顧偉勇，張麗虹，趙晨燕，曲玉清

WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類將胎盤部位結(jié)節(jié)(placental site nodule, PSN)歸為良性滋養(yǎng)細(xì)胞瘤樣病變，其由絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞和膠原化的間質(zhì)構(gòu)成小的、邊界清楚的結(jié)節(jié)狀病灶，病灶直徑4～10 mm[1-2]。當(dāng)PSN具有非典型特征，又不足以診斷為上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumour, ETT)時，稱之為不典型胎盤部位結(jié)節(jié)(atypical placental site nodules, APSN)[3-4]。APSN及PSN臨床通常無特異性癥狀，常表現(xiàn)為陰道出血、月經(jīng)異?；?qū)m腔占位，也可見于子宮內(nèi)膜或子宮頸管黏膜診刮標(biāo)本中，或者在子宮切除標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)[1]，易被誤診為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、上皮樣平滑肌肉瘤和其他滋養(yǎng)細(xì)胞病變。本文收集復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院診治的8例APSN，并結(jié)合文獻分析其臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后，以提高臨床及病理醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1材料收集復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2011～2016年病理科診斷的8例APSN患者臨床資料，分析診療情況，并復(fù)習(xí)病理切片。

1.2免疫組化采用免疫組化SP法染色，應(yīng)用Leica-Bond全自動免疫組化染色儀進行染色操作，一抗HCG、hPL、CK(AE1/AE3)、HLA-G、β-catenin、p63、Ki-67、GATA-3，均購自美國DAKO公司。所有抗體均設(shè)陰、陽性對照。

1.3隨訪所有病例確診后均進行超聲隨訪和(或)診刮，隨訪時間3個月～5年。

2 結(jié)果

2.1臨床特點本組8例患者年齡26～42歲，平均32.8歲，末次妊娠時間6個月～3年。1例無明顯臨床癥狀，超聲檢查示子宮內(nèi)膜不均，在診刮子宮內(nèi)膜及子宮頸管時發(fā)現(xiàn)。1例順產(chǎn)后經(jīng)期延長，發(fā)現(xiàn)宮腔占位，于外院診刮后來我院會診，診斷為PSN，患者月經(jīng)一直不規(guī)律，2年后再次因?qū)m腔占位診刮宮腔內(nèi)膜，結(jié)合前次病史及病理切片診斷為APSN。1例為子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變錐切術(shù)后隨訪，搔刮頸管時發(fā)現(xiàn)，患者近3個月內(nèi)月經(jīng)血中含異常片狀物。1例順產(chǎn)后反復(fù)陰道出血，發(fā)現(xiàn)子宮下段占位。1例產(chǎn)后3年發(fā)現(xiàn)宮腔底部突起、宮腔粘連。1例產(chǎn)后8個月超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮腔中下段占位。1例產(chǎn)后胎盤殘留，繼發(fā)閉經(jīng)及宮腔粘連，病程2年。1例為繼發(fā)不孕，超聲發(fā)現(xiàn)宮腔占位，診刮內(nèi)膜時發(fā)現(xiàn)。8例患者均不伴血清HCG升高。

2.2病理檢查眼觀：部分病例宮腔鏡檢查，鏡下可見灰黃色病灶，直徑10～30 mm。鏡檢：病變呈結(jié)節(jié)狀或片狀，多灶性，邊界不規(guī)則，間質(zhì)膠原化，細(xì)胞呈圓形、多邊形，胞質(zhì)豐富、嗜伊紅或透亮，核深染，大小不一，有異型性，未見核分裂象；病變呈不規(guī)則生長，均未見肌層侵犯(圖1)，其中1例伴壞死(圖2)。

2.3免疫表型3例行HCG、hPL、CK(AE1/AE3)、HLA-G、Ki-67、p63、GATA-3、β-catenin免疫組化標(biāo)記，其中CK(AE1/AE3)、p63、β-catenin、HLA-G、GATA-3均陽性，Ki-67增殖指數(shù)8%～15%(圖3～8)。

2.4隨訪隨訪時間3個月～5年，未見病變進展或復(fù)發(fā)。

3 討論

WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類將PSN歸為良性滋養(yǎng)細(xì)胞瘤樣病變，患者大多為育齡期婦女，年齡27～45歲。距末次妊娠時間從3周～8年不等，平均為3年?；颊咭话銦o特異性臨床癥狀，可因子宮頸上皮內(nèi)病變、不規(guī)則陰道出血、宮腔占位、不孕等診刮宮腔內(nèi)膜和子宮頸管黏膜時發(fā)現(xiàn)，血清HCG正常。在子宮內(nèi)膜、子宮下段及頸管內(nèi)膜間質(zhì)淺層的單個或多個邊界清楚的結(jié)節(jié)，病變具有豐富的膠原化間質(zhì)，中間型滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤其中。病變結(jié)節(jié)可發(fā)生灶性壞死、囊性變及鈣化。結(jié)節(jié)內(nèi)的細(xì)胞為絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，具有絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)及免疫表型特征[5-6]。病灶直徑4～10 mm，細(xì)胞無明顯異型性或輕度異型性，胞質(zhì)豐富，嗜伊紅，核深染、固縮，具有退變表現(xiàn)，其增殖活性低，Ki-67增殖指數(shù)不超過8%，但偶可出現(xiàn)個別的核分裂象。APSN是介于PSN與ETT之間的病變，其大小也介于兩者之間，目前APSN還無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,7]。APSN中絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞較PSN更密集，具有異型性，常為多灶性，邊界不規(guī)則，但無肌層侵犯，Ki-67增殖指數(shù)較PSN增高，可達(dá)8%～15%。本組8例患者年齡26～42歲，平均32.8歲，均處于生育年齡，末次妊娠時間6個月～3年，血清HCG均正常。病灶較大，直徑10～30 mm。細(xì)胞有異型性，胞質(zhì)豐富、嗜伊紅或透亮，核深染、大小不一，均未見核分裂象，病灶邊界不規(guī)則，均未見肌層侵犯。其中1例伴壞死，但是無ETT的其他病理學(xué)特征。免疫組化標(biāo)志物HLA-G、β-catenin、p63均陽性，最近發(fā)現(xiàn)的GATA-3是較好的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)記[8-9]，表現(xiàn)為細(xì)胞核呈彌漫強陽性，但以上標(biāo)志物在鑒別APSN、PSN及ETT上沒有幫助。APSN的Ki-67增殖指數(shù)8%～15%，較PSN增高，有一定的鑒別意義。如果對該疾病缺乏充分認(rèn)識，易誤認(rèn)為惡性腫瘤。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 病灶中絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞胞質(zhì)豐富,嗜伊紅,核圓形,固縮或有異型性,未見核分裂象,呈不規(guī)則生長 圖2 病灶見壞死 圖3 病灶中絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞CK(AE1/AE3)呈陽性,SP法圖4 病灶中絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞p63呈陽性,SP法 圖5 病灶中絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞β-catenin細(xì)胞膜呈陽性,SP法 圖6 病灶中絨毛膜型中間型

鑒別診斷：(1)浸潤性鱗狀細(xì)胞癌，其是子宮頸最常見的惡性腫瘤，APSN細(xì)胞與鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞形態(tài)具有相似性，且APSN病灶常不規(guī)則，p63呈陽性，易誤診為浸潤性鱗狀細(xì)胞癌。本組中1例患者為子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變錐切術(shù)后隨訪，刮頸管時發(fā)現(xiàn)。免疫組化標(biāo)記HLA-G、β-catenin、p63、GATA-3等陽性證實其為絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，最后診斷為APSN。(2)上皮樣平滑肌肉瘤，腫瘤細(xì)胞呈圓形，胞質(zhì)嗜伊紅或透亮，核具有非典型性，核分裂象活躍，可伴凝固性壞死，浸潤周圍肌層，表達(dá)SMA、desmin、Caldesmon等平滑肌標(biāo)記，不表達(dá)絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)記，可與APSN鑒別。(3)ETT，其病灶直徑5～40 mm，比APSN病灶大，常浸潤子宮頸或?qū)m體肌層，伴特征性地圖狀壞死，核分裂象0～9/10 HPF，平均2/10 HPF。ETT血清HCG水平幾乎均升高，但低于2 500 U/L。本組中1例伴壞死，但病灶小，核分裂罕見，Ki-67增殖指數(shù)10%，且不伴有HCG升高，最后診斷APSN。(4)胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumour, PSTT)，是由種植部位的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成，表現(xiàn)為大的、圓形或多邊形中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，呈條索狀、片狀、巢狀或單個散在穿插于子宮肌纖維或肌束之間，較少破壞平滑肌細(xì)胞，也無間質(zhì)反應(yīng)，這種浸潤方式即所謂的“分離性浸潤”。PSTT的另一特征是腫瘤細(xì)胞浸潤子宮血管壁，并最終取代血管壁。PSTT和APSN均可表達(dá)中間型滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)記，但是前者p63呈陰性。認(rèn)識兩者形態(tài)學(xué)及免疫表型的差異，有助于鑒別診斷。

綜上所述，APSN是絨毛膜型滋養(yǎng)細(xì)胞病變，了解APSN最重要意義在于避免誤診為其他腫瘤，以防造成臨床處理和治療的失誤。目前報道的APSN文獻較少，對其生物學(xué)行為無法定論，但Kaur等[10]報道的21例APSN中3例與惡性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病有關(guān)。本組8例患者隨訪3個月～5年，均無復(fù)發(fā)或進展為惡性病變。

[1] Young R H, Kurman R J, Scully R E. Placental site nodules and plaques. A clinicopathologic analysis of 20 cases[J]. Am J Surg Pathol, 1990,14(11):1001-1009.

[2] Huettner P C, Gersell D J. Placental site nodule: a clinicopathologic study of 38 cases[J]. Int J Gynecol Pathol, 1994,13(3):191-198.

[3] Mao T L, Seidman J D, Kurman R J, Shih I. Cyclin E and p16 immunoreactivity in epithelioid trophoblastic tumor-an aid in differential diagnosis[J]. Am J Surg Pathol, 2006,30(9):1105-1110.

[4] Tsai H W, Lin C P, Chou C Y,etal. Placental site nodule transformed into a malignant epithelioid trophoblastic tumour with pelvic lymphnode and lung metastasis[J]. Histopathology, 2008,53(5):601-604.

[5] Shih I M, Kurman R J. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and turnerlike lesions[J]. Int J Gynecol Pathol, 2001,20(1):31-47.

[6] Shih I M, Seidman J O, Kurman R J. Placental site nodule and characterization of distinctive types of intermediate trophoblast[J]. Hum Pathol, 1999,30(6):687-694.

[7] Liang Y, Zhou F, Chen X D,etal. Atypical epithelioid trophoblastic lesion with cyst and fistula formation after a cesarean section: a rare form of gestational trophoblastic disease[J]. Int J Gynecol Pathol, 2012,31(5):458-462.

[8] Mirkovic J, Elias K, Drapkin R,etal. GATA3 expression in gestational trophoblastic tissues and tumours[J]. Histopathology, 2015,67(5):636-644.

[9] 黃杏邦，郭學(xué)兵，潘華雄，聶 秀. 滋養(yǎng)組織中轉(zhuǎn)錄因子GATA3的表達(dá)及意義[J]. 臨床與實驗病理學(xué)雜志, 2016,32(6):652-655.

[10] Kaur B, Short D, Fisher R A,etal. Atypical placental site nodule (APSN) and association with malignant gestational trophoblastic disease: a clinicopathologic study of 21 cases[J]. Int J Gynecol Pathol, 2015,34(2):152-158.