蔡金贊 朱永翔 朱灝 張瑤俊

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention ，PCI）術(shù)后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis ，ISR）已成為冠心病介入領(lǐng)域的一個難題。ISR首選治療方式主要為藥物洗脫球囊（drug-eluting balloon ，DCB）和新一代藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES），但兩者均存在著各自的局限，且再次發(fā)生ISR的風(fēng)險仍會很高。生物可吸收支架（bioresorbable scaffold，BRS）作為冠狀動脈介入治療領(lǐng)域的第四次變革，或許能給ISR患者帶來嶄新的治療策略。本文將主要介紹ISR病變的治療現(xiàn)狀、BRS在ISR病變中的應(yīng)用探索、腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)指導(dǎo)BRS治療ISR病變及未來展望。

1 ISR病變的治療現(xiàn)狀

PCI的開展為冠心病患者帶來了福音，然而支架置入部位仍存在因內(nèi)膜過度增生和新生內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成而導(dǎo)致ISR的風(fēng)險［1］。隨著介入技術(shù)、器械的不斷改良，特別是新型DES的臨床應(yīng)用，患者再次接受血運重建治療的年發(fā)生率在3%～6%［2］?！吨袊难懿蟾?015》指出我國年P(guān)CI量已超過50萬，且每年增長率在10%以上［3］。因此，PCI術(shù)后患者出現(xiàn)ISR已成為冠心病介入治療的一個難題。由于病變處存在的金屬支架絲限制了斑塊向內(nèi)膜下的轉(zhuǎn)移以及可能存在的藥物抵抗等多重因素，ISR的治療策略一直處于爭議之中。2014年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心肌血運重建指南將DCB和新一代DES列為治療ISR病變的首選方式［4-5］。但這兩種治療方式都存在著各自的局限，且再次發(fā)生ISR風(fēng)險仍然很高。

BRS作為冠狀動脈介入治療領(lǐng)域的第四次變革，或許能給ISR患者帶來新的治療思路。目前應(yīng)用于臨床的BRS主要包括聚乳酸支架和鎂合金支架。聚乳酸支架中以Absorb BVS支架的臨床應(yīng)用最為廣泛，其支架絲厚度約150 μm，表面攜帶有新型抗增殖藥物依維莫司（約80%的藥物在支架置入術(shù)后1個月內(nèi)釋放）。早期血管內(nèi)超聲結(jié)果顯示Absorb BVS支架置入術(shù)后6個月隨訪時的新生內(nèi)膜增生面積為（0.30±0.44）mm2，表明其彈性回縮有限且所攜帶藥物具有良好的抑制內(nèi)膜增生作用［6］。豬模型的病理與光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（optical coherence tomography，OCT）研究［7］發(fā)現(xiàn)，Absorb BVS支架置入血管后1個月時支架絲保持完整狀態(tài)，術(shù)后2年時80%的支架絲在OCT下清楚可見，術(shù)后4年時支架絲大部分已被吸收，初步證明了Absorb BVS支架置入血管后早期具有良好的支撐力，可阻礙內(nèi)膜組織脫垂及血管彈性回縮，而晚期支架降解吸收，從而避免支架絲的永久存在。在ABSORB II研究［8］中，Absorb BVS支架與新一代DES有相似的急性彈性回縮（0.19 mm 比 0.19 mm，P=0.85），進一步說明Absorb BVS支架能夠提供足夠的徑向支撐力，但由于Absorb BVS支架絲厚度大，急性管腔獲得則顯著低于新一代DES（1.15 mm 比1.46 mm，P＜0.001）。鎂合金支架以DREAMS 2G為典型代表，由鎂合金平臺及表面的多聚乳酸涂層組成，表面涂層具有延緩鎂合金平臺降解的作用，并攜帶有抗增殖藥物西羅莫司，置入血管后6個月時支架絲幾乎完全降解。BIOSOLVE II研究［9］表明DREAMS 2G支架置入術(shù)后新生內(nèi)膜增生面積為（0.08±0.09）mm2，晚期管腔丟失為（0.44±0.36）mm。由此可見，BRS兼具有DES與DCB治療ISR的優(yōu)勢，既能夠在一定時間內(nèi)為病變提供支撐及抗增殖作用，又可避免多層的永久金屬支架絲。不過作為冠狀動脈介入領(lǐng)域的新方式，BRS在治療ISR患者中的臨床應(yīng)用尚處于探索階段，且研究證據(jù)少。

2 BRS在ISR病變中的應(yīng)用探索

BRS作為介入領(lǐng)域的新興技術(shù)，目前主要用于治療簡單冠狀動脈病變?，F(xiàn)已發(fā)表的BRS治療ISR患者的報道均以觀察性研究和個案報道［10-16］為主，且所用BRS均為Absorb BVS支架。這些小樣本量的臨床嘗試已初步顯示出BRS治療ISR患者的安全性和可行性，為將來進一步探索其在臨床ISR患者中更廣泛的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

2013年，Grasso等［10］首次應(yīng)用Absorb BVS支架完成了1例DES-ISR病變的介入治療。該患者為男性，60歲，既往有高血壓病、糖尿病及冠狀動脈旁路移植病史。6年前，患者于左回旋支近段置入1枚3.5 mm×32 mm紫杉醇DES。4年前，該患者因發(fā)生ISR接受了普通球囊擴張治療。此后因再發(fā)心絞痛入院，造影提示原病變處支架內(nèi)再次發(fā)生狹窄。首先用3.0 mm×15 mm的半順應(yīng)性球囊對病變進行了預(yù)擴張，而后置入1枚3.0 mm×18 mm的Absorb BVS支架。術(shù)后造影及OCT檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的內(nèi)膜脫垂、夾層、支架膨脹不全及彈性回縮。術(shù)后9個月復(fù)查OCT顯示大部分支架絲被內(nèi)膜覆蓋良好，且管腔內(nèi)無明顯增生和阻塞。也有報道Absorb BVS支架成功應(yīng)用于合并夾層、血管瘤等不適宜DCB治療的ISR患者的研究［11-13］。這些個案雖顯示BRS治療ISR的可行性，然而由于證據(jù)級別低，且不具有代表性，并不能真正反映BRS在實際臨床工作中治療ISR患者的療效。

Jamshidi等［14］報道了一項Absorb BVS支架治療ISR患者的觀察性研究。該研究入選了65例患者（84處ISR病變），置入了95枚Absorb BVS支架，操作成功率為100%。術(shù)后6個月隨訪時，出現(xiàn)了1例心肌梗死，1例死亡，2例接受了靶病變再次血運重建。其中，49例（75%）完成了12個月臨床隨訪，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率為18.4%，死亡率為4.1%（該2例患者均考慮死于嚴重的肺動脈栓塞），無支架內(nèi)血栓形成發(fā)生。相比于DCB和新一代DES治療ISR患者術(shù)后1年的MACE發(fā)生率（分別為8%～12%與7%～19%），該研究中Absorb BVS支架治療ISR術(shù)后1年MACE（靶病變血運重建、支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死和死亡的復(fù)合終點）發(fā)生率偏高，但綜合比較患者基線特征，不難看出該研究所納入患者相對復(fù)雜，其中17例（20%）慢性完全性閉塞病變，21例（32%）至少置入了兩枚支架，且該研究僅50%的患者接受了支架置入術(shù)后高壓后擴張［15］，而新近的Absorb BVS置入操作共識則推薦患者BRS術(shù)后均需進行后擴張［16］。

另一項Absorb BVS治療ISR患者的前瞻性、多中心觀察性研究［17］，于2012年至2014年共納入了116例ISR患者（127處ISR病變），其中78處病變?yōu)镈ES-ISR，81處為彌漫性再狹窄病變。入選的ISR病變靶血管直徑2.3 ～3.7 mm，排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括靶血管存在嚴重鈣化或扭曲。研究者首先對病變進行了球囊預(yù)擴張，然后置入Absorb BVS支架覆蓋包含靶病變邊緣2.0 mm的正常血管段，最后再予以非順應(yīng)性球囊（直徑不超過支架直徑0.5 mm）進行后擴張。操作成功率100%，其中1例患者的Absorb BVS支架近端邊緣出現(xiàn)了夾層，術(shù)者認為該夾層不宜再置入Absorb BVS支架進行補救，遂置入了1枚DES。術(shù)后即刻定量冠狀動脈造影分析顯示靶病變長度（28.18±15.44）mm，置入支架（1.4±0.6）枚，急性彈性回縮（0.13±0.13）mm，回縮率為（3.92±4.09）%。術(shù)后15個月臨床隨訪時，有11例（9.1%）發(fā)生了器械相關(guān)的不良事件，其中靶病變再次血運重建率為7.6%（9例），血栓事件發(fā)生率為1.7%（2例）。雖然該研究中腔內(nèi)影像學(xué)的應(yīng)用比例較低（約為24%）［16］，且納入患者的病變復(fù)雜程度高，但是臨床不良事件發(fā)生率似乎并不高于DCB或新一代DES。

雖然以上個案報道和觀察性研究為Absorb BVS支架在ISR患者中的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)，但是由于缺乏對照、入選患者少、隨訪時間短以及術(shù)者對Absorb BVS支架置入操作經(jīng)驗不足等，很難評估其確切療效。目前正處于患者入選階段的Absorb BVS（NCT02474485）隨機對照研究，計劃入選150例ISR患者，該研究將對比Absorb BVS支架與DCB在ISR患者治療中的安全性及有效性，有望為Absorb BVS支架在ISR患者中的臨床應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。

3 腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)指導(dǎo)BRS治療ISR病變

已有研究顯示Absorb BVS支架置入術(shù)后支架絲貼壁不良及支架膨脹不全等情況與靶病變失敗相關(guān)［18-19］，特別是其置入后早期支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率高的問題令介入醫(yī)師擔(dān)憂［20-21］。腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)分辨率高，能夠?qū)Σ∽冞M行精確評估以指導(dǎo)病變預(yù)處理、支架尺寸選擇以及支架置入術(shù)后擴張，進而降低支架膨脹不全、支架絲貼壁不良等風(fēng)險，可有助于減少BRS術(shù)后MACE發(fā)生率，改善患者臨床預(yù)后。

為了探索OCT在Absorb BVS支架治療ISR患者中的臨床價值，Rivero等［22］進行了一項OCT評估并指導(dǎo)Absorb BVS治療ISR的前瞻性系列病例研究。該研究入選了15例ISR患者，其中2例患者因靶病變血管直徑過小而接受了DCB治療，未納入到研究中。OCT術(shù)前評估顯示病變均為嚴重ISR病變［管腔面積為（1.3±0.6）mm2，最狹窄處為（80±10）%］，既往支架的膨脹率為（87±24）%，有4例支架膨脹不全（最小管腔面積＞平均參考血管面積的80%），其中2例為嚴重支架膨脹不全（最小管腔面積＞平均參考血管面積的70%）。術(shù)者首先運用非順應(yīng)性球囊對病變進行高壓預(yù)擴張，然后緩慢釋放支架并進行了高壓后擴張。當(dāng)OCT檢查發(fā)現(xiàn)支架絲貼壁不良或支架膨脹不全時需進行額外的高壓后擴張，其中有一處病變經(jīng)過多次高壓后擴張仍然有嚴重的殘余狹窄。雖然Absorb BVS支架置入術(shù)后的最后造影結(jié)果顯示良好，但是OCT評估卻發(fā)現(xiàn)6處邊緣夾層、3處支架內(nèi)夾層、3處組織脫垂、1處紅色血栓、3個病變存在支架絲貼壁不良。術(shù)后8個月臨床隨訪時所有患者無MACE（靶病變血運重建、支架內(nèi)血栓、心肌梗死及死亡的復(fù)合終點）發(fā)生。該病例系列報道初步證實了OCT指導(dǎo)能夠優(yōu)化BRS治療ISR病變的即刻結(jié)果。

目前，OCT在指導(dǎo)冠狀動脈PCI中的價值尚不清楚，最新的臨床研究如ILUMIEN III［23］并未顯示OCT較造影引導(dǎo)能更好地改善患者預(yù)后。不過，OCT或血管內(nèi)超聲指導(dǎo)已被證實能顯著降低術(shù)后即刻夾層、支架膨脹不良以及支架絲貼壁不良［24］。初步的研究也顯示了腔內(nèi)影像學(xué)的精準(zhǔn)指導(dǎo)有助于優(yōu)化BRS治療ISR病變［24-25］，但獲得的即刻滿意結(jié)果能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益還有待臨床驗證和進一步探索。

4 小結(jié)與展望

BRS的出現(xiàn)與發(fā)展作為冠狀動脈介入治療領(lǐng)域的第四次變革，讓血管修復(fù)療法從概念變?yōu)楝F(xiàn)實。BRS治療ISR患者的初步經(jīng)驗為ISR患者指出了一種嶄新的治療策略。作為介入領(lǐng)域的新秀，BRS的機械性能及支架降解時間上的不足仍需進一步改良。目前大部分BRS的支架平臺為多聚乳酸材料，其支撐力欠佳，在ISR中仍存在急性彈性回縮的風(fēng)險。有報道顯示Absorb BVS支架治療ISR病變后出現(xiàn)急性彈性回縮，其后發(fā)生的亞急性血栓可能與此直接相關(guān)［26］。另外，多聚乳酸材料長期緩慢降解的過程伴有輕到中度的炎癥反應(yīng)，存在促進新生內(nèi)膜異常增生并導(dǎo)致再狹窄的風(fēng)險［27］。相比多聚乳酸支架，可降解鎂合金支架則具有更好的機械性能和更短的降解時間［9］，或許在ISR患者中具有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。

除了優(yōu)化支架本身外，聯(lián)合其他治療方式，如應(yīng)用切割球囊或棘突球囊對ISR病變進行充分預(yù)處理以粉碎斑塊的完整性，或許有助于克服BRS因機械性能不足所帶來的支架彈性回縮及膨脹不全等問題。Karabulut等［28］報道了1例應(yīng)用切割球囊進行病變充分預(yù)處理輔助Absorb BVS支架治療ISR的病例。該病例前降支近段已經(jīng)存在兩層裸金屬支架絲，術(shù)者擔(dān)心雙層支架絲可能阻礙支架的膨脹，遂用切割球囊進行病變預(yù)處理后再置入Absorb BVS支架，獲得了良好的即刻結(jié)果。正在進行的RIBS VI Scoring研究（NCT03069066）將入選100例ISR患者，該研究主要探索棘突球囊聯(lián)合Absorb BVS支架治療ISR患者的安全性及有效性。此外，經(jīng)準(zhǔn)分子激光進行斑塊消蝕后再置入BRS治療ISR病變或許是將來可考慮的一種聯(lián)合策略。

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