郭偉洪 袁小玲 夏秀瓊 黃錫坤 繆卓峰

廣東省中山市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東中山 528400

家庭雙水平氣道正壓通氣治療重疊綜合征的療效觀察

郭偉洪 袁小玲 夏秀瓊 黃錫坤 繆卓峰▲

廣東省中山市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東中山 528400

目的探討家庭雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）治療重疊綜合征（OS，慢性阻塞性肺疾病-睡眠呼吸暫停低通氣綜合征）3個(gè)月的療效。方法隨機(jī)入選2014年7月～2016年9月本院門診就診的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的OS患者44例，隨機(jī)分為兩組：對照組22例和試驗(yàn)組22例，對照組給予常規(guī)治療，包括行為干預(yù)治療及常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用每天夜間8h的BiPAP治療。對兩組患者治療1、3個(gè)月后進(jìn)行門診隨訪，比較兩組患者治療1、3個(gè)月后療效指標(biāo)：呼吸困難評分（mMRC）、嗜睡評分量表（ESS）、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)（睡眠紊亂指數(shù)AHI、夜間最低氧飽和度minSPO2）、晨起血?dú)夥治鲋笜?biāo)（PO2、PCO2）及3個(gè)月內(nèi)慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重次數(shù)的差異。結(jié)果兩組患者均能耐受相關(guān)治療，無一例脫失；常規(guī)治療及BiPAP治療均能改善患者1、3個(gè)月mMRC評分、ESS評分、AHI、minSPO2、晨起PO2和PCO2指標(biāo)（P＜0.05）。與常規(guī)治療組相比，隨著治療時(shí)間延長，BiPAP治療更能改善mMRC評分、ESS評分、AHI、minSPO2、晨起PCO2指標(biāo)。兩組患者3個(gè)月內(nèi)COPD急性加重的次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論家庭BiPAP治療可行性良好，可顯著逐漸改善患者3個(gè)月的預(yù)后，值得在OS患者中推廣應(yīng)用。

重疊綜合征；雙水平氣道正壓通氣；慢性阻塞性肺疾??；睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

R563.9

A

2095-0616（2018）01-13-05

廣東省中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014A1FC090）。

▲通訊作者

Clinical effect observation of double-level positive airway pressure ventilation in the treatment of patients with overlapping syndrome

GUO Weihong YUAN Xiaoling XIA Xiuqiong HUANG Xikun MIAO Zhuofeng
Respiratory Department,the People's Hospital of Zhongshan City,Zhongshan 528400,China

ObjectiveTo investigate the clinical effect of 3 months of family BiPAP therapy on COPD-OSAHS Overlapsyndrome(OS) patients.MethodsForty four OS outpatients of our hospital from Jul 2014 to Sep 2016 were recruited and randomly divided into 2 groups:control group(n=22) and trial group(n=22).Patients in the control group was given general therapy,included behavior intervention and regular medication therapy.Patients in the trial group was given BiPAP treatment of 8h at nigh on the basis of routine treatment. The patients were asked to attend the outpatient clinic after 1 month and 3 months.and complete the associated tests. efficacy indexes [dyspnea symptom score(mMRC),Epworth sleepiness scale(ESS),the apnoea hyponea index(AHI),the lowest sleep SpO2(minSPO2),blood gas analysis in the morning(PO2,PCO2) and the times of acute exacerbation of COPD] between two groups after 1 month and 3 months were compared.ResultsAll the patients were completed the 3 months follow-up and compliance with the treatment.mMRC score,ESS score,AHI、minSPO2、PO2and PCO2were all improved in both groups after treatment(P＜ 0.05).mMRC score,ESS score,AHI、minSPO2and PCO2were significant improved in trail group than control group.There was no significant difference in number of acute attack of COPD between the two groups(P＞0.05).ConclusionFamily BiPAP therapy has good feasibility,and can improve the outcomes of OS patients.It is worth using widely in patients with OS.

Overlapsyndrome;BiPAP;Chronic Obstructive Pulmonary Syndrome;Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

重疊綜合征（overlap syndrome，OS）是慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary syndrome，COPD）和阻塞性睡眠呼吸低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）兩者合并存在的一種疾病。OS較單純的OSAHS或COPD患者有更嚴(yán)重呼吸困難及日間嗜睡癥狀，常存在更差的夜間睡眠質(zhì)量、低氧血癥及高碳酸血癥，更易發(fā)展至嚴(yán)重的心肺疾病和Ⅱ型呼吸衰竭，甚至出現(xiàn)肺性腦病，病死率高[1]。近年來，雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）治療OS已取得良好成效，已有較多研究文獻(xiàn)報(bào)道其可以改善患者住院期間短期預(yù)后，但對家庭使用BiPAP治療OS患者的長期預(yù)后療效未見相關(guān)報(bào)道。本研究對門診穩(wěn)定期OS患者進(jìn)行3個(gè)月的隨訪，探討B(tài)iPAP治療OS長期預(yù)后效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2014年7月～2016年9月本院就診的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的重疊綜合征患者44例，年齡38～73歲，平均（56.20±9.88）歲，男24例，女20例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均為既往在我院明確診斷為OS的患者（同時(shí)符合OSAHS和COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]）并處在疾病穩(wěn)定期；（2）所有患者均能完成肺功能檢查，能耐受整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）；（3）具有良好的溝通能力，經(jīng)培訓(xùn)能良好地進(jìn)行家庭BiPAP治療；（4）所有患者同意參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）氣胸、縱隔氣腫、肺大泡者；（2）氣道大量分泌物，需定期輔助吸痰者；（3）近1月內(nèi)因OS加重住院治療者；（4）不同意參加本研究者。

1.2 方法

收集所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)門診OS患者的性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史等一般資料，完成呼吸困難評分（mMRC）、嗜睡評分量表（ESS）填寫，并在當(dāng)晚進(jìn)行PSG監(jiān)測，次日晨起完成血?dú)夥治鰴z查，以上數(shù)據(jù)作為入組患者治療前的基線情況。將患者隨機(jī)分為兩組，一組為對照組，予常規(guī)治療，包括行為干預(yù)治療（進(jìn)行控制體重、戒煙戒酒、體位治療宣教）及常規(guī)藥物治療[4]；另一組為試驗(yàn)組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用BiPAP治療（每天夜間使用8h），使用口鼻面罩連接方式及ST模式，維持FiO2為29%～45%，R12～20次/min，IPAP為8～24cm H2O，EPAP為4～10cm H2O，療程3個(gè)月?；颊咧委?個(gè)月、3個(gè)月后均再次參加門診隨訪，完成mMRC、ESS量表填寫，完成PSG、血?dú)夥治鰴z查，并統(tǒng)計(jì)3個(gè)月內(nèi)患者因COPD急性加重就醫(yī)次數(shù)。研究結(jié)束后比較兩組療效觀察指標(biāo)的差異。

1.3 療效觀察指標(biāo)

（1）mMRC評分：呼吸困難癥狀評分采用英國研究委員會呼吸困難評分表（modified medical research council scale，mMRC）[5]對患者呼吸困難程度進(jìn)行評價(jià)：共分為05級。0級：除非劇烈運(yùn)動，無明顯呼吸困難；1級：平地快步行走或步行爬緩坡時(shí)出現(xiàn)氣短；2級：由于氣短，平地行走時(shí)比同齡人慢或者需要停下來休息；3級：在平地行走100米左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣；4級：因嚴(yán)重呼吸困難不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。

（2）嗜睡評分（epworthsleepiness scale，ESS）：參照J(rèn)ohnsl等[2]1991年提出的方法，采用Epowrth嗜睡評估表以自我問卷方式對患者進(jìn)行嗜睡評分（EP）。問卷項(xiàng)目包括：①坐著閱讀時(shí)。②看電視時(shí)。③公共場所坐著活動。④乘車旅行持續(xù)1h不休息。⑤條件允許情況下午后躺著休息時(shí)。⑥午飯后（未飲酒）坐著休息時(shí)。⑦坐著和別人談話時(shí)。⑧架車時(shí)停車等信號的幾分鐘內(nèi)。在上述情況下是否會出現(xiàn)瞌睡，從不瞌睡為0分，偶爾瞌睡為1分，經(jīng)常瞌睡為2分，每次都發(fā)生瞌睡為3分。對8種情景下發(fā)生瞌睡的機(jī)會分別評分，然后相加即得嗜睡評分（EP）。

（3）AHI指數(shù)、夜間睡眠時(shí)最低血氧飽和度（minSPO2）：采用型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀行整夜PSG監(jiān)測（包括腦電圖、心電圖、眼動圖、下頜及雙側(cè)脛前肌動圖、口鼻氣流、胸腹式呼吸、脈搏血氧飽和度），根據(jù)監(jiān)測結(jié)果統(tǒng)計(jì)AHI指數(shù)（每小時(shí)睡眠內(nèi)呼吸暫停加上低通氣的次數(shù)）及夜間睡眠時(shí)的最低血氧飽和度（minSPO2）。

（4）血?dú)夥治鼋Y(jié)果：患者晨起呼吸空氣下進(jìn)行血?dú)夥治鰴z查，收集指標(biāo)氧分壓（PO2），二氧化碳分壓（PCO2）結(jié)果。

（5）COPD急性加重次數(shù)：COPD急性加重定義為：指疾病過程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰，氣短和（或）喘息加重，痰量增多或者膿痰增多，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料作正態(tài)性檢驗(yàn)，如樣本符合正態(tài)分布以（x±s）表示；如樣本不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示。兩組治療前一般資料基線的比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)方法。兩組治療前及治療1、3個(gè)月后療效指標(biāo)的整體分析采用兩因素重復(fù)測量方差分析；組間時(shí)間影響整體分析采用單因素方差分析；各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用差值t檢驗(yàn)；重復(fù)測量分析前均進(jìn)行球型性檢驗(yàn)，并以H-F法調(diào)整有關(guān)的自由度；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料情況

兩組患者間性別、年齡、吸煙史、BMI均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），肺功能指標(biāo)第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1 %）、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC %）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均能耐受相關(guān)治療，無一例脫失。見表1。

表2 兩組患者治療前后療效指標(biāo)結(jié)果（± s）

表2 兩組患者治療前后療效指標(biāo)結(jié)果（± s）

注：與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P＜0.05

組別 mMRC評分（分） ESS評分（分） AHI指數(shù) minSPO2 PO2（mm Hg） PCO2（mm Hg）對照組 治療前 1.77±0.61 13.36±2.82 40.18±7.72 56.96±7.48 64.96±8.13 58.46±8.01治療1個(gè)月 1.59±0.59 12.09±1.93 37.18±6.74 58.82±7.58 68.06±7.71 56.45±7.18治療3個(gè)月 1.22±0.43 10.82±2.63 36.46±6.67 59.64±7.59 69.62±7.67 55.81±7.16試驗(yàn)組 治療前 1.73±0.70 16.23±3.16 45.59±7.61 54.23±7.43 64.25±7.76 59.10±7.78治療1個(gè)月 1.05±0.78* 9.18±2.65* 13.55±2.74* 66.55±7.25* 69.83±6.65 54.06±6.63治療3個(gè)月 0.86±0.64* 7.50±2.18* 8.68±2.70* 68.50±6.54* 73.31±6.36 50.56±5.91*F分組 6.287 22.850 72.597 4.664 0.600 19.045 P分組 0.02 0.045 ＜0.001 0.043 0.447 ＜0.001 F時(shí)間 55.172 130.796 490.19 290.926 177.212 0.753 P時(shí)間 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.475 F交互 6.446 50.466 309.035 128.979 19.468 9.514 P交互 0.004 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表1 兩組患者一般資料分析

2.2 兩組患者治療前后療效觀察指標(biāo)比較

兩組患者治療前后療效觀察指標(biāo)結(jié)果見表2。（1）mMRC評分：經(jīng)兩因素重復(fù)測量方差分析（整體比較）發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)組的mMRC評分高于對照組（P＜0.05），兩組患者mMRC評分隨治療時(shí)間的延長而逐漸降低（P＜0.05），試驗(yàn)組的mMRC下降幅度大于對照組（P＜0.05），見圖1A所示。（2）ESS評分：如前述統(tǒng)計(jì)學(xué)方法整體比較分析發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)組的ESS評分顯著低于對照組（P＜0.05），兩組患者ESS評分隨治療時(shí)間的延長而逐漸降低（P＜0.05），試驗(yàn)組的ESS評分下降幅度顯著大于對照組（P＜0.05），見圖1B所示。（3）AHI指數(shù)：試驗(yàn)組的AHI指數(shù)顯著低于對照組（P＜0.05），兩組患者AHI隨治療時(shí)間的延長而逐漸降低（P＜0.05），試驗(yàn)組的AHI下降幅度顯著大于對照組（P＜ 0.05），見圖 1C所示。（4）minSPO2：試驗(yàn)組的minSPO2指數(shù)顯著高于對照組（P＜0.05），兩組患者minSPO2隨治療時(shí)間的延長而逐漸改善升高（P＜0.05），試驗(yàn)組的AHI提高幅度顯著大于對照組（P＜ 0.05），見圖1D所示。（5）晨起 PO2：試驗(yàn)組與對照組的晨起PO2組間比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），即無論治療前還是治療后，兩組患者的PO2整體水平無顯著差異；但兩組患者的PO2隨治療時(shí)間的延長而逐漸改善升高（P＜0.05），試驗(yàn)組的改善幅度大于對照組（P＜0.05），見圖1E所示。（6）晨起PCO2：試驗(yàn)組的晨起PCO2顯著低于對照組，試驗(yàn)組患者的PCO2隨治療時(shí)間的延長而逐漸下降（P＜0.05），對照組不同時(shí)間點(diǎn)PCO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組的改善幅度顯著大于對照組（P＜0.05），見圖1F所示。

圖1 兩組患者治療前后mMRC評分（A）、ESS評分（B）、AHI指數(shù)（C）、minSPO2（D），晨起PO2（E），晨起PCO2（F）交互效應(yīng)輪廓圖

2.3 兩組患者3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性加重次數(shù)比較

3個(gè)月內(nèi)對照組患者共有7例（31.8%）出現(xiàn)急性加重，試驗(yàn)組3例（13.6%）患者出現(xiàn)急性加重，試驗(yàn)組患者急性加重比例低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.071，P=0.150）。

3 討論

COPD及OSAHS均為呼吸系統(tǒng)常見病，兩種疾病同時(shí)罹患為OS的幾率較高。最新的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析納入21項(xiàng)研究報(bào)告（包含29341例患者的流調(diào)信息）發(fā)現(xiàn)2.9%～65.9%的COPD患者合并OSAHS[6]。既往研究多分析OS患者住院期間使用BiPAP治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BiPAP可顯著改善患者的短期預(yù)后[7-8]，包括改善失代償性呼吸性酸中毒、降低PCO2、AHI、睡眠紊亂指數(shù)、減少氣管插管率及降低住院死亡率等。然而這些患者在住院期間使用BiPAP過程中往往有醫(yī)護(hù)人員協(xié)助配戴BiPAP呼吸機(jī)及根據(jù)患者相關(guān)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，從而保證良好的治療效果。本研究為探討家庭使用BiPAP的治療OS的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月的隨訪中，經(jīng)培訓(xùn)能正確使用BiPAP治療的穩(wěn)定期OS患者均能完成BiPAP呼吸機(jī)治療，無一例脫失，提示家庭使用BiPAP治療的良好可行性。

對OS患者常規(guī)治療及BiPAP治療3個(gè)月的長期預(yù)后數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，兩種治療均能改善患者mMRC及ESS評分、降低AHI指數(shù)，提高夜間minSPO2及晨起PO2，降低晨起PCO2水平，但BiPAP治療在改善mMRC、ESS評分、降低AHI指數(shù)，提高夜間minSPO2、降低晨起PCO2方面更有優(yōu)勢。常規(guī)治療如行為干預(yù)治療及COPD常規(guī)藥物治療改善上述觀察指標(biāo)的主要原因可能是通過擴(kuò)張氣道、減少氣道分泌物、降低炎癥反應(yīng)，從而改善通氣功能[9-10]。然而OS存在上、下氣道雙重阻塞，OSAHS患者睡眠期間上氣道塌陷，COPD患者存在氣道的過早萎陷，常規(guī)治療在改善解剖結(jié)構(gòu)引起的病理改變上效果欠佳，經(jīng)氣道的正壓通氣是目前最為有效的治療措施。目前持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣（CPAP）和BiPAP是治療OS的首選治療措施，本研究探討的BiPAP治療分別對吸氣相和呼氣相提供不同水平的正壓通氣，能同時(shí)打開上下氣道，更能改善通氣量，降低功能殘氣量，更符合呼吸生理，容易被患者接受，因此在改善mMRC、ESS評分、降低AHI指數(shù)，提高夜間minSPO2方面較常規(guī)治療更有優(yōu)勢[11-12]。本研究并未發(fā)現(xiàn)BiPAP治療和常規(guī)治療在改善晨起PO2的差異，這可能與我們的研究對象為穩(wěn)定期OS患者有關(guān)，穩(wěn)定期的OS患者PO2已處在相對平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，因此無論常規(guī)治療還是BiPAP治療效果均無顯著差異。

既往國外文獻(xiàn)報(bào)道，對正壓通氣治療依從性好的OS患者，1年內(nèi)COPD急性加重住院次數(shù)及死亡率顯著降低[13-15]。本文也對比了常規(guī)治療與BiPAP治療對COPD急性加重次數(shù)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BiPAP治療3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性的次數(shù)少于常規(guī)治療組，但兩組間無顯著差異，這可能與樣本量較小及隨訪時(shí)間相對較短有關(guān)，有待于更大樣本量及更長時(shí)間隨訪的相關(guān)研究進(jìn)一步探討。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)家庭BiPAP治療具有良好可行性，可顯著改善OS患者3個(gè)月的預(yù)后，值得推廣使用。

[1] Borukhov I，Rizzolo D.Overlap syndrome：Obstructive sleep apnea and chronic obstructive pulmonary disease[J].JAAPA，2016，29（11）：18-22.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

[4] 梁霄，張睢揚(yáng)，王英，等.慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關(guān)研究進(jìn)展[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2014（5）：559-562.

[5] Vestbo J，Hurd SS，Agusti AG，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187（4）：347-365.

[6] Shawon MS，Perret JL，Senaratna CV，et al.Current evidence on prevalence and clinical outcomes of co-morbid obstructive sleep apnea and chronic obstructive pulmonary disease：A systematic review[J].Sleep Med Rev，2017，4（32）：58-68.

[7] 唐紅梅.雙水平氣道正壓通氣治療重疊綜合征伴呼吸衰竭療效分析 [J].臨床肺科雜志，2012，17（10）：1796-1797.

[8] 王廷焱，楊永國，余嗣崇，等.雙水平氣道正壓通氣治療重疊綜合征并Ⅱ型呼吸衰竭的臨床分析[J].臨床肺科雜志，2008，13（8）：1037-1038.

[9] Konikkara J，Tavella R，Willes L，et al.Early recognition of obstructive sleep apnea in patients hospitalized with COPD exacerbation is associated with reduced readmission[J].Hosp Pract （1995），2016，44（1）：41-47.

[10] Stanchina ML，Welicky LM，Donat W，et al.Impact of CPAP use and age on mortality in patients with combined COPD and obstructive sleep apnea：the overlap syndrome[J].J Clin Sleep Med，2013，9（8）：767-772.

[11] 雷亞軍，張利娟，夏彥，等.雙水平氣道正壓通氣治療COPD-OSAS重疊綜合征的效果觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2017，15（9）：57-59.

[12] 余賢廣，葉軍輝.沙美特羅替卡松聯(lián)合雙水平氣道正壓通氣呼吸機(jī)治療COPD-OSAS重疊綜合征效果觀察 [J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2017，24（10）：21-22.

[13] 王超平，阿選德，翟志英，等.無創(chuàng)機(jī)械通氣對老年重疊綜合征并呼吸衰竭患者肺動脈壓力及血漿血管緊張素Ⅱ的影響[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2016，22（3）：161-164.

[14] 吳金如，曾憲升.乙酰半胱氨酸藥用聯(lián)合雙水平氣道正壓通氣治療重疊綜合征的療效[J].臨床肺科雜志，2016，21（10）：1869-1872.

[15] 劉曉麗，劉芳勛，張華，等.雙水平呼吸道正壓通氣治療重疊綜合征的臨床效果觀察[J].中國醫(yī)藥，2016，11（5）：660-663.

2017-09-04）