王 震 萬 靜 陳 艷

(1 北京市海淀區(qū)中醫(yī)院,北京,100086; 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院,北京,100029; 3 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京,100091)

二仙湯聯(lián)合優(yōu)甲樂對甲狀腺功能減退患者血清炎性因子和免疫功能的影響

王 震1萬 靜2陳 艷3

(1 北京市海淀區(qū)中醫(yī)院,北京,100086; 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院,北京,100029; 3 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京,100091)

目的：探討二仙湯聯(lián)合優(yōu)甲樂對甲狀腺功能減退患者血清炎性因子和免疫功能的影響，分析聯(lián)合治療可能作用機(jī)制。方法：選取2013年6月至2015年6月海淀區(qū)中醫(yī)院收治的甲狀腺功能減退癥患者148例，據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組74例，對照組給予優(yōu)甲樂治療，觀察組聯(lián)合應(yīng)用二仙湯治療，治療4周后，比較2組患者血清炎性因子、免疫功能、臨床療效等指標(biāo)。結(jié)果：觀察組治療有效率97.30%明顯高于對照組的87.84%(χ2=4.812，P<0.05)；血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平均明顯低于對照組(t=3.946～4.839，P<0.05)；治療4周后觀察組CD3+、CD4+T細(xì)胞比例及CD4/CD8+比值較對照組升高，而CD8+、CD16+T細(xì)胞比例較對照組降低(P<0.05)。結(jié)論：二仙湯聯(lián)合優(yōu)甲樂有助于提高甲狀腺激素減退患者臨床療效，可能與降低血清炎性因子水平、改善免疫功能等因素有關(guān)。

甲狀腺功能減退；二仙湯；優(yōu)甲樂；炎性因子；免疫功能

甲狀腺功能減退癥是中老年人常見的內(nèi)分泌疾病，常表現(xiàn)為淡漠、嗜睡、記憶力下降，可能伴有認(rèn)知障礙?？赡芘c甲狀腺激素(Thyroid Hormone,TH)合成減少、分泌或生物效應(yīng)不足有關(guān)[1]。甲狀腺功能減退實質(zhì)是體內(nèi)過強(qiáng)的自身免疫反應(yīng)，多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與，機(jī)體長期處于慢性炎性反應(yīng)的狀態(tài)，甲狀腺激素活性下降，受體敏感度降低，出現(xiàn)甲減的癥狀[2]。西醫(yī)主要通過口服優(yōu)甲樂(左旋甲狀腺素片)補(bǔ)充甲狀腺激素，可有效改善甲狀腺缺乏等臨床癥狀[3]。二仙湯是治療免疫性疾病的經(jīng)典方劑，在阻止炎性反應(yīng)破壞和免疫損傷上具有獨特的優(yōu)勢[4]。目前還少有從炎性因子、免疫功能比較的研究報道，本研究從血清炎性因子、免疫功能角度出發(fā)，分析二仙湯聯(lián)合優(yōu)甲樂治療甲狀腺功能減退患者的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月至2015年6月期間海淀區(qū)中醫(yī)院收治甲狀腺功能減退癥患者的148例，將其隨機(jī)分為對照組(n=74)和觀察組(n=74)。觀察組男21例，女53例；年齡51～75歲，平均年齡(61.25±4.39)歲；病程1～5年，平均病程(3.12±0.45)年；臨床癥狀：畏寒、乏力34例，食欲減退30例，便秘25例，腰膝酸軟20例；促甲狀腺素(TSH)(20.75±3.12)μIU/mL；總甲狀腺素(TT1)(0.80±0.12)nmol/L；游離甲狀腺素(FT1)(1.83±0.42)pmol/L。對照組男19例，女55例；年齡50～75歲，平均年齡(60.62±4.41)歲；病程1～5年，平均病程(3.10±0.43)年；臨床癥狀：畏寒、乏力32例，食欲減退28例，便秘23例，腰膝酸軟21例；促甲狀腺素(TSH)(20.70±3.21)μIU/mL；總甲狀腺素(TT1)(0.78±0.14)nmol/L；游離甲狀腺素(FT1)(1.813±0.36)pmol/L。2組患者臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)西醫(yī)診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》[5]老年原發(fā)性甲狀腺功能減退癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]脾腎虧虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)年齡50～75歲；4)治療前4周未進(jìn)食含碘或高碘食物。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)嚴(yán)重的心肝腎功能不全者；2)神經(jīng)和精神障礙者；3)其他原因所致的甲狀腺功能減退等。

1.3 治療方法 2組均給予左旋甲狀腺素鈉片(L-T4，商品名優(yōu)甲樂，德國默克公司生產(chǎn)，注冊證號H20140052)口服治療，起始劑量25～50 μg/d，連續(xù)服用1周，隨后每周增加12.5～25.0 μg/d劑量。從第4周起，每4周復(fù)查甲狀腺功能，甲狀腺功能達(dá)到正常后，按50～125 μg/d劑量維持口服，服用至第8周。8周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

觀察組在口服優(yōu)甲樂的基礎(chǔ)上加用中藥二仙湯煎服。湯方組成：仙茅10 g、淫羊藿15 g、黃柏6 g、知母6 g、黃芪15 g、黨參15 g、當(dāng)歸6 g、茯苓6 g、陳皮6 g、半夏6 g，水煎取汁400 mL，分早晚2次溫服，1劑/d，8周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清炎性因子 治療前，治療8周后，采集患者空腹的靜脈血5 mL送上級醫(yī)院檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.4.2 免疫功能 治療前、治療4周后，同上取血清送上級醫(yī)院待檢，采用美國BD公司FACS can流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD16+的水平，計算CD4+/CD8+比值。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，以主要癥狀、實驗室指標(biāo)增加或降低率擬定療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。顯效：主要癥狀積分減分率≥70%，F(xiàn)SH降低≥30%或TT1、FT1增加≥30%；有效：主要癥狀積分減分率≥30%且<70%，F(xiàn)SH降低≥10%且<30%或TT1、FT1增加≥10%且<30%；無效：主要癥狀、實驗室指標(biāo)增加或降低或達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。主要癥狀包括畏寒肢冷、神疲倦怠、顏面或眼瞼消腫、腰膝酸軟。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后臨床療效比較 觀察組治療有效率高達(dá)97.30%(72/74)，較對照組的87.84%(65/74)顯著升高(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組患者血清TNF-α等比較P>0.05；治療4周后，2組血清TNF-α等均明顯低于同組治療前，觀察組血清TNF-α等均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血清炎性因子觀察

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后4周比較，△P<0.05

2.3 2組治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組T淋巴細(xì)胞亞群比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，觀察組CD3+、CD4+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值較對照組升高，而CD8+、CD16+T細(xì)胞比例較對照組降低(P<0.05)。見表2。

3 討論

表2 2組治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)觀察

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后4周比較，△P<0.05

原發(fā)性甲狀腺功能減退癥是高發(fā)于中老年女性的一組自身免疫性內(nèi)分泌疾病[7]。患者可能既往有甲亢治療史，或合并其他自身免疫性疾病，或者沒有明確的誘因。患者由于甲狀腺激素合成分泌不足或不能發(fā)揮正常的生物學(xué)作用，導(dǎo)致新陳代謝下降[8]。黏多糖在患者組織液和皮膚堆積，可能出現(xiàn)黏液性水腫，能夠繼發(fā)血脂、心肌酶指標(biāo)升高[9]。未及時治療的患者可因心腎功能衰竭、昏迷甚至死亡。優(yōu)甲樂是甲狀腺激素減退的常規(guī)用藥，通過補(bǔ)充外源性的甲狀腺激素，能改善患者由于甲狀腺缺乏而引起的臨床癥狀，但是不能從發(fā)病機(jī)制上根治原發(fā)性甲狀腺功能減退癥[10]，這也是優(yōu)甲樂治療后甲狀腺功能指標(biāo)恢復(fù)正常而臨床癥狀仍持續(xù)存在的原因。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，甲狀腺功能減退屬中醫(yī)“癭病”范疇，病在腎、脾、心、肝四臟，又以腎脾為主。多因先天稟賦不足、胞胎失養(yǎng)，或后天飲食不節(jié)、情志不遂、調(diào)致失宜所致。病在脾腎虧虛，兼加水濕與瘀血，治則當(dāng)溫補(bǔ)脾腎以治本，活血化瘀治其標(biāo)。二仙湯是溫腎陽、補(bǔ)腎精、瀉相火、調(diào)沖任的經(jīng)典方劑[11]。方中仙茅、淫羊藿為君藥，可溫腎陽、補(bǔ)腎精，黃芪、黨參健脾補(bǔ)氣，共為君藥，以補(bǔ)先天之本；當(dāng)歸活血化瘀，陳皮、茯苓、半夏健脾除濕，燥濕化痰，共為臣藥，以治痰瘀互結(jié)之標(biāo)；黃柏、知母可瀉腎火、滋腎陰。諸藥合用，可溫補(bǔ)脾腎，養(yǎng)血活血，燥濕化痰，取到標(biāo)本兼治的效果[12]。這也可以從2組臨床療效比較中得到證實。

自身免疫病患者多伴有機(jī)體免疫系統(tǒng)異常，甲狀腺上皮細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中具有重要角色，其可通過組織特異性的方式將自身抗原提呈至T淋巴細(xì)胞，繼而引發(fā)機(jī)體全身性免疫應(yīng)答[13]。機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答主要是依靠T淋巴細(xì)胞主要參與實現(xiàn)的，其中CD4+有增強(qiáng)免疫應(yīng)答的作用，CD8+抑制B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，抑制同種抗原T淋巴細(xì)胞的增殖，減輕炎性反應(yīng)[14]。CD16+是自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的表明識別抗原，CD16+升高能激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞的活性及趨化作用，使炎性細(xì)胞向病灶聚集，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)[15]。

藥理研究證實，仙茅多糖可調(diào)節(jié)小鼠S180實體瘤模型機(jī)體免疫力，對順鉑化療有增效減毒作用[16]；當(dāng)歸提取物能夠降低不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬及前額葉皮質(zhì)IL-6、TNF-α等炎性因子的表達(dá)[17]。臨床研究中，陳世俊[18]研究認(rèn)為，加味二仙湯可增加中老年女性尿路感染患者免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平，錢鈞和林勝友[19]報道龜鹿二仙湯可調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌化療患者CD4+、CD8+表達(dá)，以上研究均說明二仙湯可改善不同患者體液免疫和細(xì)胞免疫功能，抵制自身免疫反應(yīng)過度激活的炎性反應(yīng)。本研究比較炎性因子、T淋巴細(xì)胞亞群等數(shù)據(jù)，所得結(jié)論也支持上述文獻(xiàn)觀點。

本研究結(jié)果表明，二仙湯聯(lián)合優(yōu)甲樂有助于緩解甲狀腺激素減退患者血清炎性因子水平，改善免疫功能，提高臨床療效。需要指出是的，本研究觀察指標(biāo)較少，且由于可供參考文獻(xiàn)有限，缺乏二仙湯聯(lián)合優(yōu)甲樂對甲狀腺激素減退患者血清炎性因子、免疫功能影響可能作用機(jī)制的深入分析。

[1]Mansourian AR.A review of literatures on the adverse effects of thyroid abnormalities and liver disorders：an overview on liver dysfunction and hypothyroidism[J].Pak J Biol Sci，2013,16(23):1641-1652.

[2]張翼鴻，徐明艷，齊波，等.老年2型糖尿病患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥對心臟及大血管功能的影響[J].中華老年多器官疾病雜志,2016,15(3):169-172.

[3]潘偉，陳聿峰，韋彩芬.養(yǎng)心氏片聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺功能減退性心臟病療效分析[J].世界中醫(yī)藥,2016,11(5):810-812.

[4]呂曉琳，艾浩.二仙湯對卵巢早衰免疫指標(biāo)影響的臨床觀察[J].中國婦幼保健,2016,31(9):1811-1813.

[5]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能減退癥[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(11):967-971.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：385.

[7]朱平，周冬梅，李偉.硒制劑治療橋本甲狀腺炎伴甲減患者30例臨床療效[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(8):1710-1711.

[8]周觀彥，張偉開，舒樂.右歸丸對甲減生化指標(biāo)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,21(1):44-46,49.

[9]Zhang Y，Zhang BC，Xu J，et al.Thyroxine therapy ameliorates serum levels of eicosanoids in Chinese subclinical hypothyroidism patients[J].Acta Pharmacol Sin，2016,37(5):656-663.

[10]Hamad ML，Engen W，Morris KR.Impact of hydration state and molecular oxygen on the chemical stability of levothyroxine sodium[J].Pharm Dev Technol，2015,20(3):314-319.

[11]吳俊哲，王偉群，周興茂，等.二仙湯對脊髓損傷后骨質(zhì)疏松大鼠神經(jīng)肽P物質(zhì)的影響[J].中藥材,2015,38(6):1254-1257.

[12]陳瓊科，鄭世霞，劉靜.二仙湯加芪海消癭湯治療慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退癥的臨床研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2014,11(8):1023-1024,1027.

[13]Chaalal A，Poirier R，Blum D，et al.PTU-induced hypothyroidism in rats leads to several early neuropathological signs of Alzheimer′s disease in the hippocampus and spatial memory impairments[J].Hippocampus，2014,24(11):1381-1393.

[14]伊學(xué)軍，翟建新.甲狀腺抗體亞臨床性甲減患者免疫功能的研究[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2014,(15):2109-2110,2111.

[15]尹冬梅，許敏，田惠.亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血脂及超敏C反應(yīng)蛋白變化分析[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2014,37(19):19-21.

[16]姚佳，彭梅，肖雄，等.仙茅多糖對小鼠S180實體瘤的順鉑增敏作用及其機(jī)制[J].華西藥學(xué)雜志,2014,29(2):132-134.

[17]沈軍，劉越，鄧敏，等.當(dāng)歸提取物對慢性不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁模型大鼠抑郁行為及腦內(nèi)炎癥因子的影響[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2016,25(3):215-219.

[18]陳世俊.加味二仙湯聯(lián)合西醫(yī)治療中老年女性慢性尿路感染的療效及對免疫功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(18):5038-5040.

[19]錢鈞，林勝友.龜鹿二仙湯對非小細(xì)胞肺癌患者化療后外周血白細(xì)胞與細(xì)胞免疫功能的影響研究[J].江蘇中醫(yī)藥,2014,46(4):35-37.

EffectofErxianDecoctionCombinedWithEuthyroxonInflammatoryFactorandImmuneFunctioninPatientswithHypothyroidism

Wang Zhen1, Wan Jing2, Chen Yan3

(1BeijingHaidianDistrictHospitaloftraditionalChineseMedicine，Beijing100086,China; 2AffiliatedFuxingHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China; 3XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Objective:To investigate the effect of Erxian decoction combined with euthyrox on inflammatory factor and immune function in patients with hypothyroidism, and to analyze the possible mechanism of action of combined treatment.MethodsA total of 148 patients with hypothyroidism in our hospital were divided into control group and observation group by random number table, with 74 cases in each group. Control group was given euthyrox, while observation group was given Erxian decoction combined with euthyrox. After 4-week treatment, the inflammatory factor, immune function, and clinical efficacy were compared between the two groups.ResultsThe effective rate of observation group was 97.30%, which was higher than 87.84% of control group (χ2=4.812,P<0.05); The tumor necrotic factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) content in observation group were lower than that in control group (t=3.946～4.839,P<0.05); After 4-week treatment, the ratio of CD3+, CD4+T cell in observation group increased compared with control group, while the ratio of CD8+, CD16+T cell decreased compared with control group (t=6.322～11.029,P<0.05,P<0.01).ConclusionErxian decoction combined with euthyrox for patients with hypothyroidism can increase clinical efficacy, decrease the levels of inflammatory factor and improve immune function.

Hypothyroidism; Erxian decoction; Euthyrox; Inflammatory factor; Immune function

R289.5；R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.036

王震(1982.07—)，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：社區(qū)中醫(yī)內(nèi)科及全科常見病，老年病，脾胃疾病，內(nèi)分泌疾病，E-mail：tianzy200@126.com

(2017-07-06收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄)