韓沖，陳瑋琪，荊京，王伊龍，王擁軍

非致殘性缺血性腦血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，但并非所有患者均有卒中事件復(fù)發(fā)，因此篩選出卒中發(fā)生的高危人群，并進行積極的內(nèi)外科治療不但能有效地減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且能夠避免不必要的醫(yī)療資源浪費。

1 高危非致殘性缺血性腦血管事件定義

對于NICE患者，通過對疾病臨床特點的進一步區(qū)分，同時對其進行不同的醫(yī)療干預(yù)，大致分為兩類不同的結(jié)局：一類患者在急性期恢復(fù)后，長期處于穩(wěn)定狀態(tài)，卒中事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險低，呈現(xiàn)良性結(jié)局；另一類更大比例的人群則處于不穩(wěn)定狀態(tài)，在一段時間內(nèi)復(fù)發(fā)成為嚴(yán)重的卒中，這部分人群的疾病情況稱為高危非致殘性缺血性腦血管事件（high risk NICE，HR-NICE）。

HR-NICE是指存在下列情況之一者：①急性期（24 h內(nèi)）；②合并多種危險因素；③一般風(fēng)險評估評分，如短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）早期卒中風(fēng)險預(yù)測工具（ABCD2）、卒中預(yù)后評測工具Ⅱ（Stroke Prognosis Instrument Ⅱ，SPI-Ⅱ）、Essen卒中風(fēng)險評分量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、90 d復(fù)發(fā)性風(fēng)險評分量表（90-day Recurrence Risk Estimator，RRE-90 Score）預(yù)示復(fù)發(fā)高風(fēng)險；④合并中度以上顱內(nèi)動脈狹窄；⑤影像學(xué)符合栓塞機制；⑥血液分子標(biāo)志物升高，如脂蛋白磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、可溶性CD40配體（soluble CD40 ligand，sCD40L）、超敏C反應(yīng)蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等[1]。

2 高危非致殘性缺血性腦血管事件預(yù)測模型

國際上建立了很多基于不同人群的TIA和輕型卒中風(fēng)險預(yù)測模型。非致殘性缺血性腦血管病的風(fēng)險預(yù)測模型較多，如SPI-Ⅰ、SPI-Ⅱ、ESRS、California風(fēng)險評分以及ABCD評分系統(tǒng)[2-8]。以ABCD2評分為代表的ABCD評分系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛[4]。

2.1 California風(fēng)險評分 2000年，一項對1707例TIA患者進行的隨訪研究顯示180例患者在90 d內(nèi)出現(xiàn)了卒中復(fù)發(fā)事件。研究者利用這180例TIA患者資料，通過回歸分析篩選獨立危險因素，建立了California評分，即年齡＞60歲、糖尿病、癥狀持續(xù)時間＞10 min、有肢體無力癥狀、有言語功能障礙。該評分最高為5分，用于預(yù)測TIA患者90 d復(fù)發(fā)風(fēng)險[2]。

2.2 SPI-Ⅰ和SPI-Ⅱ風(fēng)險評分 1991年，Walter N. Kernan等[5]建立了SPI-Ⅰ評分并對142例TIA和輕型卒中患者進行評分和隨訪，預(yù)測發(fā)病后2年內(nèi)卒中和死亡風(fēng)險。該評分內(nèi)容包括：年齡＞65歲（3分）、糖尿?。?分）、血壓＞180/100 mmHg（2分）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?分）、首發(fā)事件為卒中或TIA（2分）。SPI-Ⅰ評分最高為11分。在模型隊列和驗證隊列中低危組（0～2分）、中危組（3～6分）、高危組（7～11分）結(jié)局事件的發(fā)生率分別為3%、27%、48%和10%、21%、59%。

隨后，在SPI-Ⅰ評分的基礎(chǔ)上，加入了既往卒中史（3分）和充血性心力衰竭（3分）兩個變量，建立了SPI-Ⅱ評分，最高為15分，用于評估2年內(nèi)卒中或死亡聯(lián)合時間發(fā)生率[7]。

2.3 Essen卒中風(fēng)險評分 ESRS根據(jù)高危缺血事件患者中氯吡格雷與阿司匹林比較研究（Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events，CAPRIE）數(shù)據(jù)庫開發(fā)，是目前少數(shù)基于缺血性卒中人群判斷卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測工具之一[9]。ESRS包括：65-75歲、＞75歲、高血壓、糖尿病、既往心肌梗死、其他心血管疾病、周圍動脈疾病、吸煙、既往TIA或缺血性卒中史，其中除＞75歲為2分外，其余均為1分，最高分為9分。按照總分分為低危組（0-2分）和高危組（≥3分）。目前，該評分也應(yīng)用于TIA和輕型卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測。

2.4 ABCD評分系統(tǒng) California風(fēng)險評分、SPI-Ⅰ、SPI-Ⅱ及ESRS評分均預(yù)測長期預(yù)后，而TIA卒中復(fù)發(fā)多發(fā)生于短期內(nèi)，因此Rothwell等[2]創(chuàng)建了預(yù)測TIA發(fā)生后7 d內(nèi)卒中發(fā)生風(fēng)險的ABCD評分，而在此基礎(chǔ)上又出現(xiàn)了ABCD2、ABCD2-磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、ABCD2-Ⅰ、ABCD3等評分[8，10-12]。

2.4.1 ABCD評分 2005年P(guān) M Rothwell等[3]基于牛津郡社區(qū)卒中（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）隊列研究創(chuàng)建了預(yù)測TIA發(fā)生后7 d內(nèi)卒中發(fā)生風(fēng)險的ABCD評分，包括年齡≥60歲（1分）；血壓：收縮壓＞140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1分）；臨床表現(xiàn)：單側(cè)肢體無力（2分）、不伴肢體無力的言語障礙（1分）、其他癥狀（0分）；癥狀持續(xù)＞60 min（2分）、10～59 min（1分）、＜10 min（0分），總分為6分。在相似的人群-牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVAS）中驗證了其有效性，發(fā)現(xiàn)ABCD＞5分的TIA患者7 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率為0.4%，其中5分的患者復(fù)發(fā)率為12.1%，6分為31.4%，提示TIA患者ABCD評分值越高，7 d內(nèi)進展為卒中的風(fēng)險就越高。Rothwell等建議，ABCD評分≤4分者一般不需要住院觀察，而6分的患者處于疾病急性階段，需要住院觀察治療。

2.4.2 ABCD2評分 2007年，S Claiborne Johnston等[4]結(jié)合California風(fēng)險評分和ABCD評分提出了ABCD2評分，用于預(yù)測TIA后2 d內(nèi)卒中的發(fā)生風(fēng)險。與ABCD評分相比，ABCD2評分增加了糖尿病（1分）這一危險因素，總分為7分。在4組隊列人群（共計2893例TIA患者）中應(yīng)用ABCD2評分預(yù)測2 d、7 d、30 d和90 d卒中風(fēng)險，結(jié)果顯示高危組（6～7分）、中危組（4～5分）和低危組（0～3分）患者在TIA后2 d內(nèi)發(fā)生卒中的風(fēng)險分別為8.1%、4.1%和1.0%，說明ABCD2評分可用于預(yù)測TIA患者早期卒中風(fēng)險。但ABCD2對輕型卒中患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險評估效果有限，此結(jié)果是基于OXVAS研究，評估ABCD2等評分系統(tǒng)對輕型卒中（NIHSS≤5）患者7 d及90 d復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測價值，結(jié)果表明ABCD2的預(yù)測價值為中等水平。

2.4.3 ABCD2-MRI和ABCD2-Ⅰ評分 隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及MRI已經(jīng)成為腦血管病臨床診斷及預(yù)后評估的重要依據(jù)，將影像學(xué)指標(biāo)與ABCD評分系統(tǒng)結(jié)合起來可以提高預(yù)測水平。

2008年，研究者結(jié)合ABCD2評分及影像學(xué)指標(biāo)建立了ABCD2-MRI評分[10]。該評分在ABCD2評分的基礎(chǔ)上加入了顱內(nèi)動脈狹窄和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）出現(xiàn)高信號兩個危險因素，各賦值1分。對180例TIA或輕型卒中患者行頭部MRI檢查（發(fā)病后24 h內(nèi)的圖像）并評分，結(jié)果顯示有11.1%的患者在發(fā)病后90 d內(nèi)出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)事件，其中高危組（7～9分）、中危組（5～6分）和低危組（0～4分）患者的90 d卒中復(fù)發(fā)率分別為32.1%、5.4%和0，同時90 d內(nèi)的功能障礙發(fā)生率分別為22.9%、7.5%和7.7%，而ABCD2評分不能預(yù)測NICE患者90 d內(nèi)的功能障礙發(fā)生率。因此，在有效的時間窗內(nèi)結(jié)合臨床和MRI信息能夠更精確地預(yù)測TIA或輕型卒中發(fā)生后的復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險。

2010年，Matthew F Giles等[11]建立了ABCD2-Ⅰ評分，該評分在ABCD2評分的基礎(chǔ)上加入了DWI出現(xiàn)高信號，賦值3分，并對4574例TIA患者進行卒中風(fēng)險預(yù)測，結(jié)果表明較ABCD2，ABCD2-Ⅰ評分提高了對TIA患者發(fā)病后7 d和90 d內(nèi)卒中風(fēng)險的預(yù)測能力。

2.4.4 ABCD3和ABCD3-Ⅰ評分 2010年，áine Merwick等[8]對ABCD2評分進行修改后提出了ABCD3評分。ABCD3評分在原有ABCD2評分基礎(chǔ)上增加了發(fā)病前7 d內(nèi)對TIA進行過治療和至少出現(xiàn)過1次TIA兩個因素，總分0～9分。研究者發(fā)現(xiàn)，ABCD3評分和ABCD2評分對于TIA發(fā)生后7 d和90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測價值接近，由于尚未進行效度檢驗，尚不能推廣使用。

同時，在ABCD3評分的基礎(chǔ)上加入了同側(cè)頸動脈狹窄和DWI異常高信號兩項指標(biāo)，建立了ABCD3-Ⅰ評分[8]，并對886例TIA患者進行卒中風(fēng)險預(yù)測，結(jié)果表明ABCD3-Ⅰ評分較ABCD2評分提高了預(yù)測準(zhǔn)確性。

2.4.5 ABCDE+評分 近期有研究者在ABCD2評分的基礎(chǔ)上加入了病因分型及影像學(xué)等兩個因素，從而建立了ABCDE+評分，這是首次在ABCD評分系統(tǒng)中加入病因分型因素[13]。在248例TIA模型中，ABCDE+評分與ABCD2評分相比，曲線下面積有所提高（P=0.04）。但此評分尚未被廣泛接受。

眾多風(fēng)險模型中，ABCD評分系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。其中ABCD2評分能很好地預(yù)測TIA患者短期卒中的風(fēng)險，應(yīng)用最為廣泛，預(yù)測價值得到驗證，已被我國的專家共識所推薦。ABCD2-Ⅰ、ABCD2-DWI以及ABCDE+評分均少有在中國人群中進行驗證。ABCD3和ABCD3-Ⅰ評分應(yīng)用較少，有研究表明，ABCD3和ABCD3-Ⅰ是在ABCD2評分基礎(chǔ)上增加TIA發(fā)作頻率與影像學(xué)檢查，能更有效地評估TIA患者的早期卒中風(fēng)險，說明ABCD3和ABCD3-Ⅰ顯著提高對卒中的預(yù)測能力，ABCD3-Ⅰ在中國人群中的預(yù)測價值高于ABCD2評分[13]。

2.5 輕型卒中危險評分 對輕型卒中的復(fù)發(fā)危險評估，傳統(tǒng)的卒中/TIA危險評分如ABCD2和ESSEN等的預(yù)測效度不佳，一些研究顯示計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）對預(yù)測卒中復(fù)發(fā)有幫助，尚需開發(fā)專門用于輕型卒中的復(fù)發(fā)預(yù)測量表。

Shoichiro Sato等[14]在1313例輕型（?。┳渲嘘犃兄薪⒘祟A(yù)后不良的風(fēng)險預(yù)測模型，經(jīng)過多元回歸分析后得出，女性、年齡≥72歲、顱內(nèi)/外動脈閉塞、腿部無力、忽視等因素與90 d預(yù)后不良相關(guān)。其中預(yù)后不良定義為改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分3～6分（依賴或死亡），并在單中心879例患者中進行了驗證。

研究者探討了奧地利卒中單元登記研究（The Austrian Stroke Unit Registry）中TIA和輕型（?。┳渲谢颊咴缙谏窠?jīng)功能惡化[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分進展≥2分]的相關(guān)影響因素，多元回歸分析顯示高血壓、糖尿病、心臟失代償、急性感染以及卒中病因與早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)[15]。有研究納入510例TIA和輕型（?。┳渲谢颊卟⒔⒘思韧渲袊?yán)重程度評分系統(tǒng)（Historical Stroke Severity Score，HSSS）[16]。國內(nèi)，王擁軍教授等基于氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高?；颊咧械膽?yīng)用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）中5170例TIA和輕型（?。┳渲谢颊邤?shù)據(jù)建立了CHANCE危險評分系統(tǒng)。該評分包含糖尿病、高血壓、年齡≥60歲、NIHSS評分、沒有使用雙聯(lián)抗血小板治療及早期入院等指標(biāo)，分值為0～9分。該評分系統(tǒng)對TIA和輕型（?。┳渲?0 d復(fù)發(fā)也有一定的預(yù)測價值。

但是上述預(yù)測模型并未在大樣本人群中進行驗證，也未得到普遍推廣。

3 影像標(biāo)記物預(yù)測HR-NICE的復(fù)發(fā)風(fēng)險

合并多重危險因素可以預(yù)示NICE患者卒中臨床預(yù)后[17-18]，包括高血壓、糖尿病、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史等，使用這些危險因素可以建立患者復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型。此外，出現(xiàn)新發(fā)缺血性卒中[8，11]、CTA和MRA檢查顯示顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞均提示患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高[19-20]。在針對ABCD2-Ⅰ和ABCD3評分模型的研究中，結(jié)果顯示存在新發(fā)缺血性卒中的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高。該研究對4574例TIA患者進行分析，發(fā)現(xiàn)在3206例行DWI檢查的患者中有884例患者有急性腦梗死存在，并且復(fù)發(fā)風(fēng)險較無新發(fā)腦梗死的患者高[11]。2008年一項對510例反復(fù)發(fā)生TIA或輕型卒中的患者進行CT、CTA或MRI檢查的研究，并對其90 d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)事件進行隨訪，其中有36例患者卒中復(fù)發(fā)[10]。有研究者對中國1089例缺血性卒中患者進行隨訪研究，其中608例患者存在顱內(nèi)動脈狹窄（intracranial arterial stenosis，ICAS），其90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為12.5%，是不伴狹窄患者的2.3倍，提示ICAS可預(yù)測NICE患者的卒中復(fù)發(fā)[20]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和經(jīng)濟的發(fā)展，越來越多的患者在缺血性卒中發(fā)生后能夠完善影像學(xué)檢查，影像標(biāo)記物亦受研究者和臨床工作者關(guān)注，在未來的研究中將會發(fā)現(xiàn)更多的能夠預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的影像標(biāo)記物。

4 分子標(biāo)記物預(yù)測HR-NICE的復(fù)發(fā)風(fēng)險

近些年研究者發(fā)現(xiàn)一些分子標(biāo)記物可以預(yù)測卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，有研究者針對HRNICE人群進行進一步研究，發(fā)現(xiàn)分子標(biāo)記物與卒中復(fù)發(fā)有相關(guān)性[21-26]。超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）是常見的炎癥因子，龔浠平等[21]對中國缺血性卒中、TIA患者進行白細(xì)胞計數(shù)、同型半胱氨酸、hsCRP水平和大腦中動脈狹窄、1年mRS評分相關(guān)性的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)hsCRP是NICE患者1年不良神經(jīng)功能預(yù)后的獨立危險因素。sCD40L和大動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展、斑塊內(nèi)炎癥及斑塊不穩(wěn)定相關(guān)，近期CHANCE研究的亞組分析表明，輕型卒中或高危TIA患者（ABCD2評分≥4）、基線sCD40L水平是90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素[22]。脂蛋白磷脂酶A2活性（lipoprotein associated phospholipase A2 activity，Lp-PLA2-A）和脂代謝相關(guān)，同樣是來自于CHANCE研究的亞組分析顯示輕型卒中或高危TIA患者基線Lp-PLA2-A與90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)、新發(fā)血管事件風(fēng)險明顯相關(guān)[23]。近來一項研究對發(fā)病48 h內(nèi)的TIA患者檢測抗磷脂抗體水平，包括抗心磷脂、β2-糖蛋白-Ⅰ、抗磷脂絲氨酸/凝血酶原（antiphosphatidylserine/prothrombin，aPS/PT）、β2-糖蛋白-Ⅰ4/5和β2-糖蛋白-Ⅰ1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗磷脂絲氨酸/凝血酶原IgG抗體是TIA患者90 d內(nèi)卒中或死亡的獨立危險因素[24]。最近發(fā)表的一項研究中，研究者對輕型卒中/TIA患者全因死亡相關(guān)的蛋白標(biāo)記物進行篩查，在所檢測的15種蛋白中發(fā)現(xiàn)，N-端B型鈉尿肽前體是全因死亡的獨立預(yù)測因子，對血管性死亡預(yù)測價值最高，而心型脂肪酸結(jié)合蛋白和腫瘤性死亡相關(guān)性最高[25]。2015年CHANCE研究亞組分析發(fā)現(xiàn)了首個可預(yù)測HR-NICE患者使用CHANCE方案后治療效果的生物標(biāo)記物——血清糖化白蛋白（glycated albumin，GA）。GA水平正常時，雙抗治療獲益可額外增加28%，結(jié)合CHANCE方案的使用，GA正常的患者預(yù)后將優(yōu)于GA異常的患者[26]。GA水平對于抗血小板治療具有重要的臨床意義和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)價值。

HR-NICE患者的分子標(biāo)記物對卒中復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)測價值，并且將會成為今后的一大研究熱點。

綜上所述，目前可以通過臨床標(biāo)記物、影像標(biāo)記物以及分子標(biāo)記物對非致殘性缺血性腦血管病患者進行預(yù)測評估，進而對存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者進行早期干預(yù)及強化治療，降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而降低致殘率，減輕家庭、國家的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

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