王程遠，王亞儒，唐海靈

（1陜西省寶雞市中心醫(yī)院肛腸外科，陜西 寶雞721008；2陜西省西安市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安710000）

0 引言

肝臟惡性腫瘤是我國城鄉(xiāng)居民的最主要死因之一。目前我國在腫瘤防治方面已取得了令人矚目的成就，但各類腫瘤患者的總體死亡率并未見明顯下降，尤其肝臟腫瘤更令人擔(dān)憂，究其原因，最主要的是腫瘤自身生物特性的多樣性和異質(zhì)性，加之缺乏早期客觀準確評價體系和篩查體系，發(fā)現(xiàn)時大多已至中晚期，治療效果通常較差。腫瘤傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法主要以解剖顯像為主，常難以發(fā)現(xiàn)早期階段的腫瘤，在腫瘤發(fā)展演變、療效評價等方面也存在一定程度滯后性。如何針對腫瘤的生物學(xué)特性，對患者提供個體化的精準治療，以達到早期診斷、精確治療、準確監(jiān)測的目的，是當(dāng)前面臨的迫切問題。分子影像學(xué)可運用影像學(xué)方法觀察組織水平、細胞和亞細胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平的變化，對特定分子的生物學(xué)行為在影像方面進行定性和定量研究，對腫瘤精準治療帶來新的希望。

1 分子影像技術(shù)基本原理及概述

分子影像學(xué)是對人或其他活體在分子和細胞水平的生物學(xué)過程進行可視化、特征化和測量的科學(xué)，是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和分子生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、核醫(yī)學(xué)以及計算機科學(xué)相結(jié)合的一門新的學(xué)科。1999年美國哈佛大學(xué)Weissleder最早提出分子影（成）像學(xué)（molecular imaging， MI）的概念，即應(yīng)用影像學(xué)的方法對活體狀態(tài)下的生物過程進行細胞和分子水平的定性和定量研究［1］。它主要是以體內(nèi)特定分子為成像對比度源，利用現(xiàn)有的一些醫(yī)學(xué)影像技術(shù)對人體內(nèi)部生理或病理過程在分子水平上進行無損傷的、實時的成像，達到顯示活體組織在分子和細胞水平上的生物學(xué)過程的目的。分子影像技術(shù)的應(yīng)用給腫瘤的治療帶來了新的曙光，其作為連接分子生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的橋梁，著眼于生物組織細胞或分子水平的生理和病理變化，以期在分子細胞水平揭示腫瘤發(fā)病機制及其關(guān)鍵靶點，為生物靶向藥物的篩選與評價提供更直接、準確的評價手段，有望成為腫瘤早期精準診斷及精準治療的可靠途徑［2］。

2 分子影像探針在肝臟腫瘤中的應(yīng)用

2．1 分子影像探針的設(shè)計策略 分子影像以探針應(yīng)用為顯著特點，結(jié)合多種成像設(shè)備，對活體靶點進行成像。其成像策略不僅包括傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)成像，而且包括功能學(xué)成像，理想的探針是分子影像學(xué)發(fā)揮優(yōu)勢的先決條件。探針通常由可以用于示蹤的信號組分及靶向組分構(gòu)成。利用腫瘤代謝過程中其微環(huán)境葡萄糖濃度、pH值與正常組織的不同可以設(shè)計出氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）示蹤劑、pH指示劑和MR光譜。腫瘤細胞在增殖過程中可能高表達某種酶，靶向細胞外基質(zhì)酶的探針及酶激活的分子探針已被研發(fā)。腫瘤血管內(nèi)皮細胞表達一些特殊分子，以此為靶點設(shè)計的腫瘤血管靶向性探針已用于臨床。某些腫瘤細胞表達特異性抗原，如肝癌特異性抗原AFP、前列腺特異性抗原PSA、胰腺癌特異性抗原CEA等，以抗原為靶標蛋白可以設(shè)計抗體探針［3-6］。近紅外光（nearinfrared，NIR）波長為650～900 nm，組織特別是水及血紅蛋白在該波長范圍對紅外光吸收最少，且該波長光組織穿透能力強，生物組織在該波長段內(nèi)不易產(chǎn)生熒光信號。利用NIR熒光成像可最大限度減少組織非特異性熒光，且自體熒光小，背景信號干擾低，且成像深度深，信背比高。將腫瘤組織用近紅外熒光材料標記，可在熒光顯微鏡下精確觀察到腫瘤的實時形態(tài)及代謝特征，據(jù)此原理研發(fā)的光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)已應(yīng)用于臨床［7-10］。近年來多光譜光聲層析成像探針發(fā)展迅速，可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤微小病灶［11-12］。

2．2 分子影像探針在肝臟腫瘤中的應(yīng)用現(xiàn)狀 分子影像探針在肝臟腫瘤中的應(yīng)用加速了肝臟腫瘤研究方法的改進，并且其在腫瘤診斷及其生物學(xué)行為監(jiān)測、精準手術(shù)等方面的研究已成為近年來的熱點。常見的近紅外熒光材料有兩種，一種為有機熒光小分子，如吲哚菁綠（indocyanine green， ICG）、Cy5．5、IRDy800等，另一種為熒光量子點，是一種熒光半導(dǎo)體納米材料。使用ICG標記腫瘤，聯(lián)合應(yīng)用術(shù)中超聲及吲哚菁綠-近紅外線攝像系統(tǒng)可有效發(fā)現(xiàn)≤3 mm的肝臟轉(zhuǎn)移灶［13］；將X射線散射成像技術(shù)與納米金顆粒造影劑結(jié)合起來，在毫米級病灶檢出方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的X射線散射成像技術(shù)［14］。該技術(shù)拓展了肝臟腫瘤研究方法，提高了腫瘤早期診斷率。將量子點分子成像技術(shù)應(yīng)用到體外3D細胞培養(yǎng)平臺可模擬腫瘤細胞生長微環(huán)境，監(jiān)測其生物學(xué)行為［15］；金納米探針技術(shù)與暗視野光散射成像技術(shù)結(jié)合，可觀察肝臟腫瘤細胞周期［16］?？辜滋サ鞍卓贵w介導(dǎo)的Fe3O4磁性納米粒子結(jié)合超導(dǎo)量子干擾生物磁化率測量掃描技術(shù)可實現(xiàn)術(shù)中對肝臟腫瘤細胞的追蹤識別［17］。

3 分子影像與肝臟腫瘤診斷及鑒別診斷

分子影像技術(shù)與傳統(tǒng)影像技術(shù)結(jié)合實現(xiàn)了多模態(tài)分子影像技術(shù)，可以實現(xiàn)肝臟腫瘤早期精準診斷。肝臟占位性病變是影像診斷中常用的專業(yè)術(shù)語，通常用以描述B超、CT、MRI、PET-CT等檢查結(jié)果，包括臨床上各類良惡性腫瘤。近年來，臨床上對肝臟原發(fā)或繼發(fā)腫瘤治療水平不斷提高，對肝臟腫瘤的影像診斷要求也越來越高，不僅要準確發(fā)現(xiàn)腫瘤，作出診斷及鑒別診斷，還要對腫瘤的空間定位及侵犯程度有較好的評估［18］。 CT、MRI、超聲、PET-CT 等影像技術(shù)在成像方法及肝臟特殊對比劑等方面均發(fā)展快速，對肝臟腫瘤的定性、定位等診斷標準也日趨成熟，但此類檢查主要以解剖顯像為主，缺乏功能評判指標，對一些微小病灶檢出率低，常難以發(fā)現(xiàn)早期階段的腫瘤，仍然存在漏診及誤診、誤治。精準醫(yī)學(xué)對疾病診療提出了更高要求［19］。分子影像技術(shù)結(jié)合 PET／CT和PET／MRI、超聲等設(shè)備，實現(xiàn)了多模態(tài)分子影像技術(shù)融合，可準確定位異常代謝與解剖部位，非侵入性地對活體內(nèi)及分子水平動態(tài)定量觀察，在腫瘤的早期診斷、科學(xué)分期、療效評估等方面意義重大［20-21］。

新型分子影像學(xué)探針的研發(fā)為早期臨床病理診斷提供有力的支撐。病理學(xué)檢查作為診斷肝臟腫瘤金標準沿用至今，過去十多年來肝臟腫瘤診斷水平進步主要得益于成像技術(shù)的發(fā)展，但對直徑＜1 cm的病灶檢出率很低［22］，早期診斷率受到嚴重制約。唯有發(fā)現(xiàn)病灶才有可能進一步做病理檢查。常規(guī)超聲診斷可有效發(fā)現(xiàn)直徑20 mm左右肝臟占位性結(jié)節(jié)，簡便易行，費用低廉，在各級醫(yī)院均可開展，是目前篩查病例首選檢查方式［23］。 CT、MRI增強掃描、DSA、超聲造影等技術(shù)提高了診斷水平，尤其在AFP陰性的小肝占位病變診斷中取得了進步［24］。超聲造影技術(shù)可以顯示動態(tài)、實時圖像，可以觀察腫瘤大致功能狀態(tài)，操作簡便，應(yīng)用廣泛［25］。但上述傳統(tǒng)手段對微小病灶檢查均無優(yōu)勢。近年來，以分子影像為基礎(chǔ)的改進技術(shù)可以檢出毫米級病灶［14］。 研究［26］發(fā)現(xiàn)，將 X射線散射成像技術(shù)與納米金顆粒造影劑結(jié)合起來可實現(xiàn)對肝細胞癌3 mm病灶的檢出，技術(shù)敏感性明顯提高，為肝細胞癌早期診斷提供了非侵襲性的新途徑，在 MRI顯像中亦取得良好效果［26］。 Sheth 等［13］在一項動物實驗研究中使用吲哚菁綠熒光標記法成功發(fā)現(xiàn)小鼠模型結(jié)直腸癌數(shù)毫米的肝轉(zhuǎn)移灶。超聲引導(dǎo)下細針穿刺活檢是目前常用的病理診斷方法，大量研究發(fā)現(xiàn)并未見穿刺道腫瘤轉(zhuǎn)移，仍然是肝臟腫瘤診斷與鑒別診斷的有效手段［27-30］。將超聲造影、分子影像探針、穿刺活檢有機結(jié)合，既可以發(fā)現(xiàn)早期微小腫瘤病灶，觀察腫瘤在活體組織上的生物學(xué)過程，又可以準確進行活檢，作出進一步明確診斷，協(xié)助制定合理的治療方案［23］。

4 分子影像與肝臟腫瘤生物學(xué)行為監(jiān)測

利用分子影像技術(shù)，設(shè)計特異性探針，建立分子水平動物模型，可以無創(chuàng)、可重復(fù)地觀察活體腫瘤在組織、細胞、分子水平實時、動態(tài)、定量化的生物學(xué)行為，有利于探索腫瘤發(fā)病機制、開發(fā)新的治療靶點、科學(xué)評價療效［31］。利用熒光成像技術(shù)聯(lián)合納米探針，可以觀察腫瘤細胞活動周期，對腫瘤干細胞進行追蹤研究，觀察腫瘤細胞膽紅素代謝［16，32-34］。 肝臟腫瘤細胞在有氧條件下仍以糖酵解為主要能量獲取方式，18F-FDG示蹤劑可顯示肝臟腫瘤細胞糖代謝水平，18F-FDG顯像結(jié)合 PET／CT和 PET／MRI，有助于肝臟腫瘤臨床早期診斷和鑒別診斷［35-37］。此外，量子點分子影像技術(shù)在3D培養(yǎng)平臺可清晰觀察細胞形態(tài)學(xué)細節(jié)，觀察細胞運動及偽足成像，監(jiān)測腫瘤細胞侵襲生長規(guī)律，研究腫瘤細胞抗失巢凋亡機制［15］，有助于研究腫瘤發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移機制，評估腫瘤侵襲能力。 研究［36，38］提示，傳統(tǒng)免疫組化技術(shù)聯(lián)合量子點分子影像技術(shù)可對患者Ⅳ型膠原、LOX因子及腫瘤血管生長相關(guān)特性進行探究，提示細胞外基質(zhì)在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面意義重大。

5 分子影像與腫瘤精準手術(shù)切除

分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)可以實現(xiàn)術(shù)中腫瘤組織可視化及重要器官組織的精準識別，從而提高手術(shù)效率，降低手術(shù)風(fēng)險。2009年錢永健在國際上首次報道了如何使用熒光顯微鏡成像系統(tǒng)引導(dǎo)切除熒光標記的小鼠腫瘤組織，開啟了光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用的先河［39］。肝臟腫瘤形狀多不規(guī)則，內(nèi)部管道結(jié)構(gòu)復(fù)雜，肝臟腫瘤精準切除首先要實現(xiàn)腫瘤組織的精確定位。光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)可以實現(xiàn)手術(shù)過程中對腫瘤組織的邊界信息的快速、準確、客觀的定位，使真正意義上的精準手術(shù)成為可能。傳統(tǒng)手術(shù)中對腫瘤界限的確定往往局限于術(shù)者的經(jīng)驗，對切除標本進行反復(fù)術(shù)中病理檢查以確保腫瘤完整切除。對腫瘤先行特異性熒光標記，利用專業(yè)的光學(xué)顯像儀器對瘤體放大，不僅可以引導(dǎo)精準手術(shù)切除，還可在術(shù)中發(fā)現(xiàn)亞毫米級的腫瘤組織［40］。光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)能夠在術(shù)中實時判斷腫瘤的具體邊界，使術(shù)者對腫瘤的范圍、位置、毗鄰關(guān)系準確把握，實施精準的瘤體切除，最大限度地減少手術(shù)殘留與鄰近組織器官損傷。光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)已在卵巢癌手術(shù)中得以成功應(yīng)用［41］。我國也研發(fā)了類似的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，目前已進入肝癌手術(shù)的臨床試驗階段［42-43］。

6 分子影像與抗腫瘤療效評估

針對肝臟腫瘤代謝、細胞增殖凋亡及血管發(fā)生等特點設(shè)計的探針可動態(tài)評估抗腫瘤治療效果。肝臟腫瘤非手術(shù)治療方法發(fā)展迅速，但由于肝臟腫瘤自身生物特性的多樣性和異質(zhì)性，對生物治療、靶向基因治療、放化療等方法的療效評價存在不同程度的困難，運用分子影像技術(shù)可評價藥物對腫瘤代謝、增殖、血管發(fā)生和凋亡的影響，評價藥物對組織缺氧的影響［44-45］。同時，分子影像技術(shù)是藥物作用機制研究的重要手段，將大大加快藥物研發(fā)進程，利用熒光蛋白標記荷瘤鼠肝臟腫瘤組織，并進行熒光分子成像可有效觀察藥物抗腫瘤效果［46］。 Sheu 等［47］在一項大鼠動物實驗中，經(jīng)動脈導(dǎo)管灌注超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxid，SPIO）標記的 NK細胞到大鼠模型肝細胞癌病灶區(qū)，能夠通過MRI檢查定量評估肝細胞癌病灶內(nèi)NK細胞數(shù)量；據(jù)此可判斷療效，調(diào)節(jié)腫瘤生物治療過程中NK細胞數(shù)量，提高治療效率。分子影像聯(lián)合多模態(tài)融合成像技術(shù)可有效觀察腫瘤血管生成情況，用于評價一些化療藥物抗血管生成效果［36］。

7 小結(jié)與展望

我國是全球肝癌發(fā)病率最高的國家，對肝臟腫瘤作出早期診斷，選擇合理治療方法，科學(xué)評估治療效果，減少誤診、誤治，提高整體預(yù)防、診療水平，已刻不容緩。精準醫(yī)學(xué)是繼個體化醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等新型醫(yī)學(xué)模式后治療模式的又一突破［48］。分子影像能夠通過各種成像手段從分子和細胞水平認識疾病，觀察腫瘤細胞功能變化、基因表達、生化代謝、信號傳導(dǎo)等，為肝臟腫瘤早期診斷、治療監(jiān)測、疾病研究開辟了新的途徑，針對腫瘤自身生物特性的多樣性和異質(zhì)性，準確評價療效，對不同個體提供個性化的精準治療。聯(lián)合現(xiàn)代內(nèi)鏡技術(shù)，開發(fā)光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航設(shè)備，精準手術(shù)切除腫瘤，形成全方位的精準診療體系。分子影像是一個正在發(fā)展中的熱點研究領(lǐng)域，然而由于費用高昂，相關(guān)配套技術(shù)尚未完全成熟，暫未廣泛應(yīng)用于臨床，隨著精準醫(yī)學(xué)時代的到來，其在肝臟腫瘤精準診治方面會發(fā)揮更大作用。

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