張寒娟 于麗 相湘

摘 要 目的：重視臨床利尿劑引發(fā)的腎損傷，并為臨床合理用藥提供參考。方法：通過(guò)參與一例腎病綜合癥患者使用利尿劑引起腎損害的治療，從利尿劑腎損害易感因素和防治原則進(jìn)行綜合分析，并提出干預(yù)措施。結(jié)果：病情得到控制，腎功能得到恢復(fù)，并提高了患者依從性，加強(qiáng)了醫(yī)務(wù)人員對(duì)利尿劑腎損害的認(rèn)識(shí)。結(jié)論：臨床藥師參與腎病綜合征的治療，能有效改善患者預(yù)后，保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞 腎病綜合征 利尿劑 腎損害

中圖分類號(hào)：R983.1； R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）23-0114-03

Case analysis of renal injury caused by diuretics in a patient with nephrotic syndrome*

ZHANG Hanjuan**， YU Li， XIANG Xiang

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To pay attention to kidney injury caused by clinical diuretics and provide reference for clinical rational drug use. Methods： The susceptibility factors and the prevention principles of diuretic kidney injury were comprehensively analyzed by clinical pharmacists participating in the treatment of renal injury caused by diuretics in a patient with nephrotic syndrome and meanwhile some intervention measures were proposed. Results： His condition was controlled， renal function was restored and compliance was improved， and on the other hand， medical staffs awareness of diuretic renal injury was enhanced. Conclusion： The prognosis of patients can be effectively improved and the medication safety of patients can be ensured by a mode for clinical pharmacists to participate in the treatment of nephrotic syndrome.

KEY WORDS nephrotic syndrome； diuretic； renal injury； clinical pharmacists

利尿劑通過(guò)不同的機(jī)制使水、鈉通過(guò)腎臟途徑排出體外而起到利尿、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡的作用，應(yīng)用于臨床上各種原因引起的水鈉潴留（如腎病綜合征、充血性心力衰竭、急性肺水腫、肝硬化等）、高血壓和慢性腎臟?。–KD）等。尤其是具有強(qiáng)大利尿作用的襻利尿劑和噻嗪類藥物被廣泛地應(yīng)用于臨床，然而他們引發(fā)的腎損傷作用往往被不少醫(yī)師忽略。筆者在臨床藥學(xué)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)一例腎病綜合征伴冠心病支架術(shù)后患者使用利尿劑后出現(xiàn)腎功能不全的病例，臨床藥師及時(shí)干預(yù)，使腎功能恢復(fù)正常。本文通過(guò)對(duì)該案例的分析，以加深臨床醫(yī)師和藥師對(duì)利尿劑致腎損害的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1.1 基本信息

患者，男，54歲，因“確診腎病綜合征1.5年、全身水腫15 d”入院。患者1.5年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)顏面部及四肢水腫，伴尿量減少，診斷為“腎病綜合征”，行腎臟穿刺活檢報(bào)告為微小病變。給予潑尼松片60 mg治療，完全緩解后潑尼松片逐漸減量，1個(gè)月前潑尼松片減至5 mg維持。15 d前無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)四肢及顏面部水腫，伴腹脹胸悶、尿量減少，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛、咳嗽發(fā)熱等不適。10 d前患者自行每天服用潑尼松片65 mg，水腫無(wú)明顯減退，遂住院治療。既往史：高血壓病5年，2年前腦梗，1年前心肌梗死，放入3枚支架，規(guī)律口服阿司匹林腸溶片（100 mg qd）、硫酸氫氯吡咯雷片（75 mg qd）、鹽酸曲美他嗪片（20 mg tid）、鹽酸貝那普利片（20 mg qd）等治療。

入院診斷為“腎病綜合征、冠心病PCI術(shù)后、高血壓病、高脂血癥”。

1.2 診療經(jīng)過(guò)

入院體檢：尿常規(guī)：尿潛血2+，尿蛋白3+；24 h尿蛋白定量：10 376 mg；24 h尿量1 100 ml；血生化檢測(cè)：總蛋白35.8 g/L，白蛋白18.0 g/L，球蛋白17.8 g/L，尿素氮39.37 mmol/L，肌酐161.8 mmol/L，尿酸515.9 mmol/L，總膽固醇11.97 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇3.18 mmol/L，甘油三脂3.18 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇6.07 mmol/L；該患者大量蛋白尿，低蛋白血癥，高脂血癥，水腫，并且出現(xiàn)腎功能不全，計(jì)算肌酐清除率為45.9 ml/min?？紤]該患者腎病綜合征復(fù)發(fā)，醫(yī)囑給予潑尼松片65 mg qd治療。分析患者出現(xiàn)腎功能不全的原因，醫(yī)生認(rèn)為可能存在一定的急性加重因素。臨床藥師仔細(xì)詢問(wèn)患者病情，患者1月前檢查腎功能：肌酐85.6 mmol/L，尿素氮7.86 mmol/L，尿酸289.2 mmol/L，尿蛋白陰性，尿潛血陰性，血脂正常。15 d前開(kāi)始出現(xiàn)水腫，考慮為腎病綜合征復(fù)發(fā)，10 d前尿量減少，水腫加重，患者自行服用潑尼松片65 mg qd、呋塞米40 mg bid、螺內(nèi)酯40 mg bid。該患者血漿白蛋白18.0 g/L，合并非甾體抗炎藥（NSAIDs）及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），是利尿劑腎損傷的高危人群，可能存在利尿劑腎損害可能，藥師建議停用利尿劑呋塞米、螺內(nèi)酯和貝那普利片，給予前列地爾注射液和百令膠囊護(hù)腎，醫(yī)囑執(zhí)行。同時(shí)心內(nèi)科會(huì)診建議給予美托洛爾緩釋片和阿托伐他汀鈣片聯(lián)合治療。5 d后，患者四肢及顏面部水腫明顯減輕，腎功能逐漸恢復(fù)，尿素氮5.53 mmol/L，肌酐90.9 mmol/L，尿酸257.9 mmol/L，小便量為3 000 ml/d，辦理出院。

2 討論與分析

2.1 利尿劑引起的腎臟損害

袢利尿劑主要作用于腎臟髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，使腎小管對(duì)NaCl的重吸收下降20%～30%，從而起到強(qiáng)大的利尿作用。常用的袢利尿劑有呋塞米、布美他尼和托拉塞米。其中呋塞米引起腎損害的文獻(xiàn)報(bào)道較多，可能與呋塞米主要通過(guò)腎臟代謝有關(guān)，而托拉塞米和布美他尼臨床報(bào)道有限[1]。

大量的臨床病例報(bào)道表明，袢利尿劑對(duì)腎臟是有損害的。早在1973年Lyons等[2]已發(fā)表了4例慢性腎臟病患者在使用利尿劑后發(fā)生急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）的文獻(xiàn)報(bào)道，其中包括袢利尿劑呋塞米，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹，病理可見(jiàn)嗜酸性細(xì)胞增多及腎小管損傷。Valdespino-Trejo等[3]臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭失代償期患者在連續(xù)靜脈滴注大劑量呋塞米（>80 mg/d）后可造成腎功能損傷。Wu等[4]研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)572例術(shù)后急性腎損傷患者應(yīng)用呋塞米后死亡率增加。Lombardi等[5]對(duì)一項(xiàng)心臟搭橋手術(shù)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)基線肌酐值相同的兩組患者，呋塞米用量與術(shù)后腎功能損傷呈正相關(guān)。

該患者腎病綜合征，潑尼松減至每天5 mg維持，1月前檢查腎功能正常，10 d前因水腫加重患者自行服用利尿劑呋塞米和螺內(nèi)酯，并增加潑尼松片劑量，病情無(wú)緩解，入院后檢查腎功能出現(xiàn)了惡化，該患者腎功能的變化與利尿劑的使用有時(shí)間相關(guān)性；腎損害是利尿劑已知不良反應(yīng)；停用利尿劑和ACEI，給予前列地爾注射液和百令膠囊護(hù)腎治療后，腎功能改善。該患者可能出現(xiàn)利尿劑腎損害，使用Naranjo模式評(píng)分為6分，該不良反應(yīng)為很可能，不良反應(yīng)類型為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2 利尿劑腎損害的危險(xiǎn)因素及防治原則

1）利尿劑腎損害的危險(xiǎn)因素 Valdespino-Trejo等[3]報(bào)道，高齡、生物阻抗指數(shù)（bioimpedance index）>0.85、連續(xù)使用呋塞米超過(guò)80 mg/d、低白蛋白血癥是利尿劑相關(guān)性腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lapi等[6]研究表明，利尿劑、ACEI或ARB、NSAIDs雙重治療組合與急性腎損傷的增加率無(wú)關(guān)，三重治療組合可以顯著增加急性腎損傷的發(fā)生率，并且聯(lián)合治療前30 d中發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)最高。總之，利尿劑腎損害的危險(xiǎn)因素包括患者自身相關(guān)因素與藥物相關(guān)因素。自身相關(guān)因素包括高齡、慢性腎臟病、腎臟本身低灌注狀態(tài)（如腎動(dòng)脈狹窄、有效循環(huán)血量降低、充血性心力衰竭、肝硬化等）、低蛋白血癥等。藥物相關(guān)因素包括利尿劑的使用劑量、療程及藥物的聯(lián)合使用（如合并應(yīng)用NSAIDs、ACEI等）都是利尿劑致腎損害的重要危險(xiǎn)因素。該案例中患者具有多項(xiàng)易發(fā)生利尿劑相關(guān)腎損傷的危險(xiǎn)因素：呋塞米80 mg/d；低白蛋白癥（白蛋白18.0 g/L）；水腫；有基礎(chǔ)腎臟?。I病綜合征）；合并使用NSAIDs（阿司匹林腸溶片）和ACEI（鹽酸貝那普利片）等危險(xiǎn)因素，是利尿劑腎損傷的高危人群。

2）防治原則 利尿劑腎損害的防治重在“防”，特別是對(duì)于存在上述高危因素的人群，應(yīng)減少利尿劑的使用量和療程，避免與其他具有腎毒性的藥物聯(lián)合使用。對(duì)于腎病綜合征患者，大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫是其主要癥狀，有效控制原發(fā)病減少蛋白的流失才能有效控制水腫，只有對(duì)重度水腫、無(wú)法耐受者，才會(huì)采用利尿劑單劑使用暫時(shí)緩解水腫的措施，不推薦長(zhǎng)期使用利尿劑消腫。如果需要使用利尿劑，應(yīng)注意使用的劑量和時(shí)間，密切觀察腎功能損害的指標(biāo)（如血肌酐、尿素氮、胱抑素C、腎小球?yàn)V過(guò)率）以及尿量等，一旦發(fā)現(xiàn)有腎臟損害的表現(xiàn)應(yīng)立即停藥并積極治療。該患者出現(xiàn)腎功能異常時(shí)，臨床藥師分析可能的原因：①患者合并慢性腎功能不全可能？患者1月前腎功能正常，可以排除慢性腎功能不全可能（肌酐升高>3個(gè)月）；②存在某種急性加重因素，如藥物性腎損傷。該患者是利尿劑腎損傷的高危人群，考慮利尿劑引起腎損害的可能，建議停用可疑藥物利尿劑和合并用藥ACEI，給予護(hù)腎治療，因“冠心病支架術(shù)后”，需要NSAIDs類藥物阿司匹林繼續(xù)抗血小板治療，未停用，5 d后腎功能逐漸恢復(fù)。

2.3 體會(huì)

1）詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史的重要性 全面地掌握患者的用藥情況，才能為其制定出合理的給藥方案，減少藥物的不良反應(yīng)，充分發(fā)揮藥物的治療作用，這對(duì)疾病的診斷也有一定的指導(dǎo)意義。該患者腎功能出現(xiàn)惡化，臨床藥師通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史，幫助臨床醫(yī)生分析可能存在的急性加重因素，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，采用停藥并調(diào)整其他治療方案的措施，避免了腎功能的進(jìn)一步惡化。

2）對(duì)患者教育的重要性 腎病綜合征病癥長(zhǎng)且極易復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)期堅(jiān)持治療，依從性好是患者預(yù)后的關(guān)鍵，作為臨床藥師應(yīng)做好患者用藥教育有利于疾病的治療和維持。該患者腎病綜合征合并冠心病PCI術(shù)后、高脂血癥，使用藥物較為復(fù)雜，有激素、心血管藥物、改善腎血流藥物等。告知患者藥物相互作用較多，且目前處于低蛋白血癥特殊機(jī)體狀態(tài)，藥物在體內(nèi)的分布與正常人不同，不得自行調(diào)整藥物，需嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥。并讓患者理解該疾病的特點(diǎn)，水腫在控制原發(fā)病后會(huì)隨之緩解，利尿劑的使用只是臨時(shí)對(duì)癥處理，對(duì)疾病的控制不起根本作用，切勿盲目使用。告知患者激素為治療原發(fā)病的主藥，應(yīng)清晨頓服。教育患者出院后在復(fù)診時(shí)由醫(yī)生撤減激素用量，不得自行調(diào)整。并在用藥期間注意觀察體溫、尿量、體重及血壓變化，定期到醫(yī)院復(fù)查血糖、尿糖及血電解質(zhì)指標(biāo)，若出現(xiàn)發(fā)熱、胃痛、呃逆、骨痛、腰痛、精神癥狀，血壓、血糖明顯增高時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

3 小結(jié)

利尿劑相關(guān)性腎損傷位于藥物性腎損傷的第二位[7]。臨床藥師通過(guò)參與了1例腎病綜合癥患者使用利尿劑出現(xiàn)腎損害的案例分析，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)利尿劑（不包括滲透性利尿劑）相關(guān)性腎損傷系統(tǒng)學(xué)習(xí)總結(jié)，包括利尿劑腎損傷的特點(diǎn)、易感因素及防治原則，以此引起臨床醫(yī)生和藥師的充分重視。

參考文獻(xiàn)

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[3] Valdespino-Trejo A， Orea-Tejeda A， Castillo-Martínez L， et al. Low albumin levels and high impedance ratio as risk factors for worsening kidney function during hospitalization of decompensated heart failure patients[J]. Exp Clin Cardiol， 2013， 18（2）： 113-117.

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[7] 王俊鋒. 2007—2014年我國(guó)藥物性急性腎損傷文獻(xiàn)調(diào)查與分析[J]. 臨床誤診誤治， 2014， 27（10）： 54-57.