單其其格 關(guān)敬之 韓曉江

(1 鄂爾多斯市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,鄂爾多斯，017000; 2 內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，呼和浩特，010065; 3 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)科，呼和浩特，010050)

加味參芪壽胎湯治療早期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減的臨床療效及其對外周血中HMGB1、RAGE細(xì)胞因子的影響

單其其格1關(guān)敬之2韓曉江3

(1 鄂爾多斯市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,鄂爾多斯，017000; 2 內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，呼和浩特，010065; 3 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)科，呼和浩特，010050)

目的：探究加味參芪壽胎湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療治療早期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減的臨床療效及其對外周血中高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein，HMGB1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(Receptor for Advanced Glycationend Product，RAGE)的影響。方法：選取2015年3月到2016年3月收治患早期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減及符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的患者78例作為觀察對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組39例。觀察組給予加味參芪壽胎湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療，對照組給予黃體酮注射液及優(yōu)甲樂治療。觀察2組患者治療前后血清β-人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮、促甲狀腺激素及外周血HMGB1及RAGE水平變化。結(jié)果：治療后觀察組HMGB1、RAGE陽性反應(yīng)率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組總有效率為84.62%優(yōu)于對照組69.23%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human Chorionic Gonadotrophin，β-HCG)、雌二醇(Estradiol2,E2)、孕酮(Progesterone，P)及促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)指數(shù)優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：加味參芪壽胎湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療早期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減具有顯著臨床效果，可幫助患者改善臨床癥狀，維持患者黃體，恢復(fù)正常妊娠水平，降低促甲狀腺激素分泌，改善甲狀腺功能，降低外周血中HMGB1、RAGE細(xì)胞因子指數(shù)，幫助機(jī)體內(nèi)該炎性介質(zhì)因子的分泌，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，充分調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)體液和細(xì)胞免疫，促使機(jī)體免疫狀態(tài)相對平穩(wěn)。

早期先兆流產(chǎn)；亞臨床甲減；加味參芪壽胎湯；高遷移率族蛋白B1；晚期糖基化終末產(chǎn)物受體

近年來甲狀腺功能減退(甲減)是不良妊娠最主要的因素之一，會引發(fā)孕婦出現(xiàn)貧血、妊娠高血壓、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等癥狀，其中先兆流產(chǎn)為常見并發(fā)癥。早期先兆流產(chǎn)結(jié)合亞臨床甲減臨床癥狀多為妊娠期陰道少量出血，淋漓不斷，或伴有腰酸、腹痛、小腹下墜[1]等。中醫(yī)將該疾病歸納為胎漏、胎動不安及虛勞等范疇。臨床治療該病多采用西藥優(yōu)甲樂、黃體酮注射液等，但近年來中醫(yī)研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)[1]，孕婦的甲狀腺功能衰退可以采用健脾補(bǔ)腎的中藥治療，因此，本研究為探究加味參芪壽胎湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減的臨床療效及其對外周血中高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein，HMGB1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(Receptor for Advanced Glycationend Product，RAGE)細(xì)胞因子的影響，選取2015年3月到2016年3月就診患該疾病78例患者作為研究對象。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年3月我院收治的早期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減患者78例，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組39例。觀察組年齡在28～35歲，平均年齡(32.74±13.11)歲，孕周在13～17周，平均孕周(15.21±1.34)周；對照組年齡在27～36歲，平均年齡(32.75±13.09)歲，孕周在12～17周，平均孕周(15.73±1.45)周。2組患者年齡、孕周等臨床基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

1.2.1 先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)人民衛(wèi)生出版社出版《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版中對先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。1)患者有停經(jīng)史和早孕反應(yīng)；2)陰道出現(xiàn)少量血液，并伴有小腹下墜感或腰膝酸軟感；3)體格檢查見子宮頸口未開，無壓痛感，子宮體大小與停經(jīng)咒術(shù)符合。4)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)尿妊娠為陽性，血清中β-HCG、P指數(shù)與停經(jīng)周數(shù)相符；5)影像學(xué)檢查：B型超聲顯示妊娠囊形態(tài)及胚胎與孕周相符。

1.2.2 妊娠期亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2008年中國中醫(yī)藥出版社出版的《西醫(yī)診斷學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)如下：孕早期10 mIU/L>TSH>2.5 mIU/L，F(xiàn)T4處于正常范圍。

1.2.3 中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2008年人民衛(wèi)生出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定脾腎虧虛辨證標(biāo)準(zhǔn)：1)主癥：陰道出血、色淡、淋漓不盡、小腹下墜感、腰膝酸軟、神疲乏力；2)少氣懶言、肢體畏冷、頭暈耳鳴、尿多便溏、納差；3)脈舌診：舌質(zhì)淡紅、苔薄白、脈沉細(xì)滑。

1.3 治療方法 對照組給予黃體酮注射液聯(lián)合優(yōu)甲樂治療：黃體酮注射液(商品名稱：仙琚黃體酮注射液，規(guī)格：20 mgL/支，10支/盒，生產(chǎn)企業(yè)：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33020829)sig：停經(jīng)42 d后開始肌內(nèi)注射20 mg，1次/d；優(yōu)甲樂(商品名稱：左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂)，規(guī)格型號：50 μg×100 s，批準(zhǔn)文號：H20140052，生產(chǎn)企業(yè)：Merck KGaA(德國默克公司))。晨起口服，25 μg/d，治療14 d為1個療程。

中藥組給予加味參芪壽胎湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療。加味參芪壽胎湯方藥組成：菟絲子、桑寄生、川斷各15 g，黨參、黃芪各15 g、阿膠(烊化)11 g、杜仲12 g、炒白術(shù)9 g，山藥、墨旱蓮、苧麻根、黃芩炭、白芍、枸杞子各12 g，炙甘草6 g。水煎服，早晚分服，1劑/d。14 d為1個療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前后血清β-人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮、促甲狀腺激素及外周血腫HMGB1及RAGE水平變化。2組患者均在停經(jīng)42 d和治療14 d后進(jìn)行空腹靜脈血采集各5 mL。1)血清中內(nèi)分泌激素鑒定：研究人員將患者靜脈血放置血室溫靜置，以4 000 r/min離心處理后分離血清，用MAGLUMI 2000 Plus全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀鑒定血清中β-HCG、P、E2及TSH值。試劑盒采用配套應(yīng)用。2)外周血血清中HMGB1、RAGE細(xì)胞因子測定：標(biāo)本處理需在溫室下將血液自然凝固，離心20 min。如保存過程中出現(xiàn)沉淀需再次離心。標(biāo)本處理后應(yīng)用雙抗體夾心法測定標(biāo)本中HMGB1、RAGE細(xì)胞因子水平。具體操作按照說明書步驟進(jìn)行。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1)治療有效率[3]：治愈：患者治療5 d內(nèi)臨床癥狀消失，陰道流血停止，超聲顯示子宮大小及胚胎發(fā)育與孕周相符，甲狀腺功能恢復(fù)正常范圍，TSH妊娠早期指數(shù)為0.1～2.5 mLU/L。有效：治療10 d內(nèi)臨床癥狀部分消失，陰道流血停止，B型超聲檢查子宮大小及胚胎發(fā)育與孕周相符，甲狀腺功能好轉(zhuǎn)。無效：患者治療時間超過10 d以上，臨床癥狀無消減或加重，陰道出血未止，B型超聲及甲狀腺檢查未見好轉(zhuǎn)。2)HMGB1、RAGE在先兆流產(chǎn)患者中多數(shù)細(xì)胞呈中等陽性或強(qiáng)陽性[4]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后HMGB1、RAGE陽性反應(yīng)率結(jié)果 治療前觀察組HMGB1、RAGE陽性反應(yīng)率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組HMGB1、RAGE陽性反應(yīng)率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后HMGB1、RAGE陽性反應(yīng)[例(%)]

2.2 2組患者治療前后β-HCG、P、E2指數(shù)結(jié)果 治療前觀察組β-HCG、P、E2指數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組β-HCG、P、E2指數(shù)優(yōu)于對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后β-HCG、P、E2指數(shù)比較

2.3 2組患者治療前后TSH指數(shù)比較顯示 治療前觀察組TSH指數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組TSH指數(shù)優(yōu)于對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后TSH指數(shù)比較

2.4 2組患者治療后總有效率比較顯示 觀察組總有效率為84.62%(33/39)優(yōu)于對照組69.23%(27/390),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

中醫(yī)將早期先兆流產(chǎn)歸納為胎漏、胎動不安等范疇。臨床癥狀多為陰道少量出血、腰酸、腹痛及小腹下墜為主，亞臨床甲減中醫(yī)可歸納為虛勞、虛損等范疇。有學(xué)者認(rèn)為機(jī)體內(nèi)如出現(xiàn)腎虛器氣虛等癥狀需及時進(jìn)行補(bǔ)腎益氣藥物來調(diào)整機(jī)體，而不是通過調(diào)整甲狀腺激素或類甲狀腺激素來彌補(bǔ)或改善機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能。更有學(xué)者認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療會大大增強(qiáng)機(jī)體自身免疫系統(tǒng)甲狀腺共代謝平衡，最終改善甲減引發(fā)的臨床癥狀，還可鎮(zhèn)靜子宮平滑肌，避免子宮收縮造成流產(chǎn)、早產(chǎn)等可能性[5-6]。本研究運(yùn)用中醫(yī)辨證論治的方式，靈活運(yùn)用加減，將該疾病病機(jī)歸納為腎陽虛、脾陽虛、氣血兩虛等，臨床以改善機(jī)體免疫狀態(tài)，提升甲狀腺功能，改善臨床癥狀為主。而西醫(yī)對早期先兆流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制中認(rèn)為，先兆流產(chǎn)是由胚胎因素、母體因素及父親因素、環(huán)境因素等多種方面引發(fā)，50%～60%與胚胎染色體異常有關(guān)。其中母體孕激素分泌不足情況下會引發(fā)先兆流產(chǎn)最為多見。此外，黃體分泌孕激素不足會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育緩慢，增加子宮平滑肌收縮造成流產(chǎn)[7]。β-HCG、P、E2等激素水平的下降也會造成流產(chǎn)的可能[8]。西醫(yī)一般對先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減患者采用絕對臥床休息，禁止性生活，口服葉酸及多種維生素等一般治療，必要時給予黃體酮注射液及優(yōu)甲樂治療。

妊娠期亞臨床甲減是因孕婦下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)對β-HCG、P、E2激素指數(shù)改變做出的應(yīng)激反應(yīng)，因此該疾病患者需盡早給予外源性甲狀腺激素補(bǔ)充治療，左旋甲狀腺素是妊娠期母體甲狀腺激素首選代替藥物，研究顯示左旋甲狀腺素可改善壓臨床甲減患者的妊娠結(jié)局，降低早期先兆流產(chǎn)或早產(chǎn)的發(fā)生率[9]。而高遷移率族蛋白是從牛胸腺中提取的一種含量較高的非組蛋白核蛋白[10]，其中HMGB1蛋白是存在于一切真核生物中[11]，其定位在多數(shù)細(xì)胞胞核和胞質(zhì)中，該物質(zhì)的生物作用是在細(xì)胞核內(nèi)參與DNA合成、調(diào)節(jié)溫定核小體等，它也可以作為一種重要的炎性因子和強(qiáng)大的致炎細(xì)胞因子，與RAGE受體結(jié)合后可刺激巨噬細(xì)胞分泌CRP、IL-1、IL-6等促炎細(xì)胞因子，且這些促炎細(xì)胞因子又可反刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌更多的HMGB1，從而造成互相誘導(dǎo)作用維持炎性反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[12]，早期先兆流產(chǎn)患者中該炎性因子水平呈陽性反應(yīng)。因此需要醫(yī)師在治療過程中將其該炎性因子。本研究選用加味參芪壽胎湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療，其中加味參芪壽胎湯為補(bǔ)腎健脾方藥，可藥理研究表明，其可以調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌昨天，補(bǔ)腎健脾、益氣補(bǔ)血，具有很強(qiáng)的米免疫力調(diào)節(jié)作用[13]。因此本研究結(jié)果顯示治療后觀察組HMGB1、RAGE陽性反應(yīng)率優(yōu)于對照組(P<0.05)，觀察組總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療后觀察組β-HCG、P、E2及TSH指數(shù)優(yōu)于對照組(P<0.05)。

綜上所述，加味參芪壽胎湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療早期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減具有顯著臨床效果，可幫助患者改善臨床癥狀及甲狀腺功能，降低外周血中HMGB1、RAGE細(xì)胞因子指數(shù)，幫助機(jī)體增強(qiáng)免疫能力，促使機(jī)體免疫狀態(tài)相對平穩(wěn)。

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CurativeEffectofShenqiShoutaiPrescriptionintheTreatmentofEarlyPhaseThreatenedAbortionCombinedwithSubclinicalHypothyroidismanditsEffectonCytokinesofHMGB1andRAGEinPeripheralBlood

Shan Qiqige1,Guan Jingzhi2,Han Xiaojiang3

(1ObstetricsandGynecologyDepartmentofErdosCentralHospital,Erdos017000,China; 2PharmaceuticalDepartmentofInnerMongoliaInternationalMongolianHospita,Hohhot010065,China; 3TraditionalChineseMedicineDepartment,affiliatedtoInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Objective:To observe the curative effect of Shenqi Shoutai prescription combined with euthyrox in treatment of the early phase threatened abortion with subclinical hypothyroidism and its effect on cytokines of HMGB1 and RAGE in peripheral blood.MethodsA total of 78 cases of patients with early threatened abortion with subclinical hypothyroidism admitted into our hospital from March 2015 to March 2016 meeting the requirement of the research were selected.Then divided into study group and control group with 39 cases in each group.The study group was given Shenqi Shoutai prescription combined with euthyrox for treatment; and the control group was given progesterone Injection and euthyrox for treatment.The level changes of serum β-human chorionic gonadotropin,estradiol,progesterone,TSH and peripheral hematoma HMGB1 and RAGE for patients in two groups were compared.ResultsAfter treatment,the positive rate of high mobility group protein B1 (high mobility group box 1 protein,HMGB1),advanced glycation end products (receptor for advanced glycationend product receptor,RAGE) was superior to those of the control group and the comparison was of statistical significance (P<0.05).The total efficiency of the study group was 84.62%,which was higher than the 69.23% in the control group.The difference was of statistical significance (P<0.05).After treatment,the index of serum beta human chorionic gonadotropin (beta-Human chorionic gonadotrophin,P-HCG),estradiol (Estradiol2,E2),progesterone (Progesterone,P) and thyroid stimulating hormone (Thyroid stimulating,hormone,TSH) was better than that of the control group.The comparison was of statistical significance (P<0.05).ConclusionShenqi Shoutai Prescription combined with euthyrox in the treatment of early threatened abortion with subclinical hypothyroidism has significant clinical effect.It can help patients to improve clinical symptoms,maintain patients′ corpus luteum,recover to normal gestation level,reduce thyroid hormone secretion,improve thyroid function,reduce the cytokines indexes of HMGB1 and RAGE in peripheral blood,help the inflammatory medium secretion in the body,enhance immune capacity,fully regulate the body fluid and cellular immunity,and promote the relative balance of body immune state.

Early phase threatened abortion; Subclinical hypothyroidism; Shenqi Shoutai prescription; HMGB1; RAGE

R289.5；R581

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.023

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)青年創(chuàng)新

基金項(xiàng)目(YKD2014QNCX029)

單其其格(1972.08—)，女,本科,主任醫(yī)師，副主任，研究方向：婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的診治,E-mail：gjzh195823@163.com

(2017-01-18收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄)