南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京 210029

未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是指卵泡發(fā)育成熟（f≥18mm），在促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）達(dá)到峰值后的48h內(nèi)，卵子仍然不能排出而繼續(xù)存在于卵巢中；同時(shí)卵泡中的顆粒細(xì)胞受LH的刺激，形成黃體并分泌孕激素，出現(xiàn)類似排卵周期的改變，表現(xiàn)為無排卵性月經(jīng)。談?dòng)陆淌趶氖律硟?nèi)分泌工作30余年，采用中西醫(yī)結(jié)合治療LUFS并取得滿意療效。筆者讀研期間有幸?guī)煆恼動(dòng)陆淌冢F(xiàn)將談師治療LUFS的經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 序貫療法，滋陰補(bǔ)陽

LUFS是排卵障礙的一種類型，也指在經(jīng)間期重陰必陽轉(zhuǎn)化困難或轉(zhuǎn)化欠利。其根本在于腎陰不及、癸水欠實(shí)，即重陰不足。其次在于陽虛，重陰不能讓位于陽，或陽不足以推動(dòng)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致精卵無力排出，發(fā)生原位黃素化[1]。經(jīng)間排卵期屬于重陰及陽過程。重陰轉(zhuǎn)陽，必然要陽長(zhǎng)，正所謂孤陰則不生、獨(dú)陽則不長(zhǎng)，是以在陽弱的情況下，必然導(dǎo)致排卵期陰陽轉(zhuǎn)化困難，卵子不能順利排出。腎中陰陽失調(diào)是LUFS的病理基礎(chǔ)，燮理腎中陰陽乃是治本之道。治本者，應(yīng)以補(bǔ)腎調(diào)周為基礎(chǔ)，按照月經(jīng)周期之不同分期論治。故談師在治療LUFS患者時(shí)注重周期療法，月經(jīng)后期使用滋陰方（生地黃、山萸肉、炙龜版、菟絲子、紫河車、當(dāng)歸、白芍等），以滋腎陰癸水為主，幫助卵泡發(fā)育；月經(jīng)前期運(yùn)用補(bǔ)陽方（巴戟天、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、續(xù)斷、杜仲、黨參、淮山藥等），以補(bǔ)腎助陽為主，以健全黃體功能?，F(xiàn)已有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，滋陰補(bǔ)陽方序貫治療可促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善卵巢結(jié)構(gòu)及黃體功能，其可能機(jī)制是通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞受體的表達(dá)，改善激素合成和代謝的過程[2]。

加減：納少便溏、脾胃失和者，加廣木香、炒白術(shù)、炒谷芽、焦六曲、陳皮等；夜寐差、心煩不已者，加用合歡皮、廣郁金、蓮子心、茯神；心肝火旺或伴催乳素（prolactin，PRL）升高者，加丹皮、白芍、炒麥芽、梔子等；肥胖屬痰濕偏勝者，加制蒼術(shù)、廣陳皮、法半夏、醋香附等；腰酸脛痛、形寒怕冷者加用狗脊、骨碎補(bǔ)、杜仲等味；若患者存在高雄激素血癥、胰島素抵抗，可加金銀花、連翹、桑白皮、夏枯草等；經(jīng)間期出血屬血熱者，加藕節(jié)炭、蒲黃炭、大小薊等；白帶量極少或無帶下者，表示腎陰嚴(yán)重匱乏，臨證治療時(shí)在經(jīng)后期需加大滋陰力度，選取血肉有情之品，如炙龜板、炙鱉甲、紫河車之品。

2 重視心腦，節(jié)律誘導(dǎo)

談師認(rèn)為L(zhǎng)UFS屬于排卵失常之排卵不協(xié)調(diào)，臨床實(shí)屬難治之病。在治療方面，從調(diào)節(jié)心（腦）-腎-子宮軸著手以促排卵，重在調(diào)心，為談師治療特色之一。經(jīng)間排卵期主要是在心（腦）-腎-子宮軸的調(diào)控下，促使氤氳狀氣血活動(dòng)順利發(fā)生，促發(fā)排卵。心為君主之官，藏神而主血脈，腦為元神之府。心腦的主宰活動(dòng)有馭精的作用，尤其是在重陰及成熟卵泡觸發(fā)下發(fā)揮功能。在重陰的沖擊下，心腦出現(xiàn)升降迂回形式的氤氳狀活動(dòng)，即陰陽氣血均明顯旺盛，且經(jīng)升降迂回螺旋式的沖擊與下傳，從而促發(fā)排卵。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出下丘腦、腦垂體雖不能與心腦完全等同，但其靶位是吻合的，是生殖軸中的上級(jí)部分。其大致過程是指成熟卵泡分泌的雌激素達(dá)高峰，對(duì)下丘腦產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔?，從而釋放大量促性腺激素釋放激素，刺激垂體釋放LH 峰，同時(shí)在孕酮、前列腺素等的作用下，形成排卵。某些學(xué)者運(yùn)用放松療法等精神心理干預(yù)聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,HCG），治療LUFS取得良效，可以達(dá)到改善患者機(jī)體功能紊亂的目的[3]。

經(jīng)間排卵期不僅是陰陽轉(zhuǎn)化關(guān)鍵期，更是周期運(yùn)動(dòng)整個(gè)環(huán)節(jié)中的重要一環(huán)，與太極陰陽魚圖、八卦圖相吻合。故在治療LUFS患者時(shí)需要保證節(jié)律轉(zhuǎn)化的順利，因此不可忽視心腦的影響，配合藥物治療方能取得良效。故治療時(shí)首先保證心腦在此期內(nèi)形成排卵的條件反射，必要時(shí)可刺激乳房及乳頭，按摩腰腹尤其是按摩兩側(cè)少腹。此外談師在治療此病時(shí)往往加用針刺療法，多取足三陰經(jīng)及腹部穴位，針用瀉法，喚起以往形成的排卵條件反射，表現(xiàn)出性興奮，激發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生氤氳育樂之氣，從而順利排卵，這些方法稱之為節(jié)律誘導(dǎo)。只有經(jīng)過反復(fù)誘導(dǎo)多次應(yīng)用，才能收到預(yù)期效果，成功促發(fā)排卵。

3 動(dòng)靜結(jié)合，補(bǔ)腎活血

談師認(rèn)為排卵期有著復(fù)雜的生理特點(diǎn)，存在以下三種矛盾：動(dòng)與靜、升與降、瀉（開）與藏（關(guān)）。其中動(dòng)與靜，以動(dòng)為主，是指經(jīng)間排卵期的血?dú)饣顒?dòng)最為顯著，前人稱為“氤氳狀”。故筆者在此重點(diǎn)論述動(dòng)靜之間的矛盾及處理。動(dòng)是絕對(duì)的、主要的，但須輔之以靜，動(dòng)靜結(jié)合，才能確保正常的動(dòng)，有動(dòng)無靜，動(dòng)之過甚，均會(huì)出現(xiàn)病變，反之動(dòng)之失常，動(dòng)之不足，亦皆為病變，臨證當(dāng)及時(shí)處理。只有當(dāng)動(dòng)中有靜，動(dòng)靜結(jié)合，以動(dòng)為主狀態(tài)下才能確保氤氳狀氣血活動(dòng)正常，從而順利排卵。動(dòng)靜之間矛盾的處理：主要在于“動(dòng)”之匱乏，或有靜無動(dòng)，或動(dòng)之失常，從而導(dǎo)致排卵障礙或者排卵不協(xié)調(diào)，因而臨床治療時(shí)應(yīng)促“動(dòng)”以促排卵，最為關(guān)鍵。根據(jù)談師經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于經(jīng)間期的治療主要有以下五種方法：即一般促動(dòng)法（輕）、中度促動(dòng)法、強(qiáng)有力的沖擊療法、補(bǔ)腎助陽法、動(dòng)靜結(jié)合法。而對(duì)于既往存在LUFS的患者，談師往往采取強(qiáng)有力的沖擊療法或佐以溫腎助陽治療，根據(jù)患者臨床癥狀在此基礎(chǔ)上加減用藥。具體方法如下：

經(jīng)周第14天左右，或當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑≥18mm，雌激素分泌形成高峰，腎之癸水之陰達(dá)到極限，刺激腦垂體分泌LH并到達(dá)峰值，錦絲狀白帶增多，基礎(chǔ)體溫由低溫相向高溫相轉(zhuǎn)化，重陰必陽時(shí)刻，以補(bǔ)腎促排卵湯（當(dāng)歸、赤白芍、懷山藥、山萸肉、丹皮、茯苓、川斷、菟絲子、五靈脂、鹿角片、紅花）補(bǔ)腎助陽、佐調(diào)氣血以促排卵。有研究證實(shí)，補(bǔ)腎促排卵方聯(lián)合來曲唑（letrozole，LE）/人絕經(jīng)期尿促性腺激素（human menopausal gonadotrophin，HMG）治療可使患者LUFS周期復(fù)發(fā)率降低，同時(shí)獲得較好的排卵率和妊娠率，并且能改善患者腎虛血瘀肝郁的臨床癥狀，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能相關(guān)[4]。

4 中西結(jié)合，調(diào)經(jīng)種子

LUFS單純依靠中藥往往難取得效果，此外來我科門診就診患者多以求子為主訴，精神焦慮，求子急迫。故談師治療此類LUFS患者常采用中西醫(yī)結(jié)合治療。具體方法如下：月經(jīng)周期第2～3天查血清基礎(chǔ)性激素水平及陰道超聲，排除生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變、卵巢早衰等；對(duì)于卵泡發(fā)育障礙者月經(jīng)周期第2～6天口服克羅米芬50mg/d或來曲唑2.5mg/d，共5d，促發(fā)排卵。根據(jù)患者血清激素值及B超卵泡發(fā)育情況適時(shí)加用促性腺激素，同時(shí)配伍中藥，經(jīng)凈后采用滋陰方。月經(jīng)周期第8～12天開始陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡，當(dāng)卵泡平均直徑達(dá)到14mm時(shí)酌情加紅花、當(dāng)歸、川芎等活血藥物，促進(jìn)卵泡發(fā)育、改善卵巢血流、促進(jìn)內(nèi)膜增長(zhǎng)。目前已有研究表明經(jīng)后中晚期添加活血藥能夠提高排卵期LH水平，調(diào)控血小板聚集，增加卵巢血供，顯著促進(jìn)卵泡發(fā)育及排出[5]。根據(jù)卵泡大小酌情加用HMG促進(jìn)卵泡發(fā)育，直至優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑達(dá)18mm，予HCG 5 000～10 000U肌肉注射，同時(shí)予補(bǔ)腎促排卵湯，酌情加紫石英、川續(xù)斷、鹿角片等補(bǔ)陽藥物，促進(jìn)重陰必陽、陰陽轉(zhuǎn)化，利于精卵排出，隔日指導(dǎo)同房。此外對(duì)于LUFS反復(fù)發(fā)作、病情復(fù)雜者甚或采用輔助生殖技術(shù)助孕治療。

5 驗(yàn)案舉隅

陳某，女，30歲。2017年5月17日初診。主訴：未避孕未孕1年?，F(xiàn)病史：患者結(jié)婚2年，婚后夫婦同居，性生活正常，未避孕未孕1年。患者平素月經(jīng)后期，30～45d一行，2017年2月和3月先后于某三甲醫(yī)院行自然周期卵泡監(jiān)測(cè)及促排卵治療，方案為：克羅米芬+HMG+HCG。卵泡監(jiān)測(cè)提示LUFS。月經(jīng)史：13歲初潮，5～7d/30～45d，經(jīng)量中等，色暗紅，血塊少許，痛經(jīng)時(shí)作。生育史：0-0-0-0。末次月經(jīng)日期（last menstrual period，LMP）2017年5月3日，月經(jīng)量色質(zhì)同前。刻下：經(jīng)周第15天，腰酸、寐差、入睡困難，舌質(zhì)紫黯、苔白，脈滑。體重指數(shù)（body mass index，BMI）23.32kg/cm2。男方輔檢未見明顯異常?；颊邽榍笾嗅t(yī)調(diào)理，來我科就診。經(jīng)周第3天輔助檢查：雌二醇（estradiol，E2）62ng·L-1，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）6.75mU·L-1，LH 12.82mU·L-1，孕酮（progesterone，P）0.53ng·mL-1，睪酮（testosterone，T）70.16ng·dL-1，硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）271.5μg·mL-1，性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）89.6nmol·L-1，PRL 21.08ng·mL-1。B 超示子宮、卵巢大小正常，子宮內(nèi)膜6.3mm，左側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）：10+枚，f：13mm×11mm；右側(cè)卵巢AFC：12+枚，f：14mm×15mm。西醫(yī)診斷：（1）原發(fā)性不孕癥；（2）多囊卵巢綜合征；（3）LUFS。中醫(yī)診斷：不孕?。I虛血瘀證）。按經(jīng)后期論治，予滋陰方加減：白芍 12g，生地 10g，山藥 15g，女貞子 12g，菟絲子 12g，仙靈脾 10g，炙鱉甲 12g，地骨皮 10g，連翹 19g，夏枯草 12g，鉤藤 6g，茯神 12g，當(dāng)歸 10g，紅花 10g，川芎10g，丹參10g。共3劑，每日1劑，早晚分次溫服，囑患者鍛煉身體，減輕體重，定期監(jiān)測(cè)B超。

2017年5月20日二診。經(jīng)周第18天，舌質(zhì)淡紫，苔白，脈弦滑。B超示：子宮內(nèi)膜厚度8.1mm，形態(tài)分級(jí) B，左側(cè)卵巢 f：12mm×12mm，右側(cè)卵巢 f：18mm×20mm。性激素檢測(cè)：E2264ng·L-1，LH 12.51mU·L-1，F(xiàn)SH 8.03mU·L-1，P 0.70ng·mL-1。予 HCG 10 000U即刻肌肉注射，聯(lián)合補(bǔ)腎促排卵湯加減：菟絲子12g，續(xù)斷 12g，丹參 10g，當(dāng)歸 10g，川芎 10g，牡丹皮 12g，炒白術(shù)12g，紅花10g，郁金12g，柴胡8g。共3劑，每日1劑，早晚分次溫服。囑患者24～48h內(nèi)同房，另予血府逐瘀口服液活血化瘀以幫助排卵。

2017年5月22日三診。經(jīng)周第20天，舌質(zhì)淡紫、苔白，脈滑。B超：子宮內(nèi)膜 8.5mm，形態(tài)分級(jí)B，左側(cè)卵巢 f：12mm×10mm，右側(cè)卵巢：無回聲 22mm×23mm內(nèi)見網(wǎng)狀分隔。按經(jīng)前期論治，予補(bǔ)陽方加減：續(xù)斷15g，菟絲子 12g，白芍 12g，白術(shù) 10g，杜仲 12g，茯苓12g，淫羊藿 10g，寄生 10g，鹿角霜 20g，覆盆子 12g。共14劑。每日1劑，早晚分服。另予桂枝茯苓丸活血化瘀，囑其月經(jīng)來潮第2～3天復(fù)診。

2017年6月9日四診。LMP：2017年6月7日?？滔拢航?jīng)周第3天，行經(jīng)中。實(shí)驗(yàn)室檢查：DHEAS 190.2μg·mL-1，SHBG 101.5nmol·L-1，T 63.19ng·dL-1，E272ng·L-1，LH 9.08mU·L-1，F(xiàn)SH 6.54mU·L-1，P 0.23ng·mL-1。經(jīng)期暫不用藥，待月經(jīng)干凈后按經(jīng)后期論治，服用滋陰方加減。囑暢情志，鍛煉身體，并且定期監(jiān)測(cè)B超。以滋陰方為基礎(chǔ)方，據(jù)卵泡發(fā)育情況，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑≥14mm酌情加用助陽及活血藥，平均直徑≥18mm時(shí)予補(bǔ)腎促排卵湯加減及酌情應(yīng)用HCG或促性腺激素釋放激素類似物/激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone analog,GnRH-a），并加用針灸促排卵治療，囑患者按摩少腹，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)如爬樓梯等，以幫助卵泡排出，后續(xù)用補(bǔ)陽方加減健黃體治療，若監(jiān)測(cè)卵泡排出，14d后根據(jù)HCG結(jié)果判斷是否妊娠。

患者遵從上述方法治療3個(gè)月經(jīng)周期，其中1個(gè)周期出現(xiàn)LUFS，另外兩個(gè)周期均見優(yōu)勢(shì)卵泡排出，同房未孕。

2017年10月23日復(fù)診。LMP：2017年10月5日，量中，色紅，血塊少許，無痛經(jīng)?？滔拢航?jīng)周第19天。B超：子宮內(nèi)膜8.6mm，形態(tài)B，右側(cè)卵巢f：20mm×17mm，左側(cè)卵巢無優(yōu)勢(shì)卵泡。性激素檢測(cè)：E2225ng·L-1，LH 10.34mU·L-1，P 0.23ng·mL-1。治療上予 HCG 10 000U即刻肌肉注射，囑患者24～48h內(nèi)同房，同時(shí)予針灸及血府逐瘀口服液活血化瘀以幫助排卵。48h后B超監(jiān)測(cè)提示右側(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡已排卵，予補(bǔ)陽方+鹿角霜15g，覆盆子10g，共14劑，每日1劑，早晚分服。

2017年11月10日復(fù)診。排卵后16d，經(jīng)周第37天，性激素檢測(cè)：P 42.13ng·mL-1，HCG 420.2mU·mL-1。現(xiàn)已成功妊娠，保胎治療中。

按語：患者以“未避孕未孕1年”為主訴，既往月經(jīng)后期、經(jīng)色暗、時(shí)有痛經(jīng)，加之平素腰酸、寐差，參照舌苔脈象診斷為：不孕?。I虛血瘀證）。首診因B超監(jiān)測(cè)右側(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡存在，按經(jīng)后期論治，以滋陰助陽為治則，補(bǔ)腎健脾助卵泡生長(zhǎng)；二診卵泡已成熟，予補(bǔ)腎活血法促卵泡排出；三診患者出現(xiàn)LUFS，故健黃體同時(shí)以活血消癥為要，防止黃素化囊腫存在影響下周期治療。后期以滋陰補(bǔ)陽為基礎(chǔ)，分期論治，同時(shí)配以西藥及針灸，療效顯著，2017年11月復(fù)診成功妊娠。

6 結(jié)語

LUFS患者月經(jīng)周期往往較規(guī)律，故不易早期診斷，多在不孕女性行卵泡監(jiān)測(cè)時(shí)明確診斷。LUFS可能在患者的月經(jīng)周期中反復(fù)發(fā)生，是導(dǎo)致女性不孕的常見病之一。談師認(rèn)為L(zhǎng)UFS的發(fā)生多由于腎陰不足、癸水欠實(shí)、陽氣亦弱，加之肝郁氣滯、血瘀、痰濕等病理因素阻滯胞宮，沖任氣血運(yùn)行不暢，同時(shí)涉及心腦臟腑功能失常所致。故在臨床治療中，應(yīng)辨病與辨證結(jié)合，以滋陰補(bǔ)陽方序貫（經(jīng)后期采用滋陰方，經(jīng)前期用補(bǔ)陽方）為基礎(chǔ)，經(jīng)間期重在調(diào)心，采取補(bǔ)腎活血法，方用補(bǔ)腎促排卵湯加減，其次對(duì)于卵泡發(fā)育不良患者，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)生殖內(nèi)分泌周期性調(diào)節(jié)的認(rèn)識(shí)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療取得良效，成功驗(yàn)案不勝枚舉。