<0.05). Although the indexes of normal Wistar Rats under stress increased (P<0.05), but compared with the SHR which appeared in the late stage of stress later, and the indicators returned to normal level 2 weeks after stress stopped, and there was no significant difference (P>0.05).ConclusionIn normal physiological conditions, liver function is normal. The body can make adaptive response if affected by external stress in a certain extent, but under dysfunction of the liver, stress injury will occur, the mechanism of which may be related to the content increase of NE and Ang-II.

Hypertension; Liver-fire hyperactivity syndrome; Stress; Liver governing the free flow of qi; Biological basis

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.051

國家自然科學基金青年項目(81503382)；國家自然基金面上項目(81473521)；北京中醫(yī)藥大學中青年教師項目(面上項目)(2015-JYB-JSMS036)；國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)項目(2011CB505106)

馬雪玲(1983.06—)，女，博士，講師，研究方向：心血管方向，E-mail：maxueling@126.com

王偉(1964.09—)，男，博士，教授，博士研究生導師，研究方向:心血管方向，E-mail：wangwei@bucm.edu.cn

(2017-09-29收稿 責任編輯：徐穎)