劉品一，黃麗麗，徐運(yùn)

1 概述

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是由大腦的小動脈（直徑40～200 μm）、穿支動脈、毛細(xì)血管及小靜脈等小血管的各種結(jié)構(gòu)或功能性的病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征[1-3]。CSVD不但占卒中的20%～30%，更顯著地提高了未來卒中的發(fā)病率[4]。近年來，CSVD因其發(fā)病的隱匿性及臨床表現(xiàn)的多樣性越來越引起學(xué)者的關(guān)注，2008年世界卒中日主題就是“小卒中，大問題”[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在一個平均年齡為（62±9）歲的群體研究中，1/10的參與者經(jīng)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）后發(fā)現(xiàn)存在亞臨床腦梗死[5-6]。許多研究也發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，隱匿性卒中（又稱靜息性卒中）的發(fā)病率隨之增加[6]，導(dǎo)致許多老年人出現(xiàn)急性卒中、認(rèn)知功能損害、記憶力下降、構(gòu)音障礙、抑郁、步態(tài)不穩(wěn)、泌尿系統(tǒng)障礙、癡呆等癥狀[2，7-8]，極大地增加了社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是CSVD的病因至今不明，臨床上病理學(xué)檢查有所發(fā)現(xiàn)時常常已是疾病的終末期，而CSVD的微血管損傷往往先于腦實質(zhì)的損傷，因此，明確CSVD腦微循環(huán)相關(guān)性的病理生理機(jī)制并加以干預(yù)具有重要意義。

CSVD在臨床上有多種分類方法。由于活體上難以直接觀察CSVD的發(fā)生及變化，因此，臨床上多以神經(jīng)影像學(xué)特征作為CSVD的觀察指標(biāo)，可分為腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）、血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）和腦萎縮（cerebral atrophy）[2]。按CSVD的動脈病理學(xué)分類見表1[1]。散發(fā)型和遺傳性CSVD則是按照其遺傳特征進(jìn)行的分類。

2 腦微循環(huán)

腦微循環(huán)即腦的微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，其基本功能是完成血液和組織之間的物質(zhì)交換。

腦部微小動脈有兩種血管來源，一種是蛛網(wǎng)膜下隙的軟腦膜動脈分支的終末動脈支，另一種是直接來源于大血管的供應(yīng)腦深部的穿支動脈支。這兩種動脈系統(tǒng)相向而行，分別穿透腦皮質(zhì)層和深部髓質(zhì)，在皮質(zhì)下白質(zhì)的深處匯合，形成分水嶺區(qū)[1]。此處的小動脈均為終末支，無吻合支，且血管密度低，故極易發(fā)生局部的循環(huán)缺血和低灌注[3]，急性缺血易發(fā)生腔隙性梗死或CMB，慢性則可導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。終末微動脈的血流形成毛細(xì)血管網(wǎng)，經(jīng)毛細(xì)血管后微靜脈匯入硬膜下靜脈竇[1]。

腦小動脈有其獨有的循環(huán)特點[3]：①大腦幾乎沒有能量儲備功能，故腦血流量對其影響大。雖然人腦只占了體重的2%，但消耗了心排血量的20%來維持正常腦功能[9]。但是人腦缺乏能量儲備功能，故必須依靠持續(xù)性的血流灌注來提供所需的葡萄糖、氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)[10]。靜止時腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的決定因素有灌注壓、自動調(diào)節(jié)機(jī)制、血管對二氧化碳分壓的反應(yīng)性。腦微循環(huán)中多種細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞等在維持組織灌注壓和血流動力學(xué)穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用[7]，使微循環(huán)的血流量與組織代謝水平相一致。②日?；顒又心X動脈壓的波動范圍大，大腦血管的自動調(diào)節(jié)機(jī)制可在一定的動脈壓范圍內(nèi)保持腦血流的相對恒定。③腦微循環(huán)有其獨特的結(jié)構(gòu)即血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），BBB由內(nèi)皮細(xì)胞、緊密連接蛋白及基底膜構(gòu)成。在毛細(xì)血管水平，BBB的完整性與周細(xì)胞、血管周星形膠質(zhì)細(xì)胞等也密切相關(guān)。

表1 腦小血管病的動脈病因?qū)W分類

3 腦微循環(huán)相關(guān)性CSVD的病理機(jī)制

3.1 小動脈硬化與栓塞 Fisher[11-13]最早提出CVSD的發(fā)病與小動脈硬化與栓塞有關(guān)，他發(fā)現(xiàn)CSVD最常見的病理學(xué)改變?yōu)樾用}（直徑為40～200 μm）的彌漫性病變，表現(xiàn)為小動脈硬化、脂質(zhì)透明樣變及纖維素樣壞死。另外，在Fisher進(jìn)行病理學(xué)檢查的10例腔隙性梗死患者中，有6例梗死可歸因于穿支動脈的粥樣斑塊，2例歸因于脂質(zhì)透明樣變，2例歸因于栓塞[13]。盡管如此，有一系列的隊列研究和meta分析表明，只有10%～15%的腔隙性梗死和少數(shù)的WMH是由栓子引起[14-16]。此外，將栓子注入實驗?zāi)Ｐ偷念i動脈后發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)（＜6%）的栓子進(jìn)入穿支動脈[17-18]。與非腔隙性缺血性卒中相比，腔隙性卒中與常見栓子來源（如心房顫動或同側(cè)近端頸動脈狹窄）的相關(guān)性更弱[14-15]。

高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等危險因素被認(rèn)為與小動脈硬化發(fā)病密切相關(guān)。小動脈硬化的病理特征為中膜平滑肌細(xì)胞的丟失，纖維、玻璃樣物質(zhì)沉積，管壁增厚，管腔狹窄，并可繼發(fā)血栓形成加重狹窄甚至閉塞。血管管腔狹窄使腦白質(zhì)處于慢性低灌注狀態(tài)，最終導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，即有髓神經(jīng)纖維退化[1]。這一缺血機(jī)制已通過動物實驗得以證實[19-20]。這種腦白質(zhì)損傷被認(rèn)為是一種不完全性梗死或選擇性壞死[21]。此外，F(xiàn)isher[11-12]提出急性血管閉塞可導(dǎo)致局部急性缺血和完全性組織壞死，即腔隙性梗死。但是，這一假說尚未得到證實[22-23]。

另外，小動脈硬化時，血管壁中膜的平滑肌細(xì)胞丟失，可導(dǎo)致血管彈性降低[24-25]。因此，腦小血管的舒縮功能受到影響，即自動調(diào)節(jié)機(jī)制受損，進(jìn)而抑制了栓子清除能力，使腦血流量失控，最終引發(fā)栓塞[26-27]。類似的，由于血管彈性降低，小動脈搏動減弱，而細(xì)胞間液引流需要依靠鄰近小動脈搏動所產(chǎn)生的擠壓作用，因此細(xì)胞間液引流出現(xiàn)障礙，細(xì)胞間液對腦細(xì)胞具有毒性作用，可導(dǎo)致白質(zhì)疏松及脫髓鞘病變，在影像學(xué)上表現(xiàn)為WMH及血管周圍間隙擴(kuò)大[28-31]。

3.2 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與BBB破壞 雖然小動脈硬化、栓塞可引起CSVD相關(guān)的病理生理改變，但這通常發(fā)生在CSVD的后期，無法反映CSVD早期的病理生理變化[2]。一些學(xué)者認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及BBB破壞是CSVD早期腦損害的潛在機(jī)制[32]。血漿內(nèi)的有害成分可通過受損的內(nèi)皮及BBB溢出管腔，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁肌細(xì)胞的損傷以及周圍腦實質(zhì)的彌漫性損害[33]。釓增強(qiáng)MRI顯示腔隙性卒中患者的BBB通透性大于皮質(zhì)卒中患者，WMH處通透性大于腦白質(zhì)正常處[34-35]。盡管磁共振（magnetic resonance，MR）監(jiān)測到的釓信號很低，但這依然能夠表明隨著年齡增長及血管周圍間隙數(shù)量增多，BBB通透性增加[34]。另外，通過對腦組織的組織病理學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)CSVD的嚴(yán)重程度與血管外的血漿蛋白（如纖維蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白G）有關(guān)[36-37]，但也有部分研究并未發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)系[38-39]。

高血壓是CSVD最常見的危險因素，而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是其中的一個重要環(huán)節(jié)[40]。自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）和易卒中自發(fā)性高血壓大鼠（stroke-prone SHRs，SHR-SPs）都表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，如磷酸化內(nèi)皮一氧化氮（nitric oxide，NO）合成酶表達(dá)下調(diào)及BBB破壞[41]。SHRs與SHR-SPs的高血壓水平相似，但腦白質(zhì)損傷程度不同[42]。在高血壓發(fā)病前，SHR-SPs就已經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)皮、基質(zhì)蛋白、膠質(zhì)細(xì)胞及髓鞘受損，這些都是CSVD發(fā)病的基礎(chǔ)，而高血壓會使損傷進(jìn)一步加重[43-44]。另外，一項關(guān)于CSVD的MRI研究表明，不僅高血壓可以作為輕度卒中患者WMH損傷的預(yù)測指標(biāo)，食鹽量亦獨立于高血壓與WMH有關(guān)[40]。眾所周知，高血壓可分為鹽抵抗性高血壓和鹽敏感性高血壓，后者更易出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，通常表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張受限[45]。此外，食鹽量與炎癥反應(yīng)有關(guān)，SHR-SPs攝鹽后腦組織與血清內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的炎癥指標(biāo)，即內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯著上升，但SHRs并未發(fā)生改變[46]。高血壓、高鹽飲食等危險因素可直接或間接地影響內(nèi)皮功能，繼而破壞BBB，最終導(dǎo)致血管周圍間隙擴(kuò)大，CMB及腦白質(zhì)改變[33]。

炎癥與CSVD之間也存在著關(guān)聯(lián)性[47-48]。炎癥反應(yīng)可通過激活的單核巨噬細(xì)胞分泌的新蝶呤和細(xì)胞因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而破壞BBB[47，49-50]。而感染則是引起這種炎癥反應(yīng)的因素之一。Nakano等[51]發(fā)現(xiàn)變形鏈球菌的一個特定菌株是SHR-SPs及光化學(xué)誘導(dǎo)大腦中動脈閉塞小鼠發(fā)生腦出血的潛在危險因素。導(dǎo)致腦出血的變形鏈球菌菌株可在其細(xì)胞表面表達(dá)膠原結(jié)合蛋白，進(jìn)而緊密黏附于受損血管表面暴露的膠原纖維，最終抑制血小板的激活，導(dǎo)致腦出血[51]。一項基于人群的研究表明膠原結(jié)合蛋白陽性變形鏈球菌與CMB的關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)（OR=14.4）[52]。兩項研究結(jié)果相符。另外，Pussinen等[53]發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌與缺血性卒中相關(guān)。牙齦卟啉單胞菌黏附并感染內(nèi)皮細(xì)胞，這樣不僅可以使內(nèi)皮黏附分子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞浸潤，還可以產(chǎn)生牙齦素（半胱氨酸蛋白酶），從而激活血小板上的蛋白酶激活受體-1和-4，誘導(dǎo)血小板的聚集[54-55]。總之，口腔內(nèi)的細(xì)菌不僅可以通過調(diào)節(jié)血小板的聚集，還可以通過炎癥反應(yīng)破壞BBB來引起CSVD相關(guān)的病理生理改變。這一機(jī)制被稱為“腦-口腔軸”[56]。這可能是因為口腔與腦位置鄰近，口腔內(nèi)的細(xì)菌可以通過血液循環(huán)到達(dá)腦的相應(yīng)位置并導(dǎo)致疾病的發(fā)生[56]。

心血管危險因素可以通過大動脈與小動脈間的相互作用同時損傷大、小動脈[57-58]。但大動脈病變究竟能否導(dǎo)致CSVD的發(fā)生還有待進(jìn)一步研究[56]。利用微彈簧圈造成小鼠雙側(cè)頸總動脈狹窄，由此建立慢性低灌注及認(rèn)知障礙的動物模型[59]。這一模型可以出現(xiàn)以BBB破壞為特征的腦白質(zhì)損傷[60]。手術(shù)造成雙側(cè)頸總動脈狹窄2 h后，血流動力學(xué)發(fā)生改變，內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接開放，而基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）抑制劑可以抑制這一過程[61-62]。MMP-2是一種細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，可以降解緊密連接蛋白ZO-1、claudin-5及封閉蛋白，從而導(dǎo)致BBB破壞[63]。MMP-2在SHR-SPs體內(nèi)的表達(dá)水平上調(diào)，而且在人體內(nèi)與WMH有關(guān)[64-65]。這些數(shù)據(jù)表明，大動脈狹窄所致低灌注狀態(tài)可通過MMP-2在毛細(xì)血管水平損傷內(nèi)皮細(xì)胞[56]。BBB功能障礙可導(dǎo)致蛋白質(zhì)（如蛋白酶及免疫球蛋白）及液體滲漏，最終導(dǎo)致與腦白質(zhì)損傷相關(guān)的病理改變，如脫髓鞘和膠質(zhì)增生[32，66]。盡管如此，并沒有證據(jù)能夠直接證明頸動脈狹窄與CSVD相關(guān)。

上文已介紹BBB由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等成分構(gòu)成。它們對維持正常的BBB起著十分重要的作用。但是周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞與CSVD發(fā)病的關(guān)系尚未明晰。一項關(guān)于伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦小動脈（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的研究發(fā)現(xiàn)致病基因NOTCH3在周細(xì)胞中特異性表達(dá)，這提示周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用可能與CSVD的發(fā)病相關(guān)[67]。一些研究報道血小板源性生長因子受體-β（platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFR-β）陽性周細(xì)胞的數(shù)量在CADASIL患者的腦白質(zhì)中增多[68-69]。因為周細(xì)胞可控制神經(jīng)血管功能，其丟失可能預(yù)示著神經(jīng)退行性病變，PDGFR-β陽性周細(xì)胞數(shù)量的增多可能與慢性低灌注狀態(tài)下的代償機(jī)制有關(guān)[70]。另外，最近有研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）能夠在腦白質(zhì)缺血損傷期間促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的成熟[71]。膠質(zhì)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用能夠在生理及病理狀態(tài)下影響B(tài)BB[72]。少突膠質(zhì)前體細(xì)胞與周細(xì)胞能夠通過基膜相互黏附、相互作用，從而促進(jìn)其增殖與分化[73]。以上的數(shù)據(jù)表明BBB的各個成分并非獨立存在，它們可以相互作用，相互影響。如果各個成分

間的相互關(guān)系受到破壞，則可能會導(dǎo)致BBB功能障礙，從而誘發(fā)CSVD，而這其中的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.3 腦血流低灌注 Nakane等[74]的研究發(fā)現(xiàn)，靜息性腦梗死患者的腦血流量較正常對照組明顯降低，但較癥狀性腦梗死患者高。一項定量磁共振灌注成像研究也發(fā)現(xiàn)，在腦白質(zhì)損害患者中，其白質(zhì)病變區(qū)域的腦血流量較白質(zhì)正常區(qū)域顯著降低[75]。這些結(jié)果都表明腦微循環(huán)低灌注在CSVD的發(fā)病機(jī)制中有重要的意義。腦低灌注的原因有血管痙攣，小動脈硬化時平滑肌細(xì)胞的丟失、管壁的增厚所導(dǎo)致的自動調(diào)節(jié)機(jī)制的損害等[76]，而血流低灌注通過多種機(jī)制導(dǎo)致CSVD病變：①通過血管內(nèi)皮的損害導(dǎo)致BBB的功能障礙：低灌注導(dǎo)致MMP-2的增加，降解緊密連接蛋白[56，61]，導(dǎo)致緊密連接的開放，BBB的結(jié)構(gòu)破壞、滲透性增加。②一氧化氮合酶的乙?；篐attori等[62]發(fā)現(xiàn)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶I（SIRT1）-一氧化氮合酶（NOS）-NO軸參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)生理性能量的平衡，SIRT1過表達(dá)模型中其脫乙?；饔?，激活了NOS，合成NO調(diào)節(jié)腦血流量，使低灌注狀態(tài)下仍能保持腦血流量的穩(wěn)定。也為CSVD的治療提供了新策略。③神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活：Shibata等[77]發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)頸動脈狹窄（bilateral carotid artery stenosis，BCAS）的鼠模型中，腦白質(zhì)病變區(qū)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞有明顯的增殖。Holland等[60]同樣發(fā)現(xiàn)BCAS模型鼠在第6個月時膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性的星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量有顯著的增加。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活常伴隨星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的水通道蛋白AQP4的重新分布：血管內(nèi)AQP4的數(shù)量有明顯的下降而血管外實質(zhì)內(nèi)的AQP4則顯著升高。④少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡：在人腦的發(fā)育過程中，室周的腦白質(zhì)最易在妊娠的23周到32周因低氧缺血而發(fā)生損害，即所謂的腦室周圍白質(zhì)疏松（periventricular leukomalacia，PVL），其主要的血管因素是此階段腦供血機(jī)制的不成熟和腦血流自動調(diào)節(jié)機(jī)制的易損性，但其細(xì)胞層面的機(jī)制猶未可知。由于PVL導(dǎo)致了慢性髓鞘形成的紊亂，故Back等[78]考慮少突膠質(zhì)細(xì)胞為缺血損傷的靶細(xì)胞。進(jìn)一步的實驗研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞系對低氧缺血的易損性為成熟依賴性，其中晚期的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞為導(dǎo)致PVL的主要高危階段，而未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞則對低氧缺血有一定的抵抗力，這也可以解釋為何妊娠30周后PVL的發(fā)病率明顯下降，因為此階段正好是晚期少突膠質(zhì)祖細(xì)胞發(fā)生分化而白質(zhì)中未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞增加至3倍的時期。晚期少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的凋亡主要與遠(yuǎn)端細(xì)胞色素C的釋放和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的活化有關(guān)[78]。⑤氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管功能障礙[4]。⑥缺血繼發(fā)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷或如上文所述的因炎癥而引起CSVD。⑦缺血引發(fā)淀粉樣腦血管病。

3.4 淀粉樣蛋白沉積 腦淀粉樣血管病是一種以皮質(zhì)及腦膜間隙動脈、小動脈、靜脈、毛細(xì)血管壁的中膜或外膜發(fā)生淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病[1]。它與CSVD有一定關(guān)聯(lián)，可表現(xiàn)為CMB及WMH[79]。在疾病早期，淀粉樣蛋白沉積可導(dǎo)致血管壁增厚，管腔狹窄，進(jìn)展期管壁變薄，管腔擴(kuò)張，嚴(yán)重時可出現(xiàn)小動脈瘤[80-82]。因此，腦淀粉樣血管病可影響血流灌注，從而造成皮質(zhì)下腦白質(zhì)損傷以及組織結(jié)構(gòu)的改變[83-86]。另外，對于腦淀粉樣血管病患者而言，血管壁越厚，CMB風(fēng)險越高[87]。這其中的機(jī)制還尚未明晰。但是，K?vari等[88]發(fā)現(xiàn)CMB常發(fā)生于額葉及頂葉，而腦淀粉樣血管病常發(fā)生于枕葉；CMB常累及深部動脈及小動脈，而腦淀粉樣血管病常侵犯皮質(zhì)，主要是軟腦膜動脈及其淺表皮質(zhì)分支。這些證據(jù)對腦淀粉樣血管病與CMB的相關(guān)性提出了質(zhì)疑。由此可見，淀粉樣蛋白沉積與CSVD的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

3.5 靜脈膠原性疾病 靜脈膠原性疾病是指靜脈或小靜脈壁的膠原成分增多，導(dǎo)致管壁增厚、管腔狹窄，甚至閉塞[1，89]。高血壓及年齡增長可能與其發(fā)病相關(guān)[89-90]。Moody等[91]發(fā)現(xiàn)靜脈膠原性疾病常發(fā)生于側(cè)腦室周圍，且與腦白質(zhì)疏松有關(guān)。另外，一項與腦白質(zhì)疏松部位深髓靜脈相關(guān)的影像學(xué)研究表明大腦深部靜脈缺血與WMH有關(guān)[92]。腦白質(zhì)疏松可偶爾出現(xiàn)于側(cè)腦室周圍以外的區(qū)域，如皮質(zhì)附近。在這種情況下，相比于側(cè)腦室周圍，靜脈膠原性疾病更多地出現(xiàn)于腦白質(zhì)疏松部位[89]。這也支持了靜脈膠原性疾病與腦白質(zhì)疏松有關(guān)的結(jié)論。靜脈狹窄可導(dǎo)致靜脈壓增高，從而引起慢性缺血、靜脈回流障礙、細(xì)胞間液重吸收障礙及腦水腫[91]。細(xì)胞間液體可對細(xì)胞及髓鞘產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致退行性病變、脫髓鞘及膠質(zhì)增生，在影像學(xué)上表現(xiàn)為WMH[91]。

4 腦微循環(huán)臨床檢查的方法

如上文所述，CSVD可有不同的影像學(xué)表現(xiàn)。影像學(xué)檢查，尤其是MRI是診斷CSVD最重要的檢查手段之一。相比MRI，計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）僅在鑒別診斷方面有一定的臨床意義。但是，常規(guī)的影像學(xué)檢查無法提供與CSVD時腦微循環(huán)改變相關(guān)的信息。因此，我們需要特殊的影像學(xué)及實驗室檢查手段來觀察腦微循環(huán)的改變。

4.1 腦血流動力學(xué)檢查 腦血流量降低、腦血管反應(yīng)性及其自動調(diào)節(jié)功能受損與CSVD發(fā)病相關(guān)[74-76]。MR灌注成像技術(shù)在腦血流動力學(xué)的檢測中有著廣泛的應(yīng)用。MR灌注成像技術(shù)可分為內(nèi)源性示蹤技術(shù)和外源性示蹤技術(shù)。外源性示蹤技術(shù)是指將示蹤劑（如釓）以靜脈注射的方式注入體內(nèi)，通過觀察示蹤劑通過組織信號變化的情況，檢測不同的血流動力學(xué)指標(biāo)，如腦血容量、腦血流速度及平均通過時間[93]。內(nèi)源性示蹤技術(shù)，即動脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL），是一種以動脈血中的質(zhì)子作為示蹤劑，從而獲得腦血流量的定性或定量圖像的無創(chuàng)性技術(shù)[93]。與MR灌注成像技術(shù)類似，正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層成像技術(shù)（positron emission tomography，PET）利用正電子核素標(biāo)記的示蹤劑（如15O-H2O、18F-FDG）進(jìn)行腦成像，進(jìn)而評估腦血流量[93-94]。PET具有空間分辨率高、靈敏度高的特點，因此被認(rèn)為是檢測腦血流量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其高昂的檢查費(fèi)用限制了它在臨床的應(yīng)用[93，95]。另外，經(jīng)顱多普勒超聲在評價腦血管反應(yīng)性及其自動調(diào)節(jié)功能方面應(yīng)用較廣[93]。

4.2 內(nèi)皮細(xì)胞及BBB功能檢查 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致血管壁通透性增高，BBB破壞，血管內(nèi)的血漿蛋白因而可以滲出血管壁，然后進(jìn)入腦脊液中。所以，檢測腦脊液/人血白蛋白比值是評估內(nèi)皮細(xì)胞功能及BBB完整性最為經(jīng)典的檢查手段[93]。與健康人群相比，CSVD及出現(xiàn)腦白質(zhì)不同程度改變的患者的腦脊液/人血白蛋白比值上高[96-98]。除此以外，一種名為二乙烯三胺五乙酸釓（gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid，GD-DTPA）的造影劑也被用于評估BBB的通透性[93]。一項有關(guān)血管性認(rèn)知障礙的研究表明，WMH區(qū)域與造影劑高通透區(qū)域之間有重疊，這提示血管源性水腫可導(dǎo)致繼發(fā)性缺氧，從而引起腦白質(zhì)病變[99]。在CSVD的發(fā)病過程中，一些與內(nèi)皮細(xì)胞損傷及BBB破壞的生物學(xué)標(biāo)記物表達(dá)上調(diào)，如細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、組織金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等[100-101]。但是這些指標(biāo)尚未納入臨床檢查的范圍，更具特異性及臨床意義的標(biāo)記物還有待發(fā)現(xiàn)。

5 小結(jié)與展望

目前人們對CSVD的了解主要來源于影像學(xué)檢查，但影像學(xué)改變并不能反映CSVD早期的病理生理改變。近年來，微循環(huán)障礙，特別是內(nèi)皮細(xì)胞及BBB功能障礙被認(rèn)為在腦小血管的發(fā)病過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。各種血管性危險因素、炎癥、感染、大動脈病變均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而影響B(tài)BB的完整性，從而導(dǎo)致CSVD的發(fā)生及相應(yīng)的影像學(xué)改變[56]。但其中具體的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。另外，在靜脈膠原性疾病及腦淀粉樣血管病中，血管壁膠原成分增多、淀粉樣蛋白沉積則是引起腦組織損傷的主要因素[1]。針對這些危險因素和已知發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，我們可采取相應(yīng)的預(yù)防措施（如控制血壓、低鹽飲食、預(yù)防感染）并發(fā)展具有特異性的靶向治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)，MMP抑制劑可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而使BBB的完整性得到恢復(fù)[102]。目前腦微循環(huán)的臨床檢查不多，主要是通過影像學(xué)技術(shù)檢測腦血流動力學(xué)的改變，其中ASL等無創(chuàng)性檢查將在未來受到更多的關(guān)注。此外，更具特異性的生物標(biāo)記物將有助于醫(yī)學(xué)科研工作者評估內(nèi)皮細(xì)胞及BBB的功能并在疾病早期及時采取干預(yù)措施。

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