馮冠 吳海華

中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）是一組累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱為主的異質(zhì)性炎性反應(yīng)性疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎（AS）和放射學(xué)陰性脊柱關(guān)節(jié)病（nr－axSpA）[1]。axSpA臨床表現(xiàn)多樣，如炎性腰背痛、附著點(diǎn)炎、外周關(guān)節(jié)炎（主要侵犯外周大關(guān)節(jié)炎）及特征性關(guān)節(jié)外表現(xiàn)如葡萄膜炎、銀屑病或者炎癥性腸病等。盡管影像學(xué)檢查如MRI可發(fā)現(xiàn)早期急性炎癥改變及早期關(guān)節(jié)破壞，使axSpA的早期診斷率明顯提高[2]。但由于axSpA早期臨床表現(xiàn)僅為慢性腰背疼痛，而部分健康人群MRI檢查亦可發(fā)現(xiàn)炎性改變，并且檢測(cè)出HLA－B27陽性。這種臨床表現(xiàn)和檢測(cè)手段的非特異性，使早期診斷ax－SpA面臨著重大挑戰(zhàn)。另外，SpA疾病活動(dòng)度評(píng)估受限于患者主觀應(yīng)答結(jié)果及C反應(yīng)蛋白（CRP）監(jiān)測(cè)水平，兩者均為評(píng)價(jià)脊柱受損進(jìn)展及治療反應(yīng)的一個(gè)指標(biāo)[3]，然而前者主觀因素影響較大，且評(píng)分結(jié)果與MRI炎癥表現(xiàn)并不總是相關(guān)[4]，后者在axSpA中的靈敏度不高。因此筆者結(jié)合該病的發(fā)病機(jī)制，總結(jié)了axSpA的診斷、疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)和治療效果等各方面的生物標(biāo)志物，如遺傳因素、炎癥及組織重構(gòu)標(biāo)志物、細(xì)胞因子及其他炎癥介質(zhì)等，現(xiàn)綜述如下。

1 遺傳因素

HLA－B27是 I型膠原蛋白（MHC I）類分子，主要功能是遞呈內(nèi)源性抗原給CD8+T細(xì)胞，這些內(nèi)源性抗原包括衰老、代謝降解的人體自身蛋白質(zhì)和病原體胞內(nèi)降解產(chǎn)物，能在繼發(fā)細(xì)菌感染或者機(jī)械應(yīng)力后觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。HLA－B27目前已被證實(shí)與axSpA發(fā)病存在密切關(guān)系。HLA－B27參與axSpA發(fā)病機(jī)制的假說可大致分為兩類，一類涉及B27的免疫識(shí)別功能，即以經(jīng)典B27重鏈/β2微球蛋白（β2m）/抗原肽三分子復(fù)合物形式遞呈抗原給CD8+T細(xì)胞，或以不結(jié)合β2m的游離單鏈，或重鏈（HC）同源二聚體的形式在細(xì)胞表面表達(dá)，后者因?yàn)槠錁?gòu)型類似MHCⅡ類分子，既可以遞呈抗原給CD8+T細(xì)胞，也能被CD4+T細(xì)胞識(shí)別，致關(guān)節(jié)炎抗原肽假說即屬于這一類。另一類假說與HLA－B27異常免疫生物學(xué)相關(guān)，認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)B27錯(cuò)誤折疊或者折疊緩慢，導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或其他未明機(jī)制，引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種環(huán)節(jié)異常，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)病原體存活，影響機(jī)體炎癥反應(yīng)程度及免疫耐受。

HLA－B27陽性與axSpA呈明顯相關(guān)性，已經(jīng)成為診斷axSpA主要的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段之一。在早期axSpA中，HLA－B27陽性率相對(duì)偏低（73%～75%），與骶髂關(guān)節(jié)炎或脊柱炎2年放射學(xué)進(jìn)展無明顯相關(guān)性，而在晚期AS中，陽性率可達(dá)80%～90%，常伴隨更為嚴(yán)重的放射學(xué)進(jìn)展[5]。HLA－B27具有較好的靈敏度，但其特異度較低，在不同人種健康人群檢測(cè)陽性率波動(dòng)在4%～25%[6]，因此存在其他易感基因參與axSpA的發(fā)病機(jī)制[7]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1（ERAP1）基因是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中負(fù)責(zé)加工抗原肽的一種非HLA基因，其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)表達(dá)量增加可能導(dǎo)致MHC I類分子合成量增高，誘發(fā)免疫細(xì)胞的識(shí)別和自我攻擊，從而發(fā)揮促炎作用[8]。ERAP1基因通過酶活性修飾剪切抗原肽，其剪切成的肽段長(zhǎng)度更適合MHC分子對(duì)抗原肽的提成。ERAP1的某些特殊單倍體與AS高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，另一些變異體與AS保護(hù)相關(guān)[9-10]。ERAP1阻滯劑可能成為AS潛在治療方式[9]。IL-23R、IL-12B、CARD9和PTGER4的基因多態(tài)性被證實(shí)參與AS 發(fā)病機(jī)制，并對(duì) IL-23、IL-23R、Th17、IL-17 軸有重要作用[11]。

2 常見的炎性標(biāo)志物

2.1 CRP CRP是一種常見的急性時(shí)相蛋白，CRP升高提示系統(tǒng)性炎癥的存在。axSpA的發(fā)病過程中CRP波動(dòng)較大，總的來說，CRP在AS中的水平明顯高于nraxSpA。盡管大部分活動(dòng)性axSpA CRP水平不高，但CRP仍是評(píng)價(jià)axSpA疾病活動(dòng)度一個(gè)可靠指標(biāo)，且具有預(yù)測(cè)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)是否進(jìn)一步損害的作用，CRP與MRI檢查的炎性表現(xiàn)呈中等程度相關(guān)，而后者被認(rèn)為是當(dāng)前評(píng)價(jià)axSpA疾病活動(dòng)度最好的工具。

數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)經(jīng)TNF-α阻斷劑治療后，CRP水平明顯下降[12-13]。Pedersen等研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)骨贅形成與CRP下降密切相關(guān)，該結(jié)果與一種假說相符合，該假說認(rèn)為阻斷炎癥反應(yīng)后，為修補(bǔ)受損組織使得骨化率升高，因此認(rèn)為慢性炎癥可阻止新發(fā)骨贅形成。數(shù)項(xiàng)研究顯示在抗TNF-α治療2年后，SpA中軸關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害無明顯減輕[14]，因此，認(rèn)為至少在中軸關(guān)節(jié)受損的機(jī)制中，新骨形成過程獨(dú)立于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。然而這一結(jié)論與另一相關(guān)研究結(jié)果不符，該研究發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期持續(xù)性使用抗TNF-α治療后，AS新骨形成過程可被阻斷[15]。高基線CRP水平被認(rèn)為是骶髂關(guān)節(jié)放射學(xué)進(jìn)展的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素，尤其是由nr-axSpA進(jìn)展為AS，預(yù)測(cè)價(jià)值更高[3]。另外，其他前瞻性研究顯示高基線CRP水平是axSpA脊柱放射學(xué)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。這些研究結(jié)果均使闡明axSpA發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)如何導(dǎo)致骨質(zhì)增生的機(jī)制及尋求更有效治療手段阻斷進(jìn)一步結(jié)構(gòu)損傷變得更加復(fù)雜化。目前認(rèn)為CRP仍是當(dāng)前最常用及最可靠的評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度、預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展及治療反應(yīng)的生物學(xué)指標(biāo)。

2.2 ESR ESR是一個(gè)非特異性的炎癥指標(biāo)，其檢測(cè)結(jié)果受多種因素影響，與CRP相比其預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)度的能力相對(duì)較差，盡管這些研究結(jié)果并不總是一致，在早期axSpA中，高基線水平的ESR是脊柱放射學(xué)進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

3 組織重構(gòu)的標(biāo)志物

3.1 軟骨重塑的標(biāo)志物 CTX-Ⅱ是軟骨的結(jié)構(gòu)性蛋白，CTX-Ⅲ為大部分結(jié)締組織的組成成分，CTX-Ⅱ C肽端是軟骨重塑的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究表明AS患者中尿CTX-Ⅱ水平明顯高于正常，且尿CTX-Ⅱ濃度被認(rèn)為與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)[17]。在MRI檢查證實(shí)炎癥存在的axSpA患者中檢測(cè)出高水平的CTX-Ⅱ表達(dá)，抗TNF-α治療后尿CTX-Ⅱ水平明顯下降，下降的CTX-Ⅱ程度與疾病活動(dòng)度改善度明顯相關(guān)[18]。在axSpA中，CTX-Ⅱ作為評(píng)價(jià)放射學(xué)進(jìn)展的生物學(xué)指標(biāo)，CTX-Ⅱ水平與AS脊柱損傷放射學(xué)進(jìn)展及結(jié)構(gòu)損傷呈正相關(guān)[17]。

其他軟骨及滑膜組織重構(gòu)的生物標(biāo)志物包括Ⅱ型膠原蛋白分解產(chǎn)物（C2M）和Ⅲ型膠原蛋白分解產(chǎn)物（C3M），兩者在AS中水平均較健康對(duì)照組顯著升高[19]，C3M與急性時(shí)相蛋白及mSASSS評(píng)分呈正相關(guān)，而C2M未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性。結(jié)合C2M及C3M可對(duì)疾病放射學(xué)進(jìn)展有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

人血清膠原糖蛋白-40（YKL-40）是人軟骨及滑膜分泌的一種蛋白質(zhì)，可作為軟骨重塑及滑膜增生的一個(gè)生物標(biāo)志物。與健康對(duì)照組相比，YKL-40在SpA中高表達(dá)，經(jīng)過治療后YKL-40水平變化存在差異。有研究顯示YKL-40水平改變與強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分（BASDAI）分?jǐn)?shù)，ESR及CRP呈正相關(guān)，但與放射學(xué)進(jìn)展無相關(guān)性[20]。

軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，是軟骨代謝標(biāo)志物，反應(yīng)骨與軟骨破壞的一個(gè)敏感的血清學(xué)標(biāo)志物。COMP升高提示軟骨重塑的增加，COMP通過結(jié)合其他細(xì)胞外基質(zhì)，催化CTX-Ⅰ及CTX-Ⅱ聚集，在軟骨組織膠原網(wǎng)中起穩(wěn)定作用，有助于關(guān)節(jié)透明軟骨的完整性[20]。AS患者中COMP水平與MRI炎癥表現(xiàn)存在輕度負(fù)相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)抑制后軟骨滑膜炎癥反應(yīng)反而增加。

3.2 骨重構(gòu)的生物標(biāo)志物 新骨形成（韌帶骨贅）和骨吸收（骨侵蝕）是axSpA的基本特征，表明axSpA在發(fā)病過程中存在骨代謝受損。

CTX-ⅠC肽端是破骨細(xì)胞活躍的標(biāo)志物，破骨細(xì)胞活動(dòng)導(dǎo)致骨侵蝕[21]。在AS患者中，血清及尿CTX-Ⅰ水平均明顯高于健康對(duì)照組，研究表明，在接受24周和102周的抗TNF-α治療的AS患者中，血清CTX-Ⅰ基線水平與脊柱骨密度（BMD）增高呈正相關(guān)[22]。一項(xiàng)交叉學(xué)科研究表明伴多個(gè)韌帶骨贅形成的AS患者中血清CTX-Ⅰ水平明顯高于無韌帶骨贅形成的AS患者[23]。

組織蛋白酶K是由炎癥細(xì)胞因子激動(dòng)破骨細(xì)胞后分泌的一種蛋白酶，參與骨代謝。雖然AS血清組織蛋白酶K含量與健康對(duì)照組無明顯差異，但在單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及骨細(xì)胞中有較強(qiáng)表達(dá)，這與以骨侵蝕為特征的疾病截然相反[24]。

骨橋蛋白（OPN）是由多種細(xì)胞包括炎癥細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨代謝細(xì)胞如破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞等分泌的多功能磷蛋白，亦是一種重要的促炎癥細(xì)胞因子，參與細(xì)胞黏附、趨化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。AS OPN的循環(huán)水平及炎癥細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)均高于對(duì)照組。部分研究顯示OPN與炎癥標(biāo)志物無相關(guān)性，與骨代謝標(biāo)志物如骨鈣蛋白，CTX-1等密切相關(guān)，因此OPN被認(rèn)為是組織重塑的生物標(biāo)志物之一，而非炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。

Wnt信號(hào)通路是影響骨形成的重要信號(hào)途徑，DKK-1是Wnt信號(hào)通路的抑制劑之一，阻斷DKK-1可導(dǎo)致AS產(chǎn)生不同的骨改變模型[25]。在動(dòng)物模型中，阻斷DKK-1不能影響骶髂關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，但能顯著減少骨侵蝕及破骨細(xì)胞數(shù)量并引發(fā)骶髂關(guān)節(jié)融合強(qiáng)直。部分研究表明，同健康對(duì)照組相比，AS血清DKK-1水平明顯降低[26]，與之相反，也有報(bào)道AS血清DKK-1水平較其他關(guān)節(jié)炎及健康對(duì)照組中的DKK-1水平明顯升高[27]。有研究顯示無韌帶骨贅形成的AS患者中DKK-1水平高于韌帶骨贅形成超過2年的AS患者，表明血清中功能性DKK-1高水平是保護(hù)性的，這與AS患者中較少形成韌帶骨贅相關(guān)[28]，但DKK-1不是一個(gè)疾病活動(dòng)度指標(biāo)，臨床緩解的患者血清中DKK-1水平與疾病高度活動(dòng)的AS患者中的血清DKK-1水平無明顯差異[27]。

硬化素是Wnt信號(hào)通路的另一個(gè)抑制劑，具有負(fù)向調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能并抑制骨形成。在動(dòng)物脊柱炎模型中硬化素的表達(dá)受抑，研究報(bào)道與健康對(duì)照組及其他炎癥性關(guān)節(jié)炎相比，AS局部及血清硬化素表達(dá)水平均較低[29]。低水平的硬化素與韌帶骨贅形成相關(guān)，經(jīng)過抗TNF-α治療12個(gè)月后，AS血清硬化素水平明顯升高；另一方面，AS血清硬化素水平與CRP基線水平呈負(fù)相關(guān)，低血清硬化素水平的AS患者經(jīng)TNF-α治療后CRP仍處于高水平風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)[30]。這些研究均提示硬化素基線水平可用作預(yù)測(cè)抗TNF-α治療反應(yīng)的生物學(xué)指標(biāo)。

3.3 其他組織退化的生物學(xué)指標(biāo) 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類依賴金屬鋅并以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分為水解底物的蛋白水解酶，通過水解ECM基質(zhì)影響ECM的降解和重組的動(dòng)態(tài)平衡，并參與許多生理和病理過程。一般來說，AS患者血清MMP-3水平高于正常對(duì)照組。MMP-3與CRP水平、BASDAI評(píng)分及功能狀態(tài)（BASFI評(píng)分）呈正相關(guān)。與CRP相比，MMP-3更能準(zhǔn)確的反應(yīng)AS疾病活動(dòng)度[31]。此外，相關(guān)研究表明MMP-8及MMP-9在某種程度上與BASDAI評(píng)分相關(guān)[32]。

波形蛋白是由多種細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞骨架蛋白。瓜氨酸化的波形蛋白片段（VICM）是MMP蛋白降解產(chǎn)物經(jīng)瓜氨酸化修飾而成，該修飾過程是一個(gè)非特異性過程，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。AS患者的VICM水平明顯高于健康對(duì)照組，并且VICM水平與由mSASSS和BASDAI評(píng)分評(píng)定的疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。高水平的VICM及高基線mSASSS評(píng)分為2年放射學(xué)進(jìn)展的高危風(fēng)險(xiǎn)因素[33]。

4 其他炎癥介質(zhì)

血清淀粉樣蛋白A（SAA）屬高密度脂蛋白家族成員。SAA蛋白在體內(nèi)具有多種功能，其中包括誘導(dǎo)細(xì)胞的黏附、遷移和浸潤(rùn)[34]。AS患者血清SAA水平明顯高于健康對(duì)照組，且SAA水平與疾病活動(dòng)度的實(shí)驗(yàn)室及臨床參數(shù)相關(guān)，高水平的SAA是疾病活動(dòng)度的預(yù)測(cè)參數(shù)?？筎NF-α治療后，SAA水平明顯下降，且與BASDAI相關(guān)。更為重要的是研究發(fā)現(xiàn)升高的SAA水平對(duì)治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)作用更優(yōu)于CRP[35]。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)分子（CTLA-4）與免疫反應(yīng)的抑制相關(guān)，膜結(jié)合型CTLA-4被認(rèn)為是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)因子。與對(duì)照組相比，血清CTLA-4水平在SpA患者中明顯升高，并與BASDAI及CRP水平相關(guān)[36]。阿貝西普是CTLA-4-IgG融合蛋白，已被證實(shí)在RA治療中有良好的效果，但其對(duì)AS治療效果欠佳[37]。

5 結(jié)論

綜上所述，axSpA是一種慢性炎癥性疾病，其確切的機(jī)制尚不明確。目前HLA-B27仍是重要的診斷工具，CRP具有良好的評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度能力，被認(rèn)為是目前最好的血清生物標(biāo)志物之一。更多的生物標(biāo)志物如MMP-3，鈣衛(wèi)蛋白（S100A8/9），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），C-肽端CTX-Ⅱ或者DKK-1，雖不能充分反映疾病活動(dòng)度，但對(duì)于預(yù)測(cè)脊柱結(jié)構(gòu)放射學(xué)進(jìn)展均有一定作用。因缺乏大型對(duì)照試驗(yàn)，上述生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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