任天琪，郭文玲

急性冠脈綜合征(ACS)是一組急性心肌缺血的臨床綜合征，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，后兩者又合稱急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)。在動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊形成過程中，炎癥反應不僅導致AS的發(fā)生而且影響其進一步發(fā)展，局部炎癥反應一方面促使冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，另一方面在斑塊破裂后炎癥反應又進一步促進血小板活化及聚集，進而形成血栓最終導致ACS的發(fā)生。我國估計心血管病病人2.9億人，其中AMI病人250萬人，我國農村地區(qū)AMI的死亡率達到70.09/10萬，城市地區(qū)為56.38/10萬，且AMI死亡率呈逐年上升趨勢[1-2]。因此臨床上急需解決的關鍵問題在于如何減少炎癥對不穩(wěn)定斑塊的不良影響及如何對ACS病人進行有效治療，從而減少病人的發(fā)病率和死亡率。

1 炎癥和AS的病理機制

血管內皮細胞在長期血脂異常等危險因素刺激作用下發(fā)生損傷。①低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)通過損傷的內皮進入內膜，并氧化修飾成低密度脂蛋白膽固醇(ox LDL-C)，對動脈內膜造成進一步損傷；②單核細胞、淋巴細胞等炎癥細胞及因子表達增加，并從內皮細胞之間移至內膜下成為巨噬細胞；③在細胞因子及促炎介質的作用下平滑肌細胞從內膜遷移至內膜并增殖逐漸形成動脈斑塊；當血流動力學發(fā)生變化時，促使動脈內膜內皮下組織暴露，激活血小板活化且活化的血小板進一步釋放眾多細胞因子促進斑塊的破裂或糜爛，從而發(fā)生不良心血管事件，可見炎癥是導致不穩(wěn)定斑塊發(fā)生變化的重要因素之一。這些細胞因子及促炎介質包括：C-反應蛋白(CRP)、血小板源生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、可溶性細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1、P-選擇素(PS)、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18、干擾素(IFN)-α、腫瘤壞死因子(TNF)-α、CD40配體(CD40L)、基質金屬蛋白酶(MMPs)和胱抑素(Cysc)；此外，還有一些可能參與炎癥反應的物質，比如血清鐵蛋白、尿酸、同型半胱氨酸等。Takeshita等[3]研究發(fā)現(xiàn)ACS發(fā)作時中性粒細胞升高，進一步證實炎癥參與AS斑塊的破裂。故抗炎治療仍是近年來治療ACS的研究靶點。

2 ACS和抗炎治療

目前針對ACS抗炎治療的藥物有：羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、環(huán)氧化酶(COX)抑制劑、血小板ADP受體拮抗劑、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)、過氧化物酶增長因子活化受體(PPAR)激動劑、血管緊張素轉換抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，試驗階段的藥物有：前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑、單克隆抗體靶向白介素1-β(Canakinumab)等。

2.1 炎癥和調脂藥物

2.1.1 HMG-CoA還原酶抑制劑 其可減少人體內膽固醇的生物合成，能有效調脂和穩(wěn)定斑塊。他汀類藥物能夠抑制CRP、趨化因子、黏附因子和細胞因子等的釋放[4]，且可以通過影響ICAM-1、淋巴細胞相關功能抗原-1、單核蛋白趨化因子-1等黏附因子的表達阻斷白細胞向炎癥灶的遷移[5-9]，也阻止參與炎癥反應的核轉錄因子kappa B(NF-κB)、腫瘤壞死因子-α、IL-1b等的表達[10]，以此達到抗炎的目的。他汀類藥物的抗炎機制影響AS斑塊的形成和內皮細胞功能，且改善ACS病人預后[11]。因此不管ACS病人是否伴有高脂血癥都應早期應用他汀類藥物治療。

2.1.2 膽固醇吸收抑制劑 其主要是抑制腸道膽固醇的吸收，降低血清中的LDL-C水平。孔祥江[12]選取133例冠心病病人，依據(jù)治療藥物的不同分設對照組與研究組。對照組給予氟伐他汀治療；研究組給予依折麥布聯(lián)合氟伐他汀治療。結果顯示治療前兩組病人的各項血脂指標、CRP的改善情況對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后研究組的各項血脂指標及CRP的改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。依折麥布聯(lián)合氟伐他汀對冠心病病人的調脂及抗炎效果優(yōu)于單獨使用氟伐他汀的病人，同時也間接說明依折麥布不僅有降低膽固醇的作用，而且也具有抗炎作用。

2.1.3 PCSK9抑制劑 PCSK9是一種主要由肝臟合成的蛋白，它主要通過與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)結合形成PCSK9/LDL-R復合物，阻斷了LDL-R向細胞表面的循環(huán)回收，導致該復合物在體內被溶酶體降解。PCSK9的出現(xiàn)使細胞表面LDL-R表達下調，導致血流中LDL-C清除減少，血漿中LDL-C水平升高[13-14]。Giunzioni等[15]于2016年報道了一項研究提示在生理條件下巨噬細胞不會釋放大量PCSK9，但巨噬細胞局部釋放的PCSK9可直接作用于血管并參與AS的形成，且oxLDL通過影響IL-1α、IL-6、TNF-α的濃度可以上調PCSK9的表達[16]，進一步導致AS的形成。PCSK9抑制劑通過結合PCSK9而抑制PCSK9與LDL-R結合，阻止LDL-R的降解，LDL-R與LDL-C結合且LDL-R能夠正常循環(huán)回到細胞膜上，使LDL-C被溶酶體降解，最終達到控制機體血脂的水平、抑制AS的形成和發(fā)展的目的。研究表明，將低密度脂蛋白膽固醇降至理想水平是減少心血管疾病事件和死亡率關鍵的危險因素[17-18]。Sahebkar等[19]通過隨機對照試驗的Mete分析顯示：PCSK9抑制劑對超敏C反應蛋白(hs-CRP)的濃度影響不大，故盡管炎癥因子影響PCSK9的表達，但并不能說明抑制PCSK9的表達能夠抑制炎癥因子的作用。PCSK9抑制劑對他汀類藥物不耐受及家族性高膽固醇血癥的病人提供了新的調脂藥物的選擇，但仍需進一步探討其長期的安全性、潛在的機制，檢驗其對心血管疾病死亡率的影響等。

2.2 炎癥和抗血小板藥物 血小板與AS斑塊的不穩(wěn)定性有密切的相關性，不僅參與斑塊破裂后血栓的形成，同時釋放一些炎癥介質參與炎癥反應。Weber等[20]將已確診冠心病和有多項心血管危險因素的8 021例病人隨機分配為兩組，實驗組給予阿司匹林和氯吡格雷，對照組給予安慰劑，實驗前后兩組均測量hs-CRP，實驗組的水平較對照組明顯降低，說明抗血小板藥物具有抗炎作用。Layne等[21]發(fā)現(xiàn)使用抗血小板藥物可有效減少CD14(+)、CD16(+)和單核細胞等炎性因子。

2.2.1 COX抑制劑 其抑制血小板COX-1的活性，進而影響花生四烯酸的降解和血栓烷素A2的產生，達到抑制血小板活化和聚集的作用。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可阻斷NF-κB的抑制蛋白(IκB)的磷酸化，抑制IκB的降解，使NF-κB在內皮細胞內維持一種失活形式[22]。NF-κB可介導內皮細胞和平滑肌細胞激活后細胞因子誘導表達生成ICAM-1、血管黏附分子細胞趨化因子-1(MCP-1)[23]。因此，通過NF-κB的失活效應，阿司匹林可阻斷 NF-κB與ICAM1、MCP-1等炎癥細胞因子的生成和結合，以減輕斑塊內的炎癥反應，延緩粥樣斑塊及血栓的形成，為再灌注心肌治療爭取時間，阿司匹林具有抗炎作用應早期用于ACS病人。Kronish等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ACS病人早期使用阿司匹林可降低心肌梗死和并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.2.2 血小板ADP受體拮抗劑 其通過阻斷血小板的P2Y12受體抑制ADP誘導的血小板活化。噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑如氯吡格雷，Weber等[20]發(fā)現(xiàn)hs-CRP能強有力地預測心血管缺血事件的發(fā)生，hs-CRP的水平在應用氯吡格雷后較前明顯降低，說明氯吡格雷具有抗炎作用。李芳等[25]將選取的133例受試者分為健康對照組、穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組和ACS組，按照治療方案不同將各組隨機分為氯吡格雷加阿司匹林組(A組)和阿司匹林(B組)，測定各組入院時血漿超敏C反應蛋白和PS水平，治療1周后復查hs-CRP和PS，結果顯示：藥物干預前ACS 組的A組、B組病人hs-CRP和PS較SAP組和健康對照組明顯升高 (P<0.01)，治療1周后A組比B組的hs-CRP和PS明顯降低(P<0.01)。提示ACS存在明顯的炎癥過程，氯吡格雷可以下調ACS的炎癥細胞因子，氯吡格雷具有抗炎療效。

新型環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)P2Y12受體拮抗劑如替格瑞洛，相比較于氯吡格雷、替格瑞洛無須代謝激活，口服后迅速起效，其與P2Y12受體可逆性結合，所以停用該藥后血小板功能恢復較快。魏鵬等[26]入選首次診斷STEMI病人107例，將病人按雙抗治療時分為替格瑞洛組(54例)和氯吡格雷組(53例)，觀察兩組hs-CRP和內皮細胞特異性分子1(ESM-1)的變化水平。兩組hs-CRP和ESM-1水平在服藥后均呈下降趨勢，但替格瑞洛組較氯吡格雷組下降明顯，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示替格瑞洛在ACS病人治療中能夠起效迅速，降低細胞的炎癥反應及穩(wěn)定血管內皮，改善AS斑塊穩(wěn)定性。PLATO研究證實[27]，替格瑞洛與氯吡格雷相比，前者明顯降低了不良心血管事件及復合終點死亡的發(fā)生率。指南建議STEMI病人選擇替格瑞洛作為P2Y12受體拮抗劑，然而在選擇哪些P2Y12受體拮抗劑應用于其他類型上并未達成統(tǒng)一意見。

2.2.3 GPI 其通過阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體連接纖維蛋白原，以達到阻斷血栓形成的目的。目前批準上市的藥物有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽等。替羅非班可明顯抑制ACS病人CRP升高的水平，降低炎性反應、削弱黏附分子的表達和趨化因子的作用[28]。替羅非班還可降低ACS病人血清IL-6、丙二醇、ICAM-1和VCAM-1的水平[29]，提示替羅非班在一定程度上調節(jié)ACS病人氧化應激反應異常、炎性反應過度和血管內皮功能障礙。

2.3 炎癥與PPAR激動劑 PPAR是一種新的核激素受體，分為3個亞型：PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα主要在心肌細胞、肝細胞、腸上皮細胞和腎近曲小管上皮細胞等代謝活躍的細胞上表達[30]；PPARβ在很多器官中均有表達，其中在心臟、腎和腸道中表達最高；PPARγ主要在脂肪組織上表達[31]。臨床研究顯示，PPARα配體(貝特類藥物)不僅可以降低血脂，也可降低血漿CRP、IL-6、IL -2、TNF-α和IFN-γ的濃度并表現(xiàn)出抗AS的效應[32-33]。Meredith等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ配體抑制基質金屬蛋白酶(MMP)mRNA及蛋白的水平，同時也抑制與血管平滑肌增殖相關的MMP9表達和活性，進而抑制血管平滑肌的增殖及遷移。PPAR調節(jié)AS、炎癥反應、脂肪生成、脂質代謝、胰島素敏感性等。目前，PPARγ受體激動劑代表藥物為格列酮類藥物，這一類藥物可用于治療糖尿病。

2.4 炎癥與ACEI及ARB 血管緊張素不僅具有收縮血管及促進醛固酮分泌的作用，同時還是一種重要的炎癥介質和促細胞生長因子，對AS的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮著重要的作用。氧化應激在心肌功能障礙和心血管疾病的發(fā)展和進步中發(fā)揮著關鍵作用，其可能通過刺激異源二聚體S100a8/a9蛋白復合物(S100a8/a9，屬于鈣結合蛋白S100蛋白家族)增加心肌細胞趨化因子及細胞因子的表達，激活NF-κB使IL-6和VCAM-1等表達增多，加速AS進程[35-36]。大量的臨床基礎實驗證明，ACEI和ARB可能抑制E-選擇素、P-選擇素、ICAM-1、VCAM-1從而抑制炎癥細胞黏附和化學趨化；可能抑制NF-κB的活化和表達增多；可能抑制MCP-1的表達，從而抑制單核細胞向內皮的遷移，抑制MMP的活化表達和使細胞外基質降解減少[37-39]。盡管AngⅡ誘導的氧化應激臨床意義不清楚，但最近的證據(jù)顯示AngⅡ抑制劑可減少心血管重構和炎癥的風險[40]。

2.5 炎癥和Canakinumab Canakinumab是一種全人單克隆抗體，選擇性地與IL-1β特異性結合，通過阻斷其介導的IL-6及CRP誘發(fā)免疫反應和炎癥作用，不僅顯著降低了hs-CRP的水平，并抑制了IL-1β產生過多的炎癥反應。2017年8月27 日ESC年會上，Paul MR博士公布了CANTOS試驗的結果：Canakinumab不僅具有抗炎作用，同時降低了心血管事件的發(fā)生率。該試驗納入既往有心肌梗死病史且hs-CRP≥2 mg/L的穩(wěn)定型冠心病病人，隨機分為對照組和實驗組，實驗組隨機接受50 mg、150 mg、300 mg三種劑量的Canakinumab治療，對照組給予安慰劑治療，結果表明與安慰劑相比，hs-CRP水平隨Canakinumab劑量的增加而降低，平均隨訪3.7年后3種劑量的心血管事件發(fā)生率分別降低7%、15%、14%，但是該試驗也得出Canakinumab組的致命性感染發(fā)生率較安慰劑組更高。會議指出Canakinumab是首個也是目前唯一的經隨機雙盲臨床轉歸終點研究證實的，是顯著降低目標人群心血管風險的抗炎藥物。但是canakinumab的療效確定在未來還需深入探討。

3 總結與展望

炎癥從根本上調動了AS疾病的發(fā)生，且炎癥破壞斑塊的穩(wěn)定性進而導致心肌缺血事件的發(fā)生，并且在臨床癥狀穩(wěn)定后還會持續(xù)很長時間，故ACS的發(fā)生與炎癥具有密不可分的關系，然而ACS與炎癥有關的分子機制還有待解決，對不穩(wěn)定斑塊進行預測和有效的治療仍需進一步探討，對治療ACS的藥物臨床效果與抗炎性能等問題還需進一步深入，同時也需要尋找可靠的炎癥標志物以降低不良事件的發(fā)生。在未來的臨床研究中，應更深入地研究針對不同炎癥途徑靶向治療炎癥的藥物，這將有助于進一步提高病人的生活質量和生存率。

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