綜述 李超 審校

·綜 述·

最新頭頸部腫瘤分期變革的分析與探討*

黃璐①② 蔡永聰② 周雨秋①② 孫榮昊② 王薇② 稅春燕②③ 涂靜③ 王科③ 李俏麗②③綜述李超②審校

TNM分期作為腫瘤治療和預(yù)后評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，每一次更新都具有重大意義。本文根據(jù)最新發(fā)布的第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期手冊(cè)歸納總結(jié)最新頭頸部腫瘤分期的幾項(xiàng)重大變革，分析其優(yōu)缺點(diǎn)及未來(lái)修訂方向，對(duì)目前頭頸部腫瘤研究熱點(diǎn)作簡(jiǎn)要介紹，以供臨床工作者參考。

頭頸部腫瘤 TNM分期 腫瘤分期 臨床分期

癌癥分期作為癌癥治療的依據(jù)，無(wú)論是對(duì)于患者的知情權(quán)，還是制定癌癥治療方案及評(píng)估預(yù)后均具有重大意義。本文就最新發(fā)布的第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期手冊(cè)，歸納總結(jié)了最新頭頸部腫瘤分期的幾項(xiàng)重大變革，以及此次關(guān)于高危型人乳頭瘤病毒相關(guān)口咽癌（high-risk human papillo?ma virus associated oropharyngeal cancer，HR-HPV OPC）重大更新，進(jìn)一步分析新版頭頸部腫瘤TNM分期的優(yōu)缺點(diǎn)，就其中頭頸腫瘤相關(guān)研究熱點(diǎn)作簡(jiǎn)要論述，供臨床腫瘤工作者參考。

1 TNM分期

TNM分期代表腫瘤發(fā)生發(fā)展的三個(gè)重要時(shí)期，即腫瘤原發(fā)灶的生長(zhǎng)（T）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）。首先由法國(guó)Denoix等［1］提出，后來(lái)AJCC和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）逐步建立國(guó)際性的分期標(biāo)準(zhǔn)。為使頭頸腫瘤分期更為統(tǒng)一和規(guī)范，自2002年兩個(gè)機(jī)構(gòu)統(tǒng)一了TNM分期系統(tǒng)。

2 第七版與第八版TNM分期的差異

隨著對(duì)TNM分期的不斷完善，TNM分期逐漸從系統(tǒng)性的分期過(guò)度到了重視細(xì)節(jié)的劃分。對(duì)比第七版與第八版頭頸腫瘤TNM分期，第八版更強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新性及適用性。最主要的變革是新建立了一個(gè)獨(dú)立的關(guān)于HR-HPV OPC的分期，其他方面包括：1）將頭頸部皮膚惡性腫瘤從全身皮膚癌中單獨(dú)劃出；2）將咽部腫瘤分為了三個(gè)獨(dú)立章節(jié)；3）口腔、皮膚及鼻咽方面T分期修訂；4）將淋巴結(jié)外侵加入N分期（除病毒相關(guān)癌癥和黏膜黑色素瘤）。

3 HPV相關(guān)性O(shè)PC的重大變革

HR-HPV相關(guān)OPC是目前口咽部腫瘤的研究熱點(diǎn)。1983年，Gissmann等［2］首次報(bào)道人類(lèi)頭頸部位存在HPV DNA。2007年，國(guó)際癌癥研究中心確認(rèn)HPV成為繼吸煙、飲酒之后引起口咽癌的另一誘因［3］。根據(jù)目前研究［4］統(tǒng)計(jì)，HR-HPV相關(guān)OPC的發(fā)生趨向于年輕化，甚至發(fā)生于幾乎沒(méi)有吸煙史的健康人，并且預(yù)示著治療的敏感性和預(yù)后的良好。這與第七版中對(duì)于OPC的分期相反，第七版認(rèn)為OPC的發(fā)生與煙草、酒精濫用相關(guān)，與HR-HPV無(wú)關(guān)，可見(jiàn)其沒(méi)有從行為或預(yù)后正確描述HPV相關(guān)疾?。?］。因此需要新的分期來(lái)完善HR-HPV相關(guān)OPC，這也是第八版頭頸部腫瘤TNM分期中最重要的變革。

區(qū)分是否為HPV相關(guān)OPC的關(guān)鍵是檢測(cè)HPV。由于HPV的直接檢測(cè)（原位雜交技術(shù)）價(jià)格昂貴，不利于普遍推廣，因此第八版分期采用與之密切相關(guān)的腫瘤抑制蛋白p16作為替代標(biāo)志物，將OPC分為HR-HPV相關(guān)OPC（p16陽(yáng)性）與非HR-HPV相關(guān)性O(shè)PC（p16陰性）（表1）。同時(shí)也將第七版中的咽癌相關(guān)章節(jié)重新分為了三個(gè)獨(dú)立章節(jié)，分別為鼻咽癌、HR-HPV相關(guān)OPC（p16陽(yáng)性）、下咽癌和非HR-HPV相關(guān)OPC（p16陰性）。這種將HR-HPV相關(guān)OPC獨(dú)立成章的做法使得第八版分期的分章更為細(xì)化，有利于指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療。

4 非HR-HPV相關(guān)OPC與HR-HPV相關(guān)OPC分期的改革

由表1的內(nèi)容可見(jiàn)，在非HR-HPV相關(guān)OPC中移除了T0分期，其中的一個(gè)原因是目前的研究［6-7］表明，超過(guò)90%的T0患者提示為HPV相關(guān)性癌癥，更重要的是非HR-HPV相關(guān)OPC的T0分期缺乏相關(guān)的直接證據(jù)支持，而HR-HPV相關(guān)OPC可通過(guò)HPV原位雜交技術(shù)、p16檢測(cè)等來(lái)評(píng)估，這與鼻咽癌可通過(guò)Epstein Barr病毒（EBV）來(lái)檢測(cè)、唾液腺癌可通過(guò)其獨(dú)特的組織學(xué)鑒定相似，因此HR-HPV相關(guān)OPC、鼻咽癌及唾液腺癌目前仍保留T0分期。在HR-HPV相關(guān)OPC分期中移除了Tis及T4b，這是由于侵襲性p16陽(yáng)性的OPC和Waldeyer環(huán)上皮基底膜之間缺乏鮮明的侵襲模式，而T4b的移除則是得到了相關(guān)數(shù)據(jù)曲線的支持［5］。

由于將HR-HPV相關(guān)OPC獨(dú)立成章，HR-HPV相關(guān)OPC的N分期及預(yù)后分期因此產(chǎn)生（表2，3）。在過(guò)去有關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)分期的關(guān)注重點(diǎn)主要集中在區(qū)域淋巴結(jié)的數(shù)量、大小及位置（同側(cè)或?qū)?cè)）等方面，目前腫瘤的生物學(xué)行為已成為影響患者預(yù)后的重要因素，因此淋巴結(jié)的外侵（extranodal extension，ENE）加入N分期中尤為必要。相對(duì)于病理N分期（pN）而言，臨床ENE的診斷主要依靠體格檢查及影像學(xué)檢查，但是由于存在主觀因素（醫(yī)務(wù)工作者業(yè)務(wù)水平、影像設(shè)備等），因此可能需要更多的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范。而對(duì)于預(yù)后分期，非HR-HPV相關(guān)OPC與既往分期沒(méi)有太大變動(dòng)。此次預(yù)后分期針對(duì)HR-HPV相關(guān)OPC除M1外均在Ⅲ期內(nèi)，并且預(yù)分期中將M1劃分為Ⅳ期，沒(méi)有再劃分亞級(jí)，在既往的分期中，不同Ⅳ期亞級(jí)可能有著截然不同的治療方案及預(yù)后，亞分期的應(yīng)用更有助于臨床工作者對(duì)晚期頭頸腫瘤施行分期及個(gè)體化的治療［8］。因此是否需要?jiǎng)澐諭V期亞級(jí)，有待進(jìn)一步深入研究。

表1 非HR-HPV相關(guān)OPC（p16陰性）與HR-HPV相關(guān)OPC（p16陽(yáng)性）T分期的比較Table 1 Comparison of T category between non-HR-HPV-associated OPC(p16-negative)and HR-HPV-associated OPC(p16-positive)

表2 第七版OPC分期、第八版非HR-HPV相關(guān)OPC（p16陰性）與HR-HPV相關(guān)OPC（p16陽(yáng)性）N分期的比較Table 2 Comparison on of N category among staging of OPC(7th edition),non-HR-HPV-associated OPC(p16-negative)and HR-HPV-associated OPC(p16-positive)(8th edition)

表3 HR-HPV相關(guān)OPC（p16陽(yáng)性）臨床預(yù)后分期Table 3 Prognostic stage groups for clinical TNM grouping of HR-HPV-associated OPC(p16-positive)

5 T分期變化

T分期的變化主要集中在兩個(gè)方面：1）將T0從除鼻咽癌、HR-HPV相關(guān)OPC和唾液腺癌外的頭頸部腫瘤T分期中移除；2）將浸潤(rùn)深度（depth of invasion，DOI）加入口腔癌（oral cavity cancer，OCC）T分期。既往研究認(rèn)為口腔腫瘤的厚度影響著腫瘤的預(yù)后，現(xiàn)在更多的研究表明DOI能夠更好地反映OCC預(yù)后［9-10］。有研究報(bào)告［11］提示OCC T1分期患者DOI超過(guò)5 mm，T2分期超過(guò)10 mm，均提示高風(fēng)險(xiǎn)，故此次分期中DOI每增加5 mm，臨床T分期（cT）和病理T分期（pT）分期都將根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)增加一級(jí)：≤5 mm、5 mm～10 mm和＞10 mm。另外準(zhǔn)確評(píng)估DOI，需要臨床區(qū)分腫瘤厚度、外生性，通過(guò)仔細(xì)觸診聯(lián)合影像學(xué)評(píng)估腫瘤DOI，并且能夠?qū)⑿〗?rùn)與潰瘍作區(qū)分，做到術(shù)前規(guī)范的活檢［5］。

6 結(jié)語(yǔ)

頭頸腫瘤分期內(nèi)容的修訂，目前已經(jīng)相對(duì)充實(shí)及完善。就此次修訂而言，第八版更加注重細(xì)節(jié)的把握，從細(xì)分咽癌相關(guān)章節(jié)到DOI的納入，TNM分期的個(gè)體區(qū)分及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更加細(xì)致。此次重點(diǎn)改革為獨(dú)立了HPV相關(guān)性O(shè)PC，但對(duì)于其預(yù)后分期較低，并沒(méi)有將Ⅳ單獨(dú)分亞級(jí)，且其N(xiāo)分期也未納入ENE，未來(lái)可能需要進(jìn)一步修訂。對(duì)于T0分期，因其需要直接證據(jù)支持，此次將其從大多數(shù)頭頸腫瘤中排除，但就目前臨床上的輔助檢查而言，PET/CT可以在很大程度上給予原發(fā)腫瘤提示［12］，如何劃分此類(lèi)患者可能是下一步TNM修訂的關(guān)鍵。而DOI的納入與本課題組前期關(guān)于頭頸部手術(shù)切緣安全性研究［13］相似，DOI不僅在評(píng)估預(yù)后方面存在重要價(jià)值，更在手術(shù)方式及術(shù)后進(jìn)一步治療方式的選擇上具有重要參考價(jià)值。但是DOI的評(píng)估受多種因素制約，術(shù)前活檢不規(guī)范、采用非傳統(tǒng)手術(shù)諸如機(jī)器人輔助手術(shù)［14］以及醫(yī)務(wù)工作者自身的業(yè)務(wù)水平等均可能造成DOI評(píng)估偏倚，因此可能需要更規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)約束。與舊版分期相比，此次新版TNM分期系統(tǒng)更為細(xì)致，但TNM分期作為一種簡(jiǎn)單易行的推行標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡可能做到“精而簡(jiǎn)”而不是“細(xì)”，太多的約束條件會(huì)降低實(shí)用性，因此未來(lái)頭頸腫瘤分期的優(yōu)化方向應(yīng)在注重實(shí)用性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化分期。

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Introduction and analysis of the latest changes in head and neck cancer staging

Lu HUANG1,2,Yongcong CAI2,Yuxiu ZHOU1,2,Ronghao SUN2,Wei WANG2,Chunyan SUI2,3,Jing TU3,Ke WANG3,Qiaoli LI2,3,Chao LI2

Chao LI;E-mail:headneck@qq.com

1Chengdu Medical College，Chengdu 610500,China;2Sichuan Cancer Hospital&Institute,Sichuan Cancer Center,School of Medicine,University of Electronic Science and Technology of China,Chengdu 610041,China;3Southwest Medical University,Luzhou 646000,China This work was supported by Prevention and Treatment of Head and Neck Cancer Research Team of Young Scientists and Technicians of Sichuan(No.2014TD0011)

The TNM staging system is an essential standard for cancer treatment and evaluation,and is used to assess a patient′s prog-nosis.Therefore,every update made to the system is of great significance.According to the recently released edition of the American Joint Committee on Cancer(AJCC)Staging Manual,several major changes to head and neck cancer staging have been made.In this paper,we analyze the advantages and disadvantages of these amendments and offer a direction for making future amendments.Our goal is to provide a brief introduction of recent research on head and neck cancers,which can be used as a reference by clinicians.

head and neck cancer,TNM,tumor staging,clinical staging

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.506

①成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院（成都市610047）；②四川省腫瘤醫(yī)院研究所，四川省癌癥防治中心；電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院；③西南醫(yī)科大學(xué)

*本文課題受頭頸部腫瘤防治四川省青年科技創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)（編號(hào)：2014TD0011）資助

李超 headneck@qq.com

（2017-05-05收稿）

（2017-12-08修回）

（編輯：武斌 校對(duì)：鄭莉）

黃璐 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)轭^頸部腫瘤研究。

E-mail：hlnl321@163.com