羅專波 黃小萍 徐寧 李晨蔚 樸正華

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一類罕見的疾病，以組織單克隆朗格漢斯細(xì)胞增生、浸潤、肉芽腫形成，導(dǎo)致器官功能障礙為主要臨床特征。根據(jù)器官受累的范圍，LCH分為單個(gè)器官受累、多器官受累和多系統(tǒng)受累。LCH的發(fā)病機(jī)制、病理生理過程、治療和預(yù)后仍有待于進(jìn)一步闡明。現(xiàn)將2016年3月至2017年3月寧波市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的2例LCH患者的臨床資料進(jìn)行報(bào)道，并復(fù)習(xí)有關(guān)LCH的研究進(jìn)展，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

例1 患者女性，33歲。因“咳嗽、咳痰1月余”于2016年6月1日入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰白量少，于2016年5月18日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺部CT檢查示：兩肺多發(fā)病灶伴空洞形成。經(jīng)抗感染治療后效果不佳轉(zhuǎn)來我院?；颊呒韧形鼰熓罚?0包·年），近3個(gè)月來吸煙量有所增加，無粉塵接觸史。發(fā)現(xiàn)“子宮肌瘤”10余年。入院后體檢：體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓108/62 mmHg。意識(shí)清楚，軀干、四肢無皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺語顫對(duì)稱，無增減，叩診清音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律齊，70次/min，無雜音。腹平軟，肝脾不大。雙下肢無浮腫。血生化檢測(cè)：肝、腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂正常；動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H 7.39，PaO282mmHg，Pa－CO242mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）95%；血常規(guī)檢查：RBC 3.98×1012/L，Hb 91g/L，WBC 8.04×109/L，中性粒細(xì)胞71.1%，淋巴細(xì)胞14.1%，嗜酸性粒細(xì)胞3.7%；腫瘤標(biāo)記物陰性；風(fēng)濕全套：抗核抗體1:320，核型呈顆粒型，其余均陰性。腹部B超檢查示：肝、膽、脾、胰及雙腎未發(fā)現(xiàn)異常。顱骨、肋骨、骨盆、四肢長骨X線平片均未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞。副鼻竇X線平片未見急慢性鼻竇炎征像。肺功能檢測(cè)示：一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）83.6%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值90.2%，F(xiàn)VC占預(yù)計(jì)值72%，肺泡CO彌散功能正常。胸部增強(qiáng)CT檢查示：雙肺多發(fā)大小不等的類圓形結(jié)節(jié)樣高密度影，直徑4～11mm，病灶呈多樣性，可見實(shí)性結(jié)節(jié)、磨玻璃樣結(jié)節(jié)，部分融合，部分病灶內(nèi)可見空洞，壁薄，中空，內(nèi)無氣液平面。增強(qiáng)后實(shí)性結(jié)節(jié)強(qiáng)化不明顯（圖1a）。對(duì)比外院CT，肺部病灶增多，部分出現(xiàn)融合。氣管鏡下可見支氣管黏膜較蒼白，似有白色薄膜覆蓋，肺泡灌洗液細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，占81%，灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)陰性，經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)（TBLB）提示未見惡性腫瘤細(xì)胞。對(duì)右肺下葉融合病灶行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，病理提示：少量肺組織，肺泡腔內(nèi)見少數(shù)組織細(xì)胞。為明確診斷，患者于2016年6月13日轉(zhuǎn)胸外科行胸腔鏡下左肺結(jié)節(jié)活檢術(shù)，病理報(bào)告示：左肺上葉結(jié)節(jié)內(nèi)見上皮樣細(xì)胞聚集伴大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，多灶性病變，小者最大徑約0.2cm，最大者體積1.0cm×0.8cm×0.6cm；免疫組化結(jié)果示：腫瘤細(xì)胞 S－100（+）、CD1a（+）、CD68（+）、LCA（+）、CK（pan）（－）、Ki－67（+）（陽性率＜5%）（圖 2，見插頁）。明確診斷為LCH。囑患者嚴(yán)格戒煙。鑒于疾病進(jìn)展快，給予強(qiáng)的松片10mg，3次/d，口服。間斷服用祛痰藥物鹽酸氨溴索。未行其他特殊治療?；颊呖人园Y狀消失，無其他不適主訴。1個(gè)月后復(fù)查胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)性和囊性病變基本消失（圖1b）。

圖1 例1患者入院時(shí)及復(fù)查的胸部CT（a：雙肺多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)，部分病灶內(nèi)可見壁薄空洞；b：病灶基本吸收）

例2 患者女性，69歲。因“軀干部紅色斑丘疹半年，頸部淋巴結(jié)腫大1個(gè)月”于2017年1月4日入院?；颊甙肽昵盁o誘因下逐步出現(xiàn)腋下、背部粟粒至硬幣大小紅斑、丘疹，伴瘙癢，有脫屑。曾就診皮膚科，考慮“銀屑病”，給予藥物外敷處理后未好轉(zhuǎn)，1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，無畏寒、發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無胸痛等不適，皮疹有加重趨勢(shì)，遂來我院就診。否認(rèn)吸煙、嗜酒史。既往有“高血壓”病史10余年，口服纈沙坦80mg治療，血壓控制可。入院后體檢：體溫36.5℃，脈搏76次/min，呼吸19次/min，血壓135/90 mmHg。意識(shí)清楚，背部、腳踝處可見紅色斑疹，伴脫屑，雙側(cè)鎖骨及腋下、腹股溝可捫及腫大淋巴結(jié)，邊界清，無壓痛。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律齊，心率76次/min，無雜音。腹平軟，肝脾不大。雙下肢無浮腫。血常規(guī)檢查：RBC 4.15×1012/L，Hb 12.7 g/L，WBC 3.49×109/L，中性粒細(xì)胞 55.1%，淋巴細(xì)胞30.9%，嗜酸粒細(xì)胞0.09%；血生化檢測(cè)：谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 14 U/L，堿性磷酸酶80 U/L，AST 15U/L，ALT 9U/L；腫瘤標(biāo)記物陰性；風(fēng)濕全套：陰性。抗鏈球菌溶血素 O：＜25U/ml；C 反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子、甲狀腺功能均正常?；颊咭赶?、腹股溝、頸部淋巴結(jié)B超檢查提示淋巴結(jié)增大。顱骨、肋骨、骨盆X線平片均未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞。骨髓活檢示：造血組織約占骨髓面積50%，粒紅比例正常，粒系各階段可見，未見幼稚粒細(xì)胞增多，紅系各階段可見，巨核細(xì)胞數(shù)量大致正常，各階段可見。胸部CT檢查示：左肺上葉多發(fā)小結(jié)節(jié)，炎性肉芽腫考慮；兩肺下葉局限間質(zhì)性改變?；颊哂?017年1月12日行右側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，病理報(bào)告示：淋巴組織增生，濾泡間大量組織細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤，疑為組織細(xì)胞增生性病變，進(jìn)一步免疫組化檢查結(jié)果示CD68（+）、CD1a（+）、S－100（+）、CD20生發(fā)中心（+）、CD79a生發(fā)中心（+）、Ki－67（+）（陽性率 20%）（圖 3，見插頁）。結(jié)果支持LCH。排除用藥禁忌后，于1月24日開始使用COP方案化療[環(huán)磷酰胺（CTX）0.8mg d1，長春地辛（VDS）4mg d1，地塞米松（DXM）15mg d1～5]4個(gè)療程，復(fù)查淋巴結(jié)明顯縮小，皮疹亦有所好轉(zhuǎn)，患者定期隨訪中。

2 討論

LCH是一種病因及發(fā)病機(jī)制均不明的少見疾病,發(fā)病率約為3/100～5/100萬，男性發(fā)病率高于女性[1]。目前研究認(rèn)為LCH是由于朗格漢斯細(xì)胞的克隆性增殖而形成的腫瘤性疾病[2],主要特征是機(jī)體的不同器官組織發(fā)生肉芽腫性病變,可同時(shí)累及1個(gè)或多個(gè)器官組織[3]。LCH累及肺部可分為兩類:一類是肺部受累僅僅是全身多個(gè)器官病變之一，多見于小兒；另一類是單獨(dú)肺部受累,無其他器官病變，主要發(fā)生在成年人，如本文例1。單獨(dú)肺部受累的LCH非常罕見,國內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道[4]。

超過90%的肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）發(fā)生于吸煙者，0～20歲是發(fā)病高峰。目前公認(rèn)PLCH的發(fā)病與吸煙密切相關(guān)。煙霧可能是導(dǎo)致朗格漢斯細(xì)胞在肺內(nèi)募集的始發(fā)因素[5]。吸煙者的肺中蛙皮素顯著增加，蛙皮素是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一種神經(jīng)肽類，對(duì)單核細(xì)胞有顯著的趨化作用，能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的有絲分裂，并且刺激細(xì)胞因子的分泌[6]。煙草糖蛋白以及其他具有調(diào)節(jié)功能的糖肽（如粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL－2、TNF）也可能對(duì)發(fā)病起到一定的作用[6]。本文例1患者為年輕女性，且有長期吸煙史,與上述一致。

除肺以外，LCH可發(fā)生在骨骼系統(tǒng)、皮膚、淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、生殖器、腎臟及胸腺等。如本文例2同時(shí)累及全身淋巴結(jié)及皮膚。許霞等[7]對(duì)160例確診為LCH患者的臨床特征分析提示淋巴結(jié)受累者占8.1%，皮膚損害占3.1%；但朱里等[8]總結(jié)了1994－2007年國內(nèi)期刊上發(fā)表的個(gè)案報(bào)道及回顧性分析，共納入918例患者，其中有皮膚損害510例（55.5%），文獻(xiàn)報(bào)道之間差異較大。目前皮膚病變型LCH在成人中的真正發(fā)病率尚不清楚，可能有些皮膚病損較輕或?yàn)樵缙诙y以識(shí)別，因而被漏診或誤診。尚需要大樣本多中心臨床研究進(jìn)一步明確。

由于成人LCH患者的臨床特征無特異性，并且該病多發(fā)生于兒童，很容易被臨床醫(yī)師誤診、誤治，誤診率為7.5%～59.1%[9－10]。本文中2例患者均存在不同程度誤診，例1曾被誤診為肺惡性腫瘤、肺真菌感染；例2被誤診為淋巴瘤、銀屑病。分析誤診原因可能為本病成人中發(fā)病率低，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)此病診斷經(jīng)驗(yàn)不足；另一原因是此病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且無特征性，尤其是早期病變，臨床癥狀較輕，更加難以識(shí)別。因此，在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)開拓思路，高度重視與LCH的鑒別。LCH確診依賴于病理，通常在光鏡下可見朗格漢斯細(xì)胞，有特異性核溝，免疫組化檢查膜表面CD1a抗原、CD68抗原、S-100蛋白均應(yīng)陽性[11]，本文患者淋巴結(jié)及肺結(jié)節(jié)切除腫塊免疫組化檢查符合上述結(jié)果。

LCH的治療方法包括手術(shù)治療、放療、化療，或幾種方法的聯(lián)合治療。對(duì)于單獨(dú)肺部受累患者，戒煙是目前最常采用的治療方法，戒煙可以穩(wěn)定病情，減緩病變進(jìn)展，甚至有報(bào)道發(fā)現(xiàn)戒煙可使患者主觀癥狀和CT表現(xiàn)完全消失[12]。但戒煙對(duì)患者長期生存率和病死率的影響有待進(jìn)一步闡明。對(duì)于臨床癥狀較重或進(jìn)展較快的患者可使用糖皮質(zhì)激素治療。初始劑量為潑尼松0.5～lmg/（kg·d），之后逐漸減量，連續(xù)服用 6～12 個(gè)月[13]。例 1 患者肺部CT進(jìn)展快，結(jié)節(jié)病灶出現(xiàn)融合，我們?cè)谥笇?dǎo)其戒煙基礎(chǔ)上，給予糖皮質(zhì)激素口服治療后效果顯著，肺部影像學(xué)表現(xiàn)迅速好轉(zhuǎn)，與上述相符。對(duì)于慢性復(fù)發(fā)性、頑固性、進(jìn)展性多系統(tǒng)受累患者，目前尚無統(tǒng)一治療方案。Gadner等[14]研究表明，長春新堿聯(lián)合甲潑尼龍方案可作為LCH多系統(tǒng)疾病者的一線治療方案；Girschikofsky等[15]報(bào)道阿糖胞苷、依托泊苷、克拉屈濱等也可作為LCH的化療藥物；此外，最近有研究發(fā)現(xiàn)BRAFV600E基因突變可見于部分LCH患者，將針對(duì)該突變的靶向藥物威羅菲尼用于伴BRAFV600E基突變陽性的LCH患者，可取得較好的療效[16-17]，為該病提供了一種新的治療方法。本文例2應(yīng)用COP方案4個(gè)療程后獲得了較好的療效，也進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。

LCH患者一般預(yù)后良好，在治療后病情趨于穩(wěn)定甚至治愈，但部分患者可出現(xiàn)尿崩癥、生長激素不足、長期肝臟和肺功能異常、不伴有肝功能異常的膽管炎、脊柱或肢體的畸形等并發(fā)癥。本文2例患者尚未見上述并發(fā)癥，隨訪至今，目前情況良好。

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