萬(wàn)丹丹 李曉舉 孫曙光（通訊作者）,2 李才銳,2

（1大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 云南 大理 671000）

（2大理大學(xué)附屬醫(yī)院 云南 大理 671000）

1.GLP-1的功能和作用機(jī)制

天然的GLP-1具有促進(jìn)胰島素合成和分泌，抑制胰高血糖素的釋放，保護(hù)胰島?細(xì)胞，改善胰島素的敏感性，延緩胃排空，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，減少肝糖原的釋放等多種生理作用[1]。GLP-1的功能是由 GLP-1受體（GLP-1R）介導(dǎo)的。GLP-1R廣泛分布于胰腺、肝臟、腎臟等全身多個(gè)組織和器官。當(dāng)機(jī)體受到食物、激素等信號(hào)刺激時(shí)，接收到信號(hào)的腸道L細(xì)胞會(huì)分泌GLP-1，游離的GLP-1與其受體結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），AC增加引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度升高，進(jìn)一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鳥(niǎo)苷酸交換因子。激活的PKA導(dǎo)致K+通道關(guān)閉，Ga2+通道開(kāi)放，Ga2+內(nèi)流，完成蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。但天然的GLP-1可被體內(nèi)的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，發(fā)揮活性時(shí)間僅為1～2min。因此，天然的 GLP-1很難用于臨床。大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。

2.GLP-1RA對(duì)糖尿病的影響

2017版中國(guó)2型糖尿病防治指南的流行病學(xué)結(jié)果顯示，2010年及2013年，在全國(guó)范圍內(nèi)調(diào)查18歲以上人群的糖尿病患病率分別為9.7% 和10.4%。糖尿病的發(fā)病率和患病率逐年增加。因此，預(yù)防和治療糖尿病需引起廣泛關(guān)注。胰島?細(xì)胞分泌缺陷是2型糖尿病主要病因之一。因此保護(hù)?細(xì)胞功能，減少?細(xì)胞破壞是十分重要的。GLP-1RA屬于血漿葡萄糖濃度依賴(lài)型，可雙向調(diào)節(jié)胰島α細(xì)胞和?細(xì)胞的分泌功能、減少胰島?細(xì)胞凋亡、減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等方式來(lái)改善胰島?細(xì)胞的功能，增加胰島?細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的釋放。

3.GLP-1RA對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

2017年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南[2]提出了GLP-1RA中的利拉魯肽具有心血管受益效應(yīng)。國(guó)內(nèi)外多個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示[3-4]，利拉魯肽心血管獲益的可能機(jī)制：減少氧化應(yīng)激，促進(jìn)NO釋放，改善內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)，減少左室重構(gòu)，延緩AS進(jìn)展，降低收縮壓、肺毛細(xì)血管楔壓，增加心肌梗死后的心肌挽救率，增加自噬，減少心肌損傷，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，避免心肌細(xì)胞凋亡，改善代謝因素及年齡誘導(dǎo)的心肌纖維化 。

4.GLP-1RA對(duì)肥胖的影響

中國(guó)T2DM患者常伴有超重與肥胖，其中腹型肥胖占大多數(shù)。T2DM患者在應(yīng)用胰島素、TZDs等藥物降糖的過(guò)程中也可能導(dǎo)致體重增加。體重增加是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以合成GLP-1，且GLP-1受體在腦內(nèi)廣泛分布[5]。也就是說(shuō)GLP-1既是一種胃腸道激素，也是一種腦神經(jīng)肽，并通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)抑制胃排空、增加飽腹感、影響食物攝取等作用，從而達(dá)到降糖減重的目的。自2007年以來(lái)多個(gè)專(zhuān)家共識(shí)及相關(guān)指南提出了T2DM合并肥胖應(yīng)給予關(guān)注及重視，共識(shí)推薦[6]：治療此類(lèi)患者應(yīng)降糖、減重雙管齊下，而GLP-1RA兼顧降糖和減重的作用。

5.GLP-1RA對(duì)肝臟的影響

研究證實(shí)：肝細(xì)胞中存在GLP-1R，GLP-1RA可直接調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的代謝、氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種常見(jiàn)的肝臟疾病，10%以上的NAFLD的患者會(huì)發(fā)展成非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1R在NASH患者身上比正常人明顯減少，提示NASH患者的GLP-1R信號(hào)通路受損，說(shuō)明GLP-1受體信號(hào)通路可能與NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示：GLP-1RA可激活肝臟的GLP-1R，并能降低肝臟的內(nèi)臟脂肪含量，進(jìn)一步預(yù)防和延緩非酒精性脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展。

6.GLP-1RA對(duì)于骨骼系統(tǒng)的影響

對(duì)于糖尿病患者高血糖引起滲透性利尿，導(dǎo)致血鈣、血磷濃度降低，繼發(fā)甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加，可誘發(fā)骨質(zhì)疏松。GIP-1通過(guò)刺激成骨細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡來(lái)增強(qiáng)骨的形成。GLP-1及其類(lèi)似物可以通過(guò)降低血糖影響骨代謝，也可以通過(guò)破骨細(xì)胞RANKL途徑[8]來(lái)延緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。

7.GLP-1RA作用于神經(jīng)系統(tǒng)

心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞均屬于永久細(xì)胞，永久細(xì)胞一旦遭到破壞就造成永久性損傷。據(jù)報(bào)道Exendin-4可誘導(dǎo)大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞分化，增強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化，刺激神經(jīng)觸突生長(zhǎng)[9]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠海馬腦區(qū)存在GLP-1受體基因的合成與表達(dá)，由GLP-1受體參與的信號(hào)轉(zhuǎn)到通路在海馬區(qū)參與學(xué)習(xí)記憶的形成過(guò)程，同時(shí)均有神經(jīng)保護(hù)作用[10]。

8.結(jié)論

綜上所述，GLP-1RA是一代新型的降糖藥，其發(fā)揮生理作用的前提是與GLP-1受體結(jié)合，GLP-1R廣泛分布于全身各組織器官，作用于胰腺調(diào)節(jié)血糖；作用于心血管系統(tǒng)保護(hù)心功能；作用在骨骼系統(tǒng)時(shí)可以減緩骨質(zhì)疏松等等，在多種疾病的治療上具有廣泛的應(yīng)用潛能。已成為備受矚目的新一類(lèi)降糖藥物。