吳曉虞 何六濤 陳華春

支氣管哮喘是由多種細胞（包括炎癥細胞如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞和結構細胞）和細胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病。病理生理學認為支氣管平滑肌痙攣和平滑肌細胞肥大是引起哮喘的主要病理學改變，但最新研究表明氣道炎癥及炎癥誘發(fā)的氣道重塑比前者更為重要。目前認為支氣管哮喘主要有3大病理改變，包括氣道重塑、氣道炎癥及平滑肌功能紊亂，其中氣道重塑是支氣管哮喘的主要病理特點，標志著哮喘不可逆損傷[1]。而IL－4能誘導嗜酸性粒細胞和肥大細胞釋放IgE，在哮喘急性發(fā)作期發(fā)揮重要作用，是代表炎癥的嚴重程度指標之一。高分辨螺旋 CT（HRCT）能識別 100～200μm 的氣道結構，亦能顯示直徑為1.5～2mm的小氣道，不失為一種無創(chuàng)的氣道重塑檢查手段[2]。國內外較多實驗結果表明炎癥介質不僅參與氣道的炎癥反應，也通過多種途徑參與氣道結構的重塑，由此可見氣道的炎癥反應與氣道結構重塑可同時發(fā)生[3]。本研究通過HRCT評估不同嚴重程度哮喘患者的氣道結構及氣道炎癥水平，為臨床哮喘的嚴重程度判斷提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012年5月至2014年10月本院收治的慢性持續(xù)期支氣管哮喘患者60例，所有患者均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制定的支氣管哮喘診斷標準[4]。根據(jù)常規(guī)肺通氣功能檢查結果及哮喘臨床嚴重程度分為：輕度組（間歇發(fā)作+輕度持續(xù)）20例，其中男 10 例，女 10 例，年齡 33～62（45.47±12.51）歲；哮喘控制測試（ACT）評分（21.40±1.22）分。中度組（中度持續(xù)）20例，其中男 12例，女 8例，年齡 43～65（54.10±10.19）歲；ACT評分（17.58±1.70）分。重度組 20例，其中男 7例，女 13 例，年齡 42～69（56.55±12.57）歲；ACT評分（13.20±2.79）分。選取我院同期健康體檢者共20例作為對照組，其中男12例，女8例，年齡38～50（48.46±9.45）歲。各組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。排除標準：急性發(fā)作期患者；試驗前2周內呼吸道感染者；長期吸煙者；過敏性鼻炎及其他過敏性及變態(tài)反應性疾病，合并其他心、腦、肺、腎、肝等疾病史；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 胸部HRCT檢查 采用16排螺旋CT（美國飛利浦公司，Brilliace 16）掃描，檢查前讓患者知曉最大吸氣末和最大呼氣末屏氣方法，并訓練患者使其達到最佳狀態(tài)，然后吸入沙丁胺醇8噴，以使急性支氣管痙攣對氣道容積的影響最小化。應用標準HRCT模塊，在最大吸氣末屏氣時進行從肺尖至肺底的螺旋CT掃描。掃描參數(shù)：電壓120kV，電流30mA，重建層厚1.2mm，螺距1.0，床速每圈1.9s。選取右上葉尖段支氣管（RB1）作為觀察點，測量其管腔內部直徑（ID）和外部直徑（OD）、支氣管總面積（TA）、管腔面積（LA）、管壁厚度（WT）及管壁面積（WA）。

1.2.2 氣道管壁增厚程度評估 氣道管壁增厚程度相關指標WT、WA、WA%的計算方法：WT=OD－ID；WA=TA－LA，TA=π（OD/2）2；LA=π（ID/2）2，WA%=（TA－LA）/TA×100%。

1.2.3 誘導痰標本采集、處理及IL－4含量測定 采用改良的Pin法[6]采集誘導痰。具體步驟：（1）誘導前測定受試者的第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）。對于FEV1%＜80%者，予吸入沙丁胺醇200～400μg。（2）超聲霧化吸入高滲鹽水：濃度從3%開始，每隔7min左右增加1%濃度，一般鹽水濃度不超過7%。如FEV1%＜60%或使用支氣管擴張劑后FEV1%改善率不足20%者，予生理鹽水霧化。若患者訴胸悶不適、劇烈咳嗽時停止操作。（3）在誘導 5、10、15、20min后指導患者排痰，排痰前囑受試者清除鼻腔分泌物、漱口、吞水，然后再將痰液收集于清潔玻璃皿中，每次痰液量不少于0.7ml。（4）挑取濃稠痰液置于15ml試管，以等量1%二硫蘇糖醇（1%DTT）充分混合，漩渦振蕩器振蕩（2000r/min離心20min）3～5min至均勻狀態(tài)，取上清液放置－20℃冰箱保存。（5）采用ELISA法測定誘導痰IL－4含量。

1.2.4 肺功能檢查 采用耶格肺功能儀。檢測指標包括用力肺活量（FVC）、FEV1、FEV1占FVC比值（FEV1/FVC）。至少作3次用力呼氣容量曲線測定，以最佳2次的變異不超過5%計算基礎值。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD－t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

不同嚴重程度哮喘患者HRCT氣道管壁指標、IL－4及肺功能指標比較見表1。

表1 不同嚴重程度哮喘患者HRCT氣道管壁指標、IL-4及肺功能指標比較

由表1可見，不同嚴重程度哮喘患者WT、WA%均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。哮喘嚴重程度越高，WT、WA%、IL－4越大，而FEV1%及FEV1/FVC值越?。ň鵓＜0.01）。

3 討論

哮喘是一種以可逆性氣流受限及氣道高反應為特征的慢性氣道炎癥性疾病，可出現(xiàn)氣道反復損傷和修復所致的氣道壁結構變化，即氣道重塑，主要表現(xiàn)為氣道壁增厚、氣道平滑肌增生肥厚，上皮下纖維變性增生和新生血管增多等增生性改變。氣道重塑導致的氣道生理功能降低是哮喘患者氣流受限的主要原因。目前已知氣道重塑與氣道炎癥反應有關，那能否通過HRCT的檢測來間接反映氣道炎癥反應程度呢？本研究顯示，誘導痰IL－4與WT、WA%在不同嚴重程度哮喘患者之間有顯著差異，可見IL－4在某種程度上參與了氣道重塑。目前普遍認為氣道炎癥是導致哮喘患者氣道高反應性的最重要機制之一，因此我們通過對不同嚴重程度哮喘患者作常規(guī)HRCT檢查來推測氣道炎癥程度，并結合肺功能來佐證這種推測。當哮喘患者發(fā)生氣道高反應時，氣道平滑肌收縮，氣道阻力增加，最終反映為FEV1%、FEV1/FVC的下降，本研究顯示隨著IL－4的不斷釋放，肺功能逐漸下降，哮喘嚴重程度也逐漸增加，疾病呈惡化狀態(tài)。

支氣管哮喘是一種以氣道慢性炎癥和氣道高反應性為主要特征的變態(tài)反應性疾病。盡管其發(fā)病機制尚不完全明了，但目前認為Th2細胞占優(yōu)勢的Th1/Th2免疫應答失衡是導致哮喘發(fā)生的一個重要發(fā)病機制。Th2細胞分泌的IL－4、IL－13誘導B細胞產生IgE，從而介導哮喘速發(fā)相反[5]。IL－4通過激活氣管平滑肌細胞的STAT6可促進平滑肌細胞增殖，也可通過激活氣管上皮細胞STAT6刺激分泌TGFβ1，促進成纖維細胞分化并合成膠原，導致呼吸道重構[5]，可見氣道慢性炎癥是支氣管重構的前提條件。本研究結果顯示不同嚴重程度的哮喘患者的誘導痰IL－4差異有統(tǒng)計學意義，說明不同嚴重程度的哮喘患者的炎癥反應是不同的，誘導痰IL－4可以作為評估氣道炎癥程度的參考指標，但臨床上IL－4用于評定氣道炎癥程度仍需進一步研究。HRCT提示WT和WA%高者，相應IL－4水平較高，提示通過HRCT檢查能間接反映哮喘氣道炎癥的控制水平。

本研究結果顯示，WT、WA%及IL-4在不同嚴重程度哮喘患者中差異均有統(tǒng)計學意義，不難推測正是炎癥因子的不斷釋放加劇了哮喘的進展，而氣道管壁厚度的增加，使得肺功能FEV1%、FEV1/FVC進一步惡化。

HRCT射線束通過狹窄的準直器，采用骨算法進行圖像重建，可識別100～200μm的支氣管結構，并能顯示直徑為1.5～2mm的小氣道，因此較傳統(tǒng)CT在氣管結構顯像上有更高的分辨率，并可顯示氣道狹窄的部位、狹窄程度。由于其具備無創(chuàng)性、直觀性等特點，不失為一種檢測慢性氣道炎癥疾病氣道重構的手段，并有文獻報道可以用于氣道的可逆性評估[6-8]。但HRCT屬于影像學檢查，目前尚未建立統(tǒng)一的小氣道檢查參考標準，且讀片易受個人主觀認識和經驗的影響，在診斷小氣道病變時會有一定的誤差，本方法的臨床推廣尚待業(yè)內形成統(tǒng)一的標準。

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