文圖/ 《中國醫(yī)藥科學》蘇 暄

陳義漢：心血管病防治研究“中國號”向何處去？

文圖/ 《中國醫(yī)藥科學》蘇 暄

從“臨床醫(yī)師”到“醫(yī)學家”，需要完成哪些轉(zhuǎn)變？陳義漢院士原是一位心內(nèi)科臨床醫(yī)生，不肯因臨床上的難題而卻步，從此踏進了心臟病基礎(chǔ)研究的殿堂。從1998年到2004年底，陳義漢帶領(lǐng)團隊歷時6年致力于房顫遺傳學基礎(chǔ)研究，接連發(fā)現(xiàn)了人類心房顫動3個致病基因，揭開了房顫的部分分子機制。其原創(chuàng)性研究成果發(fā)表在美國《科學》（Science） 雜志和《細胞》（Cell）雜志子刊《美國人類遺傳學雜志》（Am J Hum Genet） 等國際權(quán)威刊物上，并迅速得到了百余次正面引用，被認為是中國心臟病學和醫(yī)學基因組學領(lǐng)域的重大突破和房顫研究領(lǐng)域的里程碑。此后陳義漢團隊在心房顫動等心律失常的機制和干預(yù)研究方向上，又取得一系列重要發(fā)現(xiàn)，被寫進了多個指南和共識，為中國研究在國際心律失常研究領(lǐng)域贏得了一席之地。

在不久前召開的第十一屆五洲心血管病會議上，陳義漢院士結(jié)合自身臨床和基礎(chǔ)工作的經(jīng)驗，系統(tǒng)剖析和總結(jié)了我國心血管病防治領(lǐng)域的幾大問題和亟待優(yōu)先發(fā)展的領(lǐng)域，提出了今后一段時間心血管病研究的發(fā)展思路。在他看來，我國當前心血管疾病防治研究主要存在五個方面的問題：一是疾病研究的關(guān)口嚴重后移，在研究領(lǐng)域忽略了疾病預(yù)防。大醫(yī)治未病，防重于治，我們不能做亡羊補牢的事情，應(yīng)該把防治研究的重點放在一、二級預(yù)防層面，而不是三級預(yù)防層面。二是一些研究偏離重大科學問題。目前我們似乎還缺乏對心血管疾病領(lǐng)域的源頭性、根本性、奠基性，帶動全局性和具有普遍性的重大科學問題的認知和鑒別，一些研究沒有觸及重大科學問題。三是基礎(chǔ)與臨床的研究“部分脫節(jié)”，許多研究并非臨床導向，未能解決臨床工作中遇到的實際困難與挑戰(zhàn)。一些研究淺嘗即止，不能完成整個鏈條的研究開發(fā)，只是停留在基礎(chǔ)研究層面，基本不能走到實際應(yīng)用。我們已經(jīng)成為科研論文大國，但是依然相對缺乏中國制造的創(chuàng)新藥物和醫(yī)療器械，依然相對缺失中國烙印的新概念、新學說、新標準和新指南。四是很少有自己的特色與高地。許多情況下，西方做什么，我們就做什么，亦步亦趨。一些計劃脫離實際，背離國情。我們基本沒有自己獨有的大的科學計劃。五是思路局限，徘徊在經(jīng)典理論中。愛因斯坦曾經(jīng)說過，“對權(quán)威的盲目崇拜是真理的最大敵人?！蔽覀兊乃悸凡粔蜷_闊，有時自我禁錮在前人的發(fā)現(xiàn)、既有的學說、以及流行的模式里，不敢越雷池一步，甚至懷疑自己正確的結(jié)論，不相信自己的客觀數(shù)據(jù)得出的結(jié)論。

瞄準5大優(yōu)先發(fā)展主題，打好“中國牌”

陳義漢院士課題組的工作涵蓋了心血管疾病的發(fā)生機制探索、預(yù)警預(yù)報研究、自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥前藥研發(fā)、關(guān)鍵干預(yù)靶點的發(fā)掘以及新技術(shù)和新方法的探尋。陳義漢院士認為，總體而言，在心血管疾病領(lǐng)域的優(yōu)先發(fā)展主題有以下五個方面。首先是一級預(yù)防研究。21世紀我國疾病譜已經(jīng)發(fā)生了根本性變化。貧困時期多發(fā)的風濕性心臟病、病毒性心肌炎、地方性心肌病（克山病）和維生素B1缺乏?。_氣?。┑纫呀?jīng)很難見到，但取而代之的是代謝相關(guān)的心血管疾病等明顯流行，我們應(yīng)該將研究的重點放在這些疾病的一級預(yù)防層面。心血管疾病危險因素如高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病、超重/肥胖、體力活動不足、不合理膳食、代謝綜合征、大氣污染等都是可以預(yù)防的。

□陳義漢:最重要的是找到重大科學問題

二是自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥研發(fā)。我國幾乎沒有自主知識產(chǎn)權(quán)的心血管疾病藥物，這也部分造成了所謂的“看病貴”的問題。這個現(xiàn)狀與我國的經(jīng)濟地位完全不相匹配，需要重點攻關(guān)。一個新藥應(yīng)用到臨床需要10年左右的時間和10億美元研發(fā)投入。前期基礎(chǔ)研究中從藥物發(fā)現(xiàn)（5000至1萬個化合物）到臨床前試驗（篩選出250個化合物）的階段需耗時3～6年，提交新藥臨床試驗申請（IND），再經(jīng)歷6～7年的Ⅲ期臨床試驗只剩下5個化合物提出新藥申請（NDA）。美國FDA審批通過到工業(yè)生產(chǎn)需要耗時半年至2年，進入Ⅳ期臨床。最近我國發(fā)布了藥物研發(fā)和醫(yī)療器械研發(fā)的審批新政，將為這一行業(yè)的發(fā)展迎來非常好的機遇期。

三是關(guān)鍵干預(yù)靶點的發(fā)掘。尤其是在心力衰竭和心律失常治療領(lǐng)域，臨床使用的藥物總體上是失敗的，有些藥物縮短生存期，增加死亡率。藥物研發(fā)最重要的是需要尋找這些疾病發(fā)生的核心機制和關(guān)鍵干預(yù)靶點。冠心?。毙怨诿}綜合征）發(fā)病與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)，目前穩(wěn)定斑塊的藥物效能差，這也需要我們從機制和靶點上去研究。這些靶點將為全新一代的新藥研制奠定基礎(chǔ)。我們每天都在使用的心臟病化學藥物，可能存在著明顯的弊端。針對重大心臟疾病的藥物正經(jīng)歷著挫折和瓶頸。循證醫(yī)學證明，抗心律失常藥物基本全部增加死亡率、正性肌力藥物全部不能改進心力衰竭的預(yù)后、臨床上沒有有益于心肌損傷修復的藥物、沒有預(yù)防高血壓發(fā)生的藥物、沒有抑制肥厚性心肌病病理進程的藥物。

四是新技術(shù)和新方法的探尋。無論是在起搏器和電生理介入領(lǐng)域還是冠心病介入領(lǐng)域，或是結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療領(lǐng)域，我國都缺乏自主研發(fā)的新技術(shù)和新方法，需要加大對新的技術(shù)和方法的探尋力度。

五是醫(yī)療器械的國產(chǎn)化。這個問題是我國心血管疾病研究領(lǐng)域的痛楚和整個醫(yī)學領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)。今天，我們已經(jīng)來到了“中國制造”新的時期，已經(jīng)有能力去實現(xiàn)醫(yī)療器械的國產(chǎn)化了，我們需要從現(xiàn)在做起。

心血管疾病主要的潛在核心問題

我國心血管疾病的類型已經(jīng)發(fā)生了根本性變化，心血管領(lǐng)域常見多發(fā)的主要疾病就包括心律失常、心力衰竭、冠心病、先天性心臟病、肥厚性心肌病、高血壓病、肺栓塞、退行性心臟瓣膜病等，我們應(yīng)該針對這些重大疾病防治的核心或關(guān)鍵科學問題開展研究工作。

心律失常防治研究的潛在核心科學問題主要體現(xiàn)在三個方面：一是心律失常新型藥物的研發(fā)。發(fā)掘針對多個離子通道或心臟特異性或基礎(chǔ)心臟病病理生理學導向性的新型藥物，應(yīng)該大有前途。二是生物起搏治療。隨著對心臟起搏細胞認識的加深和細胞生物學技術(shù)的飛速發(fā)展，緩慢心律失常的生物起搏治療將會成為重要的研究方向。心律失常分子遺傳學領(lǐng)域的成就極大地啟示了心律失常機制、診斷和特異性治療研究。三是精準醫(yī)療的推進。目前諸如Brugada綜合征（夜間猝死綜合征）、長Q-T間期綜合征（復極延遲綜合征，LQTS）、短Q-T間期綜合征等多種遺傳性心律失常的基因缺陷已經(jīng)初步明確，精準醫(yī)療可以在這些類型的心律失常中率先推進。

心力衰竭防治研究的潛在核心科學問題也主要體現(xiàn)在三個方面：一是優(yōu)化心肌細胞能量使用的藥物。尋找這些藥物可能是今后有希望的研究方向。二是心臟功能輔助裝置和人工心臟等研發(fā)。隨著中國制造能力的提升，我們在這些方向的工作將有可能趕超西方世界。三是心肌細胞的誘導分化問題。發(fā)生心力衰竭時，有功能的心肌細胞數(shù)量因凋亡或壞死而減少，因此干預(yù)心肌細胞增殖的技術(shù)（心肌細胞增生技術(shù)）將可能從靠近源頭上改變心力衰竭患者的命運。

冠心病防治的潛在核心科學問題主要集中于三個方面：一是相關(guān)冠狀動脈介入生物醫(yī)學工程學研發(fā)。二是穩(wěn)定斑塊藥物和脂質(zhì)調(diào)控藥物的研發(fā)。我國堵塞血管的介入治療領(lǐng)域已經(jīng)推進相關(guān)冠狀動脈介入生物醫(yī)學工程學研發(fā)，但對于穩(wěn)定斑塊藥物和脂質(zhì)調(diào)控藥物的研發(fā)還是空白，而這些藥物將擁有巨大的潛在市場，應(yīng)成為我國今后研究工作的重中之重。三是冠心病的細胞治療。細胞治療可以替補壞死的心肌細胞，應(yīng)成為冠心病干預(yù)研究的戰(zhàn)略方向，下一步應(yīng)該啟動冠心病細胞治療方向全方位的研究工作。

先天性心臟病防治研究的潛在核心科學問題主要集中在環(huán)境危險因素方面，先天性心臟病主要不是一個遺傳性疾病，而起源于發(fā)育障礙，其主要基礎(chǔ)病因是環(huán)境因素。因此，尋找先天性心臟病的環(huán)境危險因素應(yīng)成為先天性心臟病防治研究的重點和焦點所在。

肥厚性心肌病防治研究的潛在核心科學問題主要體現(xiàn)在對遺傳缺陷基因的研究領(lǐng)域。肥厚性心肌病主要源自于遺傳缺陷。目前相當一部分的致病基因已經(jīng)被識別出來。今后的重點可能是基于這些分子的共性機制的發(fā)現(xiàn)、共同干預(yù)靶點的發(fā)掘和基于這些缺陷基因、機制和靶點的精準醫(yī)療。

高血壓疾病防治研究的潛在核心科學問題主要是如何實現(xiàn)對大數(shù)據(jù)的研究和利用。我國在高血壓疾病領(lǐng)域已經(jīng)積累了大量的臨床數(shù)據(jù)，我們可以利用大數(shù)據(jù)研究來實現(xiàn)高血壓的預(yù)警、早診早治。瓣膜病防治研究的潛在核心科學問題主要體現(xiàn)在兩大方面：針對瓣膜病發(fā)病機制的防治策略缺乏足夠的數(shù)據(jù)積累，因此該疾病的防治重點在于人工瓣膜的研發(fā)和介入技術(shù)的改進。

陳義漢院士帶領(lǐng)課題組確立了16字方針的目標定位：立足基礎(chǔ)、面向臨床、面向轉(zhuǎn)化、面向應(yīng)用，借助多學科交叉合作探索心血管病領(lǐng)域?？傮w目標是經(jīng)過十多年（到2030年）的努力，在一些方向點上甚至個別心臟病上形成中國的特色和優(yōu)勢，為人類的健康作出應(yīng)有的貢獻。戰(zhàn)略舉措主要是強化基礎(chǔ)研究。首先，我們需要從制度上重視源頭性、根本性、奠基性，帶動全局的和具有普遍性的開創(chuàng)性研究。其次，強調(diào)創(chuàng)新至上。我們必須始終如一地瞄準顛覆性的創(chuàng)新和革命性的技術(shù)。第三，推崇自由探索與頂層設(shè)計并舉。一方面全力支撐科學家的自由探索，另一方面，也重視頂層設(shè)計，把握好重大科技前沿。第四，加強創(chuàng)新文化建設(shè)，營造濃厚的創(chuàng)新氛圍，激勵和培育創(chuàng)新思維。大力弘揚科學精神、端正科學理念，高度重視科研誠信和學風建設(shè)，始終堅持“自主創(chuàng)新、重點跨越、支撐發(fā)展、引領(lǐng)未來”的科技發(fā)展方針。第五，以人為本，科學研究以人才為關(guān)鍵，必須堅持以更加開放的觀念選用人才，以更開闊的視野招引人才，以更加靈活的機制激勵人才。別具一格的任用具有創(chuàng)新意識、創(chuàng)新精神、創(chuàng)新思維、創(chuàng)新知識、創(chuàng)新能力并具有良好的創(chuàng)新人格的人才。

第六，有所為有所不為。我國心血管疾病防治研究的戰(zhàn)略重點在于：我國心血管疾病一級預(yù)防研究、自主知識產(chǎn)權(quán)的心血管疾病新藥研發(fā)、心血管疾病關(guān)鍵干預(yù)靶點的發(fā)掘、中國原創(chuàng)的心血管疾病防治新技術(shù)和新方法的探尋和推進心血管疾病醫(yī)療器械的國產(chǎn)化進程。

第七，明確崇尚與憧憬的方向。重大科學是什么？重大前沿是什么？科學并沒有大小之分。潮流科學并不恒久，最重要的是找到重大科學問題。圍繞重大科學問題的獨立研究依然是主流。

第八，基礎(chǔ)研究是永遠的源頭活水?；A(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、臨床研究同等重要，不可偏廢。但是我們現(xiàn)在最缺乏基礎(chǔ)研究。國家給了經(jīng)費支撐，但是我們在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域里的技術(shù)力量和理論水平還遠遠不夠。沒有基礎(chǔ)研究的奠基，何以有研發(fā)的源頭呢？因此我們需要踏踏實實地做好基礎(chǔ)研究。

第九，轉(zhuǎn)化醫(yī)學是偉大的理念。今天的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化已經(jīng)眉目不清，我們事實上已經(jīng)走到了轉(zhuǎn)化醫(yī)學的時代，需要加大基礎(chǔ)研究，為轉(zhuǎn)化提供積累。轉(zhuǎn)化醫(yī)學高瞻遠矚，是卓越的戰(zhàn)略。我國擁有世界上最豐富的臨床資源，世界需要中國的臨床數(shù)據(jù)。臨床研究的步伐在部分方向上超越基礎(chǔ)研究的步伐，純粹的臨床研究甚至也大有作為。新概念、新技術(shù)、新標準的原始積累時期已經(jīng)到來。心臟病學領(lǐng)域缺乏“中國制造”的新概念、新理論、新標準、新指南和新技術(shù)，未來的2025年前將是中國烙印的新概念、新理論、新標準、新指南和新技術(shù)的原始積累期，而2030年前將可能是爆發(fā)期。

院士小傳

陳義漢，醫(yī)學博士，中國科學院院士，現(xiàn)任上海市東方醫(yī)院（同濟大學附屬東方醫(yī)院）副院長、同濟大學醫(yī)學與生命科學部主任、心臟內(nèi)科主任，同濟大學教授、主任醫(yī)師、博士生導師。全國政協(xié)委員。國家杰出青年科學基金獲得者、教育部長江學者特聘教授、國家973計劃項目首席科學家、國家創(chuàng)新研究群體負責人、教育部創(chuàng)新團隊負責人、心律失常教育部重點實驗室主任、中國心律學會常務(wù)委員、中國醫(yī)學遺傳學會常務(wù)委員、上海市醫(yī)學會常務(wù)委員、上海市遺傳學會副理事長、上海市醫(yī)學遺傳學分會副主任委員、九三學社上海市委員會副主任委員。國家杰出青年科學基金獲得者、教育部長江學者特聘教授、國家973計劃項目首席科學家和國家創(chuàng)新研究群體負責人，心律失常教育部重點實驗室主任等。長期從事心血管疾病臨床工作和基礎(chǔ)研究，臨床特長為心律失常和心力衰竭的診斷和治療，研究方向為心律失常和心力衰竭的發(fā)生機制和干預(yù)。在心律失常和心力衰竭研究領(lǐng)域有重大科學發(fā)現(xiàn)，取得了系列重要成果。揭示多種心律失常的遺傳學和電生理學機制；提出心肌細胞物流系統(tǒng)可以廣泛調(diào)控心臟電-機械功能；發(fā)現(xiàn)心肌細胞線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶復合物亞單位在慢性心力衰竭發(fā)生中的分子閥門效應(yīng)；鑒定出心臟氧代謝的腎上腺素能受體調(diào)控新機制。論文發(fā)表在Science、Nat Commun、J Clin Invest、Am J Hum Genet、Circulation、PNAS、Cell Res和Circ Res等刊物上。中國醫(yī)師獎獲得者，衛(wèi)生部有突出貢獻的中青年專家，上海市優(yōu)秀學科帶頭人，上海市領(lǐng)軍人才，上海市科技精英，上海市自然科學牡丹獎獲得者，中國青年科技獎獲得者，全國五一勞動獎?wù)芦@得者。 長期從事心臟內(nèi)科臨床工作和基礎(chǔ)研究，臨床專長為心律失常和心力衰竭的診斷和治療，重點探索心律失常和心力衰竭的發(fā)生機制和干預(yù)策略。