王少珍 廖聯(lián)明

·綜述·

維生素B6的應(yīng)用和不良反應(yīng)

王少珍1廖聯(lián)明2

維生素B6是一種水溶性維生素。19世紀(jì)時(shí),繼發(fā)現(xiàn)引起糙皮病的病因除煙堿酸缺乏外,在1926年又發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠飼料中缺乏另一種維生素時(shí),也會(huì)誘發(fā)糙皮病,該維生素在1934年被命名為維生素B6。維生素B6參與了人體內(nèi)多種生化反應(yīng)(氨基轉(zhuǎn)換、脫羧反應(yīng)、糖原水解、神經(jīng)遞質(zhì)代謝及碳水化合物、鞘脂類和氨基酸合成等),還參與了5-羥色胺的合成,因此有助于維持免疫系統(tǒng)正常功能[1]。維生素B6缺乏癥和維生素B6過(guò)量中毒均可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。缺乏可引起運(yùn)動(dòng)軸突和感覺(jué)軸突損傷;維生素B6過(guò)量可導(dǎo)致單純的感覺(jué)神經(jīng)病變或神經(jīng)病變與感覺(jué)共濟(jì)失調(diào)。作為常用的維生素補(bǔ)充劑成分,有關(guān)維生素B6安全使用劑量的報(bào)道較多。本文就維生素B6應(yīng)用的安全性作一綜述。

一、概述

維生素B6的食物來(lái)源很廣泛,動(dòng)物性、植物性食物中均含有,通常肉類、全谷類產(chǎn)品(特別是小麥)、蔬菜和堅(jiān)果類中含量較高。并主要以6種形式存在:吡哆醛(pyridoxal,PL)、吡哆醇(pyridoxine,PN)、吡哆胺(pridoxamine,PM)及其磷酸酯衍生物5′-磷酸吡哆醛(PLP)、5′-磷酸吡哆醇(PNP)、5′-磷酸吡哆胺(PMP)。

PLP是維生素B6的活性形式,為人體的必需輔酶之一,參與了人體內(nèi)許多生化反應(yīng),包括氨基轉(zhuǎn)換、脫羧反應(yīng)、糖原水解、碳水化合物合成、鞘脂類合成、氨基酸合成及神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。PN、PM和PL被吸收后可經(jīng)易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞中,肝臟可利用PN和PM合成PLP(PN和PM被吡哆醛激酶磷酸化后,經(jīng)黃素依賴性酶的作用轉(zhuǎn)化為PLP),生成的PLP部分被保留在肝細(xì)胞中,部分則被釋放到血液中與白蛋白緊密結(jié)合;游離的PL被堿性磷酸酶、肝腎醛氧化酶和吡哆醛脫氫酶降解。PLP作為氨基轉(zhuǎn)換作用和脫羧反應(yīng)的輔酶,參與了氨基酸和蛋白質(zhì)代謝。PLP還是血紅素、煙酸和5-羥色胺合成過(guò)程的輔酶。

維持生理功能所需維生素B6的獲得,取決于充足的膳食供給、有效的吸收以及PM和PN在肝中轉(zhuǎn)化為PLP的效率[2]。

二、臨床應(yīng)用

(一)在急癥醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

維生素B6參與氨基酸代謝,與中樞神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)的合成有關(guān),具有一定的解毒和解痙作用,近年來(lái)常被應(yīng)用于急癥的搶救。岳茂興等[3-5]在綜合治療的基礎(chǔ)上,采用大劑量維生素B6聯(lián)合20AA復(fù)方氨基酸的新療法,救治溴敵隆、毒鼠強(qiáng)等鼠藥中毒以及創(chuàng)傷所致凝血障礙的出血患者,均取得了很好的療效。靜脈滴注大劑量維生素B6可顯著提高小兒驚厥患兒的治療總有效率,因此值得在臨床推廣使用[6]。結(jié)核病患者在使用異煙肼治療時(shí)。若不同時(shí)應(yīng)用維生素B6,可能會(huì)引起異煙肼中毒,表現(xiàn)為糙皮病的典型病癥、普通疾病的典型皮膚病和腸道疾病癥狀;對(duì)于急重度異煙肼中毒,也可采用靜脈注射大劑量維生素B6的方法救治[7]。此外,大劑量補(bǔ)充維生素B6(50～100 mg /d)可以提高危重病患者的免疫應(yīng)答水平[8]。

(二)在心血管疾病中的應(yīng)用

維生素B6對(duì)一些心血管疾病患者有益。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是甲硫氨酸代謝的中間代謝產(chǎn)物,血漿中的Hcy水平異常升高時(shí)可損害內(nèi)皮細(xì)胞和血管,是多種心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。維生素B6可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(nitric oxide,NO)的生物合成,降低血漿中的Hcy水平[9],常與葉酸聯(lián)合治療同型半胱氨酸血癥[10]及與之伴隨的冠心病[11]、高血壓[12]、腦梗死[13]等一系列心腦血管疾病。

(三)在婦科疾病中的應(yīng)用

維生素B6是GABA和5-羥色胺合成的輔酶,可降低神經(jīng)興奮性,使子宮平滑肌松弛,因而可有效治療女性原發(fā)性痛經(jīng),且具有副作用小,成本低的優(yōu)點(diǎn)[14]。維生素B6也常常和其他藥物組合成復(fù)方制劑,如Diclegis(琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇,為一種口服緩釋片)對(duì)妊娠期女性的惡心和嘔吐有效,具有良好的耐受性[15]。大劑量維生素B6還可改變局部循環(huán)障礙,減少哺乳期婦女的乳汁,可用于回乳或緩解急性乳腺炎[16]。此外,維生素B6對(duì)經(jīng)前綜合征[17]、高催乳素血癥[18]、圍絕經(jīng)期綜合征[19]等婦科疾病也有一定的治療作用。

(四)對(duì)維生素B6依賴性癲癇的治療

小兒維生素B6依賴性癲癇是由于先天性代謝缺陷所致的維生素B6缺乏癥,患兒對(duì)常規(guī)抗癲癇藥不敏感,需終生服用藥理劑量的維生素B6?；純嚎煽诜S生素B625～200 mg/d,最大推薦劑量為500 mg/d。對(duì)于那些對(duì)維生素B6無(wú)反應(yīng)的維生素B6依賴性癲癇癥患者,可用5-磷酸吡哆醛進(jìn)行治療[20]。

(五)其他

尚可見(jiàn)維生素B6被用于治療腕管綜合征[21]、兒童自閉癥[22]、尋常性痤瘡[23]、白細(xì)胞減少癥[24]等疾病的報(bào)道。維生素B6還可預(yù)防卡培他濱所致的手足綜合征[25]。

三、維生素B6缺乏癥

(一)風(fēng)險(xiǎn)因素

維生素B6的最低日需量約為1.5 mg,但美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)推薦的每日攝入量為成人2 mg,嬰兒0.3 mg,孕婦需另加0.1 mg/d,哺乳期婦女需另加0.7～0.8 mg/d。維生素B6缺乏癥是一種罕見(jiàn)的疾病,因?yàn)槿粘Ｊ澄镏芯S生素B6來(lái)源較豐富。雖然任何年齡段的人群都可能患上維生素B6缺乏癥,但老年人的風(fēng)險(xiǎn)更高[26- 27]。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、鐮狀細(xì)胞病[28]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、乳糜瀉、肝炎、肝癌、慢性腎功能不全、腎移植、 Ⅰ型和Ⅱ型高硫酸血癥、肝硬化和組織損傷會(huì)增加維生素B6缺乏的風(fēng)險(xiǎn)[29]。血液透析、腹膜透析和高膽紅素血癥光療等醫(yī)療手段以及環(huán)絲氨酸、肼屈嗪、異煙肼、D-青霉胺和吡嗪酰胺等藥物也可導(dǎo)致維生素B6缺乏[29]。此外,過(guò)量酒精攝入和膳食攝入不足時(shí)也可引發(fā)維生素B6缺乏。

(二)維生素B6缺乏癥的癥狀

維生素B6缺乏癥,累及皮膚、心血管系統(tǒng)、胃腸道、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等。皮膚受累癥狀包括紅斑性瘙癢、灼熱、水皰、囊泡、色素沉著過(guò)度和皮膚增厚等。心血管系統(tǒng)癥狀包括動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、腦卒中和復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞等[30]。胃腸道疾病癥狀包括惡心、腹瀉、腹部不適和腹痛等。血液系統(tǒng)癥狀包括貧血,最常表現(xiàn)為疲勞。此外,一些患者還表現(xiàn)為全身乏力和眩暈等[28, 30]。

維生素B6缺乏時(shí)引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害包括中樞神經(jīng)損害和外周神經(jīng)損害。中樞神經(jīng)癥狀有抑郁、焦慮、易怒、意識(shí)模糊和腦白質(zhì)損傷。外周神經(jīng)損害可導(dǎo)致混合遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變,表現(xiàn)為雙側(cè)遠(yuǎn)端肢體麻木或疼痛,偶見(jiàn)遠(yuǎn)端肢體虛弱無(wú)力。具有神經(jīng)病變的成年患者的振動(dòng)感覺(jué)和本體感覺(jué)都有所減弱,大纖維相關(guān)神經(jīng)感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào),但疼痛感和溫度感覺(jué)正常。在新生兒和嬰幼兒中,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀還包括低血壓、焦躁不安、雙側(cè)局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作或肌陣攣性發(fā)作以及嬰兒痙攣癥?；颊哌€可能出現(xiàn)癡呆、定向障礙、肢體僵硬和原始反射等癥狀。

(三)維生素B6依賴性癲癇癥的發(fā)病機(jī)理

維生素B6依賴性癲癇幾乎只發(fā)生在3個(gè)月以內(nèi)的新生嬰兒中[2, 31-33]。除了癲癇發(fā)作,這些患兒還具有過(guò)度易怒、膽小和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育不良等表現(xiàn)。嬰兒癲癇癥是一種常染色體隱性遺傳的代謝缺陷病,它可能是由于GABA耗損引發(fā)的。由于磷酸吡哆醛輔酶缺乏,使脫輔酶谷氨酸的脫羧作用受到抑制,導(dǎo)致谷氨酸的正常轉(zhuǎn)運(yùn)受阻?？诜欢烤S生素B6可預(yù)防癲癇發(fā)作,促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。ALDH7A1基因突變(屬于常染色體隱性缺陷)是導(dǎo)致維生素B6依賴性癲癇的根本原因,該基因可參與賴氨酸代謝?；颊吣颚?氨基己二酸-6-半醛(α-AASA)濃度增加[34]。94%的成年癲癇癥患者都具有維生素B6缺乏的臨床表現(xiàn)[35],進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了癲癇與和維生素B6的密切關(guān)系。

(四)維生素B6缺乏癥的鑒別與診斷

維生素B6缺乏癥的臨床表現(xiàn)與其他營(yíng)養(yǎng)不良所致代謝感覺(jué)運(yùn)動(dòng)軸索神經(jīng)病變有些相似。鑒別診斷范圍廣泛,包括貧血、腳氣病、抑郁癥、糖尿病酮癥酸中毒、葉酸缺乏、同型半胱氨酸血癥、新生兒癲癇發(fā)作、皮炎、急性間歇性卟啉癥和異煙肼毒性。通過(guò)檢測(cè)血液中PN的含量便可診斷出是否缺乏維生素B6。也可以檢測(cè)尿中4-吡哆酸的含量[36]。4-吡哆酸是維生素B6代謝的主要無(wú)活性代謝產(chǎn)物,其正常水平為128～680 nmol/nmol肌酐。女性尿4-吡哆酸的平均水平低于男性,維生素B2缺乏群體的尿4-吡哆酸水平會(huì)下降。對(duì)于接受維生素B6治療的患者,可檢測(cè)其編碼尿α-氨基己二酸半醛的antiquitin基因是否有突變,這是維生素B6依賴性癲癇癥的一個(gè)可靠的生物指標(biāo)[37]。若大腦的結(jié)構(gòu)畸形,那么應(yīng)考慮檢查可引起頑固性癲癇發(fā)作的其它誘因。

紅細(xì)胞天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(erythrocyte aspartate aminotransferase,EAST)水平和紅細(xì)胞天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性系數(shù)(erythrocyte aspartate aminotransferase activation,EAST-AC)是衡量機(jī)體維生素B6營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的長(zhǎng)期指標(biāo)[38]。當(dāng)機(jī)體缺乏維生素B6時(shí),體內(nèi)PLP明顯下降,使得EAST-AC值也將下降。若EAST-AC值偏低,說(shuō)明機(jī)體處于長(zhǎng)期缺乏維生素B6的亞急性狀態(tài)。慢性酒精中毒可導(dǎo)致上述指標(biāo)偏低。此外,上述指標(biāo)也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。

色氨酸負(fù)荷測(cè)試是監(jiān)測(cè)個(gè)體對(duì)維生素B6補(bǔ)充劑反應(yīng)的最有效手段。按50～100 mg/kg的劑量給予受試者色氨酸負(fù)荷,然后檢測(cè)其尿液中色氨酸代謝產(chǎn)物的含量。若犬尿氨酸、犬尿喹啉酸和黃尿酸的排泄量增高,說(shuō)明受試者具有維生素B6依賴性酶的功能缺陷。這個(gè)測(cè)試的結(jié)果受蛋白攝入、運(yùn)動(dòng)、體重和妊娠等因素的影響。若受試者患有動(dòng)脈粥樣硬化,那么應(yīng)同時(shí)檢測(cè)同型半胱氨酸水平[39]。將血液學(xué)指標(biāo)與正常鐵含量對(duì)比,可判斷受試者是否患有低色素小紅細(xì)胞性貧血。遺傳性鐵粒細(xì)胞性貧血癥患者具有明顯的紅細(xì)胞二態(tài)性,多灶性細(xì)胞增多癥和斑點(diǎn)細(xì)胞增多癥的癥狀。

可根據(jù)潛在癥狀進(jìn)行肌電圖(electromyogram,EMG)或腦電圖(electroencephalogram,EEG)等臨床神經(jīng)電生理檢查?；加芯S生素B6依賴性癲癇癥的新生兒和嬰兒的EEG特征是廣泛、雙向、同步1～4 Hz尖峰、爆發(fā)尖銳波的周期性圖像?？赏ㄟ^(guò)向維生素B6依賴性和維生素B6反應(yīng)性癲癇癥患者靜脈注射100 mg維生素B6,比較EEG的變化。EMG檢查可發(fā)現(xiàn)患者的感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位缺失或嚴(yán)重減少,且其感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度有輕微減慢。復(fù)合運(yùn)動(dòng)的動(dòng)作電位和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度是正常的。腓腸神經(jīng)活檢可見(jiàn)大直徑和小直徑有髓纖維發(fā)生軸突變性。如果患者具有周圍神經(jīng)病變,那么可考慮通過(guò)腰椎穿刺排除其他因素。

四、維生素B6中毒

(一)主要不良反應(yīng)

日常服用極少量維生素B6可預(yù)防周圍神經(jīng)病變[40]。成年人維生素B6的日用劑量在200 mg以內(nèi)時(shí)通常是安全的。低劑量維生素B6導(dǎo)致的輕度神經(jīng)病變或許可完全恢復(fù)[41]。但若長(zhǎng)期(1個(gè)月～ 3年)服用較高劑量維生素B6可引發(fā)一系列非特異性全身癥狀,如惡心、嘔吐、腹瀉、呼吸急促和皮疹等?；颊呖赡艹霈F(xiàn)遠(yuǎn)端感覺(jué)喪失和感覺(jué)異常等神經(jīng)病變。少數(shù)患者還可能出現(xiàn)肌無(wú)力以及跟腱反射消失。超大劑量維生素B6(>2 g/d)可導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元病變,使身體的感覺(jué)功能嚴(yán)重?fù)p傷。本體感覺(jué)喪失可引起明顯的感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)[42-45]。

大劑量維生素B6還可選擇性地破壞大鼠大直徑周圍感覺(jué)神經(jīng)纖維,誘導(dǎo)單純感覺(jué)神經(jīng)病變,但運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維保持完整[46]。狗[47]、豚鼠[48]和貓[49]等其他動(dòng)物在給予大劑量B6后也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。

(二)中毒機(jī)理

PLP是蛋氨酸和色氨酸代謝的輔酶。蛋氨酸缺乏可引起神經(jīng)酰胺甲硫氨酸積聚,導(dǎo)致鞘脂和髓磷脂的合成受到抑制。色氨酸是幾種神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì),是合成煙酸所必需的成分。因此,維生素B6缺乏可導(dǎo)致一種與糙皮病極為相似的綜合征。多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、甘氨酸、谷氨酸和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的合成也需要PLP的參與。同型半胱氨酸的代謝依賴于維生素B6,因此維生素B6缺乏可能引起同型半胱氨酸水平升高。過(guò)量攝取維生素B6可能使這些酶系統(tǒng)中的任何一環(huán)達(dá)到飽和狀態(tài),導(dǎo)致無(wú)活性的PN蓄積,成為PLP的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。實(shí)質(zhì)上,PN過(guò)?；蜻^(guò)量都會(huì)導(dǎo)致PLP缺乏。

(三)解毒方法

目前維生素B6中毒還沒(méi)有確切的解毒劑,催吐、洗胃均不能改變維生素B6中毒患者的最終結(jié)局[50-51]。因此,必須定期監(jiān)測(cè)維生素B6所致中毒跡象,避免維生素B6過(guò)量。

五、維生素B6的臨床應(yīng)用特點(diǎn)

根據(jù)文獻(xiàn)概括大劑量維生素B6的臨床應(yīng)用情況及其引起的不良反應(yīng),見(jiàn)表1(劑量<500 mg/d)和表 2(劑量>500 mg/d)。

表1 維生素B6劑量<500 mg/d的臨床應(yīng)用情況

表2 維生素B6劑量>500 mg/d的臨床應(yīng)用情況

續(xù)表2

從表1、表2可知,維生素B6主要引起感覺(jué)神經(jīng)病變的不良反應(yīng),當(dāng)治療劑量>500 mg/d時(shí),還可出現(xiàn)肝功能異常[82, 91]。從表2可以看到,治療小兒驚厥的口服維生素B6最大劑量達(dá)到了100 mg·kg-1·d-1,相當(dāng)于成人6 g/d[85,94];岳茂興等[102]在治療創(chuàng)傷膿毒癥時(shí),使用的劑量也達(dá)到了10 g/d?？梢?jiàn)維生素B6的致死劑量是很高的,單純因維生素B6過(guò)量引發(fā)的發(fā)病率和死亡率極低。在美國(guó)2007年中毒控制中心協(xié)會(huì)的國(guó)家中毒數(shù)據(jù)系統(tǒng)記錄的58 000多例急性或慢性維生素過(guò)量患者,僅有17例嚴(yán)重不良事件和1例死亡,但其引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)仍不容忽視[104]。

六、總結(jié)

隨著對(duì)維生素B6作用研究的不斷深入,其臨床應(yīng)用的范圍也越來(lái)越廣。因此我們要重視維生素B6的不良反應(yīng),做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)和及早停用。從文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看,只要及時(shí)停用,患者的不良反應(yīng)是會(huì)消失的[90, 99]。因此需要更廣泛地宣傳維生素B6的不良反應(yīng),使更多的醫(yī)師和患者加強(qiáng)警惕,提高辨識(shí)維生素B6不良反應(yīng)的能力。

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350122 福建福州，福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院;350001 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室2

廖聯(lián)明，Email:liao772002@aliyun.com

2017-09-15)

(本文編輯:楚鷹)

王少珍,廖聯(lián)明.維生素B6的應(yīng)用和不良反應(yīng)[J/CD].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志,2017,3(5):298-304.