田天，王新江，曹豐*

(解放軍總醫(yī)院：1心血管內(nèi)科，2老年放射科；3國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是危害人類健康的高發(fā)病率、高死亡率的重大疾病，粥樣硬化的發(fā)生隨著年齡增長(zhǎng)和衰老動(dòng)態(tài)演變，鈣化斑塊主要是斑塊進(jìn)展到一定程度，平滑肌細(xì)胞及泡沫細(xì)胞發(fā)生礦化使得鈣鹽在斑塊中沉積而形成[1]。而冠狀動(dòng)脈鈣化不但是動(dòng)脈粥樣硬化的特異性指標(biāo)，同樣也是衡量斑塊負(fù)荷的客觀指標(biāo)之一。目前通過(guò)影像學(xué)手段評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化積分已成為預(yù)測(cè)心肌梗死、冠心病和全因死亡的重要指標(biāo)[2]，最常用的介入診斷方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG)，可對(duì)血管腔內(nèi)狹窄進(jìn)行定量分析，但由于是有創(chuàng)檢查，操作復(fù)雜且費(fèi)用較高，對(duì)管壁及斑塊內(nèi)鈣化的精準(zhǔn)判斷具有一定局限性。血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)相比CAG更敏感[3]，不僅能直接顯示血管管腔及管壁形態(tài)，還可顯示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變范圍和程度，并對(duì)斑塊性質(zhì)進(jìn)行分類。但由于鈣化對(duì)聲影的影響，IVUS易低估鈣化病變程度及鈣化斑塊的橫截面積[4]，同時(shí)介入操作導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)。而冠狀動(dòng)脈CT造影(coronary com-puted tomography angiography，CCTA)具有快速、易操作和隨訪及高特異度的診斷優(yōu)勢(shì)，而且多層螺旋CT的掃描速度更快，為此本文綜述了CCTA評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化積分的方法進(jìn)展及臨床意義。

1 冠狀動(dòng)脈鈣化的定量評(píng)估

目前基于CCTA的冠狀動(dòng)脈鈣化定量評(píng)估方法主要有Agatston積分法、體積積分法、質(zhì)量積分法以及最新的鈣化覆蓋積分法，每個(gè)定量方法均有自己的優(yōu)缺點(diǎn)。

1.1 Agatston積分法

Agatston積分(Agatston score，AS)法在臨床使用最廣[5]，這種方法將CT值≥130 Hu、面積≥1 mm2的病變定義為鈣化。AS=∑鈣化灶面積×鈣化灶峰值積分，130～199 Hu為1分，200～299 Hu為2分，300～399為3分，≥400為4分。該積分法可計(jì)算某一支血管的鈣化積分，也可計(jì)算全部冠狀動(dòng)脈的鈣化積分總和。針對(duì)血管鈣化危險(xiǎn)的分層研究大多將AS作為評(píng)判鈣化嚴(yán)重程度的指標(biāo)[6]。通過(guò)對(duì)大量患者CCTA資料的分析，研究人員獲得了基于不同人群、年齡及性別的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)[7,8]。但該積分也有一定不足，首先由于受操作技術(shù)影響，積分結(jié)果相比體積積分和質(zhì)量積分存在較高變異性[9]。其次，由于噪聲及運(yùn)動(dòng)偽影會(huì)影響最大 Hu值，從而造成測(cè)量值不準(zhǔn)確[10]，尤其對(duì)病變水平接近界值的影響更明顯。

1.2 體積積分法

體積積分(volume score，VS)法最早在1998年由Callister提出[11]，即在每個(gè)鈣化病變部位選取感興趣區(qū)域，將CT值≥130 Hu定義為鈣化，超過(guò)CT閾值斑塊個(gè)數(shù)及體積納入計(jì)算，VS等于所有鈣化斑塊的容積之和，VS=∑ 鈣化灶面積×層厚。它的優(yōu)勢(shì)在于不依靠鈣化灶的密度變化，從而避免了權(quán)重因素。因此隨著鈣化程度加重，VS呈線性增加趨勢(shì)。另外，相比AS，VS不受噪聲影響，有更好的可重復(fù)性[12]，缺點(diǎn)與AS相同。VS只能依據(jù)CT界值來(lái)定義鈣化，不能反映鈣化斑塊的真實(shí)體積，任何低于界值的鈣化斑塊(可能是微小鈣化斑塊)均不能納入評(píng)分。由于缺少大規(guī)模多中心研究數(shù)據(jù)，VS法在臨床中并未廣泛開(kāi)展[13]。

1.3 質(zhì)量積分法

Hong等[12]提出了鈣化灶的質(zhì)量積分(mass score,MS)法，該方法使用羥磷灰石鈣校準(zhǔn)體模，此體模由數(shù)個(gè)已知的含鈣濃度的模塊組成。體模與受檢者需同時(shí)進(jìn)行掃描，通過(guò)測(cè)量各個(gè)模塊的CT值便可確定CT值與含鈣濃度的計(jì)算關(guān)系，最后通過(guò)軟件計(jì)算冠狀動(dòng)脈全部的鈣化斑塊質(zhì)量積分，即MS=∑鈣化灶含鈣濃度×容積。AS和VS均不能真正地反映鈣化質(zhì)量，只是通過(guò)CT值間接反映密度值。MS的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)鈣化斑塊 CT 值進(jìn)行了校正，并換算出等效鈣濃度，因此有良好的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性[13,14]，有研究者提議MS取代AS和VS，可真實(shí)地定量分析鈣化，而且將每處病變的平均CT值納入考慮，而不是最大CT值，但由于缺乏定量斑塊負(fù)荷作為參考標(biāo)準(zhǔn)，目前沒(méi)有臨床廣泛應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)。

1.4 鈣化覆蓋積分法

2008年Brown等[15]提出鈣化覆蓋積分(calcium coverage score，CCS)法，該技術(shù)通過(guò)非增強(qiáng)CT計(jì)算鈣化斑塊的空間分布，定量分析受鈣化影響的冠狀動(dòng)脈的百分率。隨訪3.5年的研究表明CCS較AS和MS預(yù)測(cè)心血管事件有更好的價(jià)值。但它的不足在于可重復(fù)率較差，操作依靠對(duì)整條血管的精確追蹤，追蹤過(guò)程導(dǎo)致每個(gè)操作者的分析結(jié)果有差異，讀取分析時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)。

2 冠狀動(dòng)脈鈣化定量評(píng)估的臨床意義

2.1 預(yù)測(cè)心血管事件

無(wú)論前瞻性還是回顧性研究，以整個(gè)人群或心血管病患者為研究對(duì)象，鈣化積分預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的價(jià)值都超過(guò)其余危險(xiǎn)因素[16]。其中最有影響力的研究是MESA研究[17]，該研究納入6814例心血管疾病患者，隨訪中位時(shí)間3.8年，部分亞組隨訪年限達(dá)14.5年。納入的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、民族、吸煙、收縮壓、是否使用降壓藥物、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及鈣化積分。結(jié)果表明相比鈣化積分為0的患者，鈣化積分101～300的患者發(fā)生心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(relative risk，RR)為7.73，鈣化積分>300的患者RR為9.67(P<0.001)。亞組分析結(jié)果表明2232例白種人中，鈣化積分>400的患者相比鈣化積分1～99和100～399患者，發(fā)生心血管事件的概率明顯升高[18]。研究人員進(jìn)一步對(duì)鈣化積分0～10之間的3923例患者隨訪10.3年，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈無(wú)鈣化和輕度鈣化(AS積分1～10)患者心血管事件的發(fā)生率有明顯差別。長(zhǎng)達(dá)14.5年的隨訪過(guò)程中，無(wú)論研究對(duì)象冠狀動(dòng)脈鈣化程度是否嚴(yán)重，吸煙人員相比存在相同程度鈣化患者的的全因死亡率高[19]。MESA研究2684例女性中鈣化積分陽(yáng)性同鈣化積分陰性人群相比，患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)增加[20]。44 052例無(wú)癥狀人群5.6年的隨訪結(jié)果表明1000例患者死亡，鈣化積分陽(yáng)性是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一[21]。

2.2 預(yù)測(cè)充血性心力衰竭

冠狀動(dòng)脈鈣化積分可用來(lái)區(qū)分引起心力衰竭的原因是缺血性還是非缺血性心肌病。Leening等[22]研究納入120例原因未明的心力衰竭患者，結(jié)果表明存在冠狀動(dòng)脈鈣化患者99%被診斷為缺血性心肌病。隨訪6.8年結(jié)果表明，隨著鈣化積分增高，充血性心力衰竭患者的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)也上升，鈣化積分≥400患者的HR達(dá)4.1。相比傳統(tǒng)預(yù)測(cè)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，鈣化積分>400能夠?qū)o(wú)癥狀患者重新分組。

2.3 預(yù)測(cè)腦卒中

Hermann等[23]的研究納入了4180例無(wú)癥狀患者，隨訪8年結(jié)果表明發(fā)生腦卒中患者鈣化積分中位數(shù)為105，而未發(fā)生腦卒中事件患者鈣化積分僅為11。與年齡每增加5歲(RR=1.35)、收縮壓每升高10 mmHg(RR=1.25)、吸煙(RR=1.75)相比，鈣化積分的RR為1.52。MESA研究納入6779例患者，根據(jù)鈣化積分分為0～100、101～400和>400三組，9.5年隨訪結(jié)果表明鈣化積分等級(jí)越高，腦卒中事件發(fā)生率越高[24]。

2.4 對(duì)糖尿病患者的預(yù)測(cè)價(jià)值

關(guān)于冠狀動(dòng)脈鈣化的一項(xiàng)研究改變了既往認(rèn)為無(wú)癥狀糖尿病為冠心病等危癥的觀點(diǎn)。對(duì)于存在相同程度冠狀動(dòng)脈鈣化患者，診斷明確的糖尿病患者相比正常人群有可能更容易發(fā)生心血管事件，但是進(jìn)一步分析表明無(wú)論是否存在糖尿病，這兩組人群心血管事件發(fā)生概率均較低[6]。2型糖尿病患者繼發(fā)冠狀動(dòng)脈中膜鈣化對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化特異性診斷有重要意義，指南[25]推薦應(yīng)積極檢查40歲以上糖尿病患者是否同時(shí)存在冠狀動(dòng)脈鈣化，對(duì)于評(píng)判遠(yuǎn)期預(yù)后具有特殊診斷價(jià)值。

3 鈣化對(duì)CCTA評(píng)估結(jié)果的影響

大量鈣化易導(dǎo)致CCTA高估病變,從而導(dǎo)致大量假陽(yáng)性結(jié)果(陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為63%～77%)[26]。研究表明CCTA對(duì)于存在有嚴(yán)重鈣化病變患者(鈣化積分>400)的診斷準(zhǔn)確性低于輕度或不存在鈣化病變患者[27,28]。隨著冠狀動(dòng)脈鈣化程度加重，診斷準(zhǔn)確度降低。但一項(xiàng)CORE-64研究中的亞組分析結(jié)果表明[29]，即使存在鈣化，以患者為研究對(duì)象時(shí)，CCTA診斷準(zhǔn)確度并未降低，但以病變部位為研究對(duì)象，鈣化會(huì)影響CCTA診斷準(zhǔn)確度。還有基于病變部位為研究對(duì)象表明，非鈣化病變CCTA診斷的靈敏度、特異度、陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值分別為77%、98%、66%和99%，輕微鈣化為87%、93%、72%和97%，中度鈣化為92%、83%、65%和97%，嚴(yán)重鈣化為93%、72%、64%和85%[30]。相比CAG，嚴(yán)重鈣化不僅影響CCTA診斷準(zhǔn)確性，還會(huì)影響圖像質(zhì)量，鈣化會(huì)造成暈狀偽影，導(dǎo)致容積效應(yīng)，很難區(qū)分真實(shí)管腔和斑塊，能譜CT及CCTA減影技術(shù)可部分消除及降低鈣化偽影。

冠狀動(dòng)脈鈣化越重，發(fā)生阻塞性冠心病概率越高[31]。但冠狀動(dòng)脈鈣化程度最重的部位，并不一定就是冠狀動(dòng)脈狹窄最重的部位，冠狀動(dòng)脈鈣化積分與管腔狹窄目前無(wú)明確證據(jù)表明關(guān)系為線性正相關(guān)[32]。Sangiorgi等[33]提出冠狀動(dòng)脈重構(gòu)是造成鈣化與管腔狹窄缺乏線性正相關(guān)的重要原因，冠狀動(dòng)脈重構(gòu)是機(jī)體一種主動(dòng)性自我調(diào)節(jié)過(guò)程，管壁外彈力膜層擴(kuò)張和血管外徑增加可代償因粥樣斑塊造成的管腔狹窄，從而維持管腔原內(nèi)徑和面積。隨著疾病進(jìn)展，大量鈣鹽沉積,冠狀動(dòng)脈壁會(huì)逐漸失去彈性,喪失重構(gòu)功能，導(dǎo)致管腔狹窄。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)有助于評(píng)估鈣化深度及鈣化斑塊橫截面積[4]，可術(shù)中輔助評(píng)判病變，但對(duì)鈣化的定量評(píng)估仍需提高。

4 冠狀動(dòng)脈鈣化定量分析前景與展望

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是多種因素作用結(jié)果，非鈣化斑塊和鈣化斑塊均參與其中。易損斑塊主要是非鈣化斑塊，CT表現(xiàn)為點(diǎn)狀鈣化、低密度影、正性重構(gòu)和餐巾紙環(huán)征[34]，而鈣化斑塊則多為穩(wěn)定斑塊，與急性冠脈事件發(fā)生并不直接關(guān)聯(lián)。因此，僅通過(guò)冠狀動(dòng)脈鈣化積分診斷冠心病遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還必須結(jié)合患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和影像檢查。

研究表明冠狀動(dòng)脈鈣化積分為0的患者非鈣化斑塊的發(fā)生率為6.5%～20.4%[35]，但也有文獻(xiàn)報(bào)道非鈣化斑塊的發(fā)生率高達(dá) 51%[36]，這可能跟各自研究的種族人群不同有關(guān)，不同地域、不同種族人群冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生率存在較大差異。冠狀動(dòng)脈非鈣化所致的管腔狹窄多為輕度狹窄，但病變嚴(yán)重者也可致管腔重度狹窄。

鈣化嚴(yán)重時(shí)可影響對(duì)管腔狹窄的真實(shí)評(píng)估，從而造成許多不必要的CAG，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前軟件工程師已將重心轉(zhuǎn)到重建算法研究及提高空間分辨率上，目的在于消除鈣化斑塊產(chǎn)生的暈狀偽影。能譜CT依靠單能量成像技術(shù)可校正鈣化造成的偽影，與CAG判定結(jié)果相比準(zhǔn)確率超過(guò)90%。但僅美國(guó)通用電氣及德國(guó)西門子公司研制生產(chǎn)能譜CT，價(jià)格昂貴；后期分析處理耗時(shí)且占用空間大。CCTA技術(shù)可提高對(duì)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化病變的診斷準(zhǔn)確度，研究表明[37]對(duì)于鈣化積分≥400的病變，應(yīng)用常規(guī)冠脈CT對(duì)冠心病診斷的靈敏度及特異度均低于CCTA技術(shù)。但是研究納入的是嚴(yán)重鈣化斑塊，對(duì)于輕中度鈣化的研究尚不知曉。失配準(zhǔn)偽影的后處理時(shí)間也較長(zhǎng)，要求計(jì)算機(jī)配置性能高，僅見(jiàn)于東芝320排CT的研究報(bào)道，尚未應(yīng)用于所有CT設(shè)備。

綜上所述，CCTA檢測(cè)技術(shù)以其高時(shí)間分辨率、高空間分辨率、掃描層厚薄、可重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)為臨床評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化提供了一種有效、簡(jiǎn)便的途徑，可有效預(yù)測(cè)無(wú)癥狀冠心病高危人群和不宜進(jìn)行心血管有創(chuàng)檢查患者的心血管事件發(fā)生率，而且對(duì)于確診和疑診冠心病患者，在判斷臨床治療效果方面也具有一定價(jià)值。