蔣志新 戈甜甜 單其俊

從Brugada綜合征首次描述至今已有二十六年[1－2],對(duì)于其遺傳表型、病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療都已有一定的認(rèn)識(shí),目前主要的治療措施包括埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)和奎尼丁[3]。ICD對(duì)預(yù)防高?；颊咝脑葱遭烙行?但無法減少室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)(簡稱室速/室顫)的發(fā)作,且存在相關(guān)并發(fā)癥,如不恰當(dāng)?shù)碾姄艉脱b置感染。奎尼丁是ⅠA類抗心律失常藥物,長期服用副作用較大,在Brugada綜合征中的應(yīng)用仍存在爭議[4－6]。射頻導(dǎo)管消融術(shù)(RFCA)做為另一種潛在的治療方法一直在積極的探索之中。起初,Ha?ssaguerre等[7]試圖對(duì)導(dǎo)致室顫反復(fù)發(fā)作的室性早搏(簡稱室早)進(jìn)行RFCA,然而實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)Brugada綜合征患者很少發(fā)生室早,很難在術(shù)中進(jìn)行有效的標(biāo)測[7－8]。近年來,消融右室流出道(RVOT)前壁心外膜異常基質(zhì)的策略呈現(xiàn)出了較好的治療效果,能夠使典型的Brugada心電圖正?；约皽p少室速/室顫的發(fā)作,有望成為Brugada綜合征治療的另一選擇[9－20]。筆者回顧了已發(fā)表與之相關(guān)的所有文獻(xiàn),并從基礎(chǔ)和臨床兩個(gè)方面分別進(jìn)行綜述。

1 基礎(chǔ)與機(jī)制

盡管在Brugada綜合征室速/室顫的發(fā)生機(jī)制上還存在爭議,究竟是除極化異常還是復(fù)極化異常起主導(dǎo)作用仍無定論,但是RVOT作為Brugada綜合征致心律失常的基質(zhì)所在已被大家認(rèn)識(shí),越來越多的證據(jù)顯示消除RVOT前壁心外膜區(qū)域的異?；|(zhì)尤為關(guān)鍵[9－11,16,18－19]。Nademanee等[15]首先詳細(xì)記錄了Brugada綜合征患者心室不同部位心肌的局部電位。他們發(fā)現(xiàn)僅有RVOT前壁心外膜存在異常的低電壓區(qū)(＜1 m V)、碎裂電位以及延遲晚電位,其它部位包括RVOT前壁以外的右室心外膜、左室心外膜以及右室心內(nèi)膜均無此緩慢傳導(dǎo)區(qū),因此認(rèn)為RVOT前壁心外膜這些代表著除極化異常的緩慢傳導(dǎo)區(qū)是造成Brugada綜合征1型心電圖典型ST段抬高表現(xiàn)的原因。在隨后的研究中,Nademanee等[21]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)RVOT前壁心外膜存在局部心外膜和間質(zhì)的纖維化以及連接蛋白表達(dá)水平的減少(尤其是連接蛋白43)。他們對(duì)6例開胸消融患者的RVOT前壁心外膜進(jìn)行了組織活檢,并在局部有纖維化的部位記錄到了碎裂電位和緩慢傳導(dǎo),可能的解釋是心外膜局部纖維化導(dǎo)致心肌纖維被分隔,增加了耦合電阻,從而導(dǎo)致了局部碎裂電位和緩慢傳導(dǎo)的形成。

同樣是對(duì)于RVOT前壁心外膜局部碎裂電位和延遲晚電位,Patocskai等[14]以及Szel Antzelevitch等[22]則認(rèn)為是局部心外膜復(fù)極化異常所致。RFCA消除局部動(dòng)作電位切跡最顯著的細(xì)胞,進(jìn)而去除局部復(fù)極化異常。事實(shí)上,大部分Brugada綜合征與基因突變有關(guān)[23],導(dǎo)致內(nèi)向鈉電流和外向鉀電流的失衡,從而影響早期除極。而外向鉀電流主要分布在RVOT心外膜,而且該區(qū)域更容易有內(nèi)向鈉電流通道功能喪失,這將加重外向鉀電流形成的動(dòng)作電位1相切跡,還會(huì)導(dǎo)致傳導(dǎo)延緩以及嚴(yán)重的跨壁和心外膜復(fù)極離散度增加,最終導(dǎo)致2相折返,反過來又易導(dǎo)致短偶聯(lián)間期室早的形成,從而觸發(fā)多形性室速和室顫。

2 臨床經(jīng)驗(yàn)

2.1療效與并發(fā)癥 Brugada綜合征RVOT心外膜基質(zhì)消融,最常見的并發(fā)癥為心包炎,可在幾天到1周內(nèi)自行恢復(fù)或通過布洛芬有效控制[24],少數(shù)情況下有心包積液,但量少無需穿刺[2]。Nademanee等[15]在2011年首先報(bào)道了9例行RVOT心外膜基質(zhì)消融的病例,其中5例心電圖在術(shù)中恢復(fù)正常,3例在術(shù)后3個(gè)月恢復(fù)正常,僅1例未恢復(fù)。隨訪期間,1例患者發(fā)作1次室顫,恢復(fù)胺碘酮100 mg/d后再無發(fā)作。Cortez-Dias等[19]亦成功對(duì)1例60歲頻繁發(fā)作暈厥、室速/室顫,并對(duì)奎尼丁治療抵抗的女患者施行了心外膜基質(zhì)消融,6周后Brugada心電圖改變消失,即便停用了奎尼丁,隨訪6個(gè)月內(nèi)再無室速/室顫發(fā)作且臨床癥狀消失。另外,Brugada等[12]對(duì)14名平均年齡39歲的男性患者進(jìn)行研究,其中術(shù)前1型、2型Brugada心電圖表現(xiàn)均有,心外膜基質(zhì)消融后,心電圖均表現(xiàn)正?；?。平均隨訪5個(gè)月,患者未出現(xiàn)室速/室顫。由Saha等[24]治療的患者,隨訪41個(gè)月(報(bào)道中隨訪時(shí)間最長),雖然仍有Brugada心電圖改變,但沒有室速/室顫的復(fù)發(fā)。Jiang等[25]報(bào)道,1例75歲男性,雖植入ICD,仍反復(fù)發(fā)生心室電風(fēng)暴,導(dǎo)致心臟驟停。體表心電圖表現(xiàn)V1導(dǎo)聯(lián)ST抬高2 mm伴有完全性右束支阻滯,對(duì)其行RVOT心外膜基質(zhì)消融,術(shù)后心電圖J點(diǎn)下降。隨訪7個(gè)月,患者未出現(xiàn)暈厥及心律失常事件。2017年,Watanabe等[17]對(duì)1例以暈厥為首發(fā)癥狀、具有1型Brugada心電圖表現(xiàn)的患者行心外膜消融,術(shù)后患者體表心電圖V1、V2的ST段較前下降,隨訪15個(gè)月,室速/室顫未再發(fā)生。最近,Pappone等[19]報(bào)道了迄今為止數(shù)量最多的一組病例,他們前瞻性的入選了135例患者接受RVOT心外膜基質(zhì)消融,其中包括39例臨床癥狀較重(伴有室速/室顫所致心跳驟?；驎炟?的患者。經(jīng)過RFCA后,所有患者的心電圖都恢復(fù)了正常,且不能誘發(fā)出室速/室顫。隨訪10個(gè)月,只有2例(1.5%)原本術(shù)前反復(fù)發(fā)作室速/室顫的患者在術(shù)后分別發(fā)生了1次室速/室顫,其中1例還是由于電解質(zhì)紊亂所致。

2.2基質(zhì)消融 致心律失?；|(zhì)已知是在RVOT前壁心外膜,它可以被標(biāo)測和消融。局部異常電位通常定義為:≤1～1.5 m V的低電壓、多形碎裂電位和QRS波后延長的晚電位(＞80 ms)。通過透視引導(dǎo)下穿刺心包到達(dá)心外膜,然后聯(lián)合三維標(biāo)測軟件如Carto或EnSite系統(tǒng)于竇律下進(jìn)行標(biāo)測。消融導(dǎo)管多選擇可灌注導(dǎo)管,灌注速度17 ml/min,溫度通常設(shè)置為42～45°C、功率30～50 W、累計(jì)消融6.4～35.4 min,消融終點(diǎn)包括所有異常電位消除、1型Brugada心電圖消失以及低壓區(qū)由瘢痕組織替代[2,12,15]。

3 鈉離子通道阻滯劑的應(yīng)用

使用鈉離子通道阻滯劑,如氟卡尼和阿義馬林,能夠更好的顯示異?；|(zhì)。Brugada等[12]報(bào)道了標(biāo)測中使用氟卡尼的情況(2 mg/kg,10 min)。氟卡尼使用后,RVOT心外膜低電壓區(qū)從17.6 cm2擴(kuò)大至28.5 cm2,消除這些異常基質(zhì),所有患者的心電圖都正常化,且術(shù)后不能誘發(fā)室速/室顫。平均隨訪5個(gè)月,氟卡尼再無法誘發(fā)出典型的Brugada心電圖改變,手術(shù)效果顯著優(yōu)于Nademanee等[15,20]未使用鈉離子通道阻滯劑的結(jié)果。Pappone等[18]通過135例患者報(bào)道了標(biāo)測中使用阿義馬林的情況(1 mg/kg,5 min)。阿義馬林使用后,不論是臨床癥狀較重的患者(室顫導(dǎo)致的心跳驟停或暈厥),還是臨床癥狀較輕的患者(頭暈、心悸,且無自發(fā)的室顫/室速),都可以觀察到RVOT前壁異?；|(zhì)區(qū)域較基線顯著擴(kuò)大,部分甚至延伸至右室前游離壁,只有消除了所有這些異?；|(zhì)后,才能使心電圖正?；约笆宜?室顫不被誘發(fā),進(jìn)而保證RVOT心外膜基質(zhì)消融手術(shù)的效果。國內(nèi)有學(xué)者使用普羅帕酮(1.5 mg/kg,10 min)作激發(fā),但術(shù)后仍有27%的患者復(fù)發(fā)了室速/室顫,效果不如氟卡尼和阿義馬林[8]。

4 總結(jié)

消融RVOT前壁心外膜的致心律失?；|(zhì)可以使Brugada綜合征患者心電圖恢復(fù)正常以及減少室速/室顫的發(fā)作,現(xiàn)有證據(jù)顯示該技術(shù)安全、有效。盡管如此,仍有少數(shù)患者復(fù)發(fā)了室速/室顫,這可能與沒有恰當(dāng)?shù)氖褂免c離子通道阻滯劑激發(fā)有關(guān)。此外,Brugada綜合征是一種進(jìn)展性疾病,長期隨訪中可能有新的致心律失?；|(zhì)產(chǎn)生。所幸的是,RFCA技術(shù)可以多次施行,未來還需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證該技術(shù)的臨床效果。