杜 果，黃 燕，何 婧，王志強(qiáng)，王慶松

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是由腦血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、心臟病、糖尿病和高血脂等)、明顯(如腦梗死和腦出血等)或不明顯的腦血管病(如腦白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)引起的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的綜合征[1-3]。VCI分3類：血管性無癡呆型認(rèn)知損害、血管性癡呆和伴有血管因素的阿爾茨海默病(即混合型癡呆)。有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，血管性認(rèn)知功能障礙在常規(guī)MRI上并沒有顯著特征，而擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)直方圖分析所提供的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散率(mean diffusion，MD)值則與病人認(rèn)知功能(特別是執(zhí)行功能)的損害有顯著相關(guān)性，因此提示白質(zhì)的損傷是導(dǎo)致VCI的重要原因，從而驗(yàn)證了DTI技術(shù)對(duì)診斷VCI及判定其嚴(yán)重程度有重要臨床價(jià)值。

1 DTI的原理

DTI技術(shù)是擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)的延伸。擴(kuò)散加權(quán)成像可以將組織內(nèi)水分子擴(kuò)散差異以圖像的形式進(jìn)行表達(dá)，同時(shí)可以定量研究不同組織水分子擴(kuò)散差異[5]。在擴(kuò)散加權(quán)成像圖像基礎(chǔ)上可通過增加擴(kuò)散敏感梯度脈沖產(chǎn)生DTI。DTI能反映組織結(jié)構(gòu)的一致性和髓鞘纖維的完整性。其主要參數(shù)包括：各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，平均擴(kuò)散率(mean diffusion，MD)，軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，DA)，徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，DR)。

1.1 DA與DR DA反映了水分子沿著軸突的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，其值升高代表這種擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)更自由。DR反映了水分子垂直于軸突的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，當(dāng)水分子接觸到細(xì)胞膜和髓鞘時(shí)，運(yùn)動(dòng)會(huì)發(fā)生變形，其值升高反映了細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞和髓鞘損傷。有研究揭示DA和DR，表明軸索纖維束內(nèi)水分子各向異性，繼而反映髓鞘和(或)軸突的完整性[6]。

1.2 FA與MD MD描述了每個(gè)水分子的綜合微觀運(yùn)動(dòng)，所有影響水分子運(yùn)動(dòng)(隨機(jī)和非隨機(jī))的因素都會(huì)影響其值。FA值水分子各向異性成分占整個(gè)擴(kuò)散張量的比例，是定量分析各向異性的最常用指標(biāo)。他與白質(zhì)束的完整性即相關(guān)功能有關(guān)。其值在0～1之間，1代表最大各向異性。FA值越大代表軸索完整性好，髓鞘化程度高，神經(jīng)傳導(dǎo)功能也越強(qiáng)。FA值減低，則代表了腦白質(zhì)損傷，完整性喪失。MD測(cè)量組織整體擴(kuò)散指數(shù)，F(xiàn)A從整體上反映腦組織內(nèi)水分子布朗運(yùn)動(dòng)[7]，可以評(píng)估大腦白質(zhì)的病理改變[8]。盡管MD和FA在臨床應(yīng)用更廣泛，但DA和DR可顯示更多水分子擴(kuò)散方向的信息，能更準(zhǔn)確地描述組織特性[9]。

2 DTI在輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)中的應(yīng)用

MCI是指認(rèn)知能力的下降超出個(gè)體年齡和教育水平，但其功能損傷尚不足以診斷AD，是介于正常衰老和AD之間的一種認(rèn)知功能損害。文獻(xiàn)報(bào)道每年有10%～15%的MCI病人轉(zhuǎn)化為AD[10]。因此早期診斷、預(yù)測(cè)MCI向癡呆轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。DTI可顯示腦白質(zhì)纖維束的特點(diǎn)，提示白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的改變，是目前唯一能在活體有效顯示大腦白質(zhì)纖維及其走行，并進(jìn)行定量研究的方法。有學(xué)者應(yīng)用DTI的FA值聯(lián)合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試認(rèn)知能力的方法評(píng)估21例遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙病人鉤束改變隨訪3年變化情況，3年后有14例病人未轉(zhuǎn)變成AD，8例病人發(fā)展為AD，發(fā)展為AD的病人右側(cè)鉤束FA值顯著低于未轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的MCI病人，且FA值降低的MCI病人與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估結(jié)果呈強(qiáng)相關(guān)。提示右側(cè)鉤束FA值可能是MCI發(fā)展為AD的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。

另一項(xiàng)研究運(yùn)用DTI檢測(cè)MCI病人海馬旁扣帶束和后扣帶束的改變，將研究對(duì)象分為3組，MCI組(又分為AD轉(zhuǎn)化組，非AD轉(zhuǎn)化組)，AD組、健康老年組。在海馬旁扣帶束，AD轉(zhuǎn)化組和AD組與健康老年組對(duì)比，其FA值顯著降低，MD值和DR值顯著升高，而AD轉(zhuǎn)化組和非AD轉(zhuǎn)化組這些值無顯著差異；在后扣帶束，MCI組與健康老年組的DTI各參數(shù)均無顯著差異，AD組與健康老年組DTI值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MCI病人海馬旁扣帶束DTI值的改變可能預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)變[12]。Mielke等[13]對(duì)23例MCI病人長(zhǎng)達(dá)2.5年的縱向研究，有6例MCI病人轉(zhuǎn)為AD，分別計(jì)算海馬體積及穹窿、后扣帶回FA值及MD值發(fā)現(xiàn)穹窿DTI值與海馬體積相關(guān)性好，穹窿DTI值能預(yù)測(cè)MCI病人記憶衰退，使用兩者對(duì)MCI向AD轉(zhuǎn)變有良好的預(yù)測(cè)功能，相似比大于83%及大于90%準(zhǔn)確率，提示海馬及海馬下游區(qū)DTI值在MCI向AD轉(zhuǎn)變過程中扮演重要角色，可作為疾病進(jìn)展的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物。DTI值可能在MCI向AD轉(zhuǎn)變過程中的識(shí)別起重要作用。但大腦具體部位損傷可能預(yù)示這種轉(zhuǎn)歸仍無定論。目前仍需大樣本臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3 DTI在AD中的應(yīng)用

雖然過去認(rèn)為AD主要影響大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，但組織病理學(xué)研究提示AD病人的白質(zhì)可同時(shí)受累，表現(xiàn)為軸索及少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失和星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生[14]。由于白質(zhì)結(jié)構(gòu)的異?？蓪?dǎo)致組織中水分子擴(kuò)散能力和方向的改變，進(jìn)而可引起FA及MD等參數(shù)的變化。因此DTI可以用于觀察AD病人腦白質(zhì)的超微結(jié)構(gòu)損害。

Wang等[15]應(yīng)用DTI測(cè)量AD組、MCI組、NC組(健康對(duì)照組)的海馬結(jié)構(gòu)改變得出：左側(cè)海馬的MD值在AD組與MCI組之間和AD組與NC組之間存在顯著差異，右側(cè)海馬MD值在AD組和NC組之間存在顯著差異。3組之中，海馬體積為降低，MD值升高，同時(shí)雙側(cè)海馬MD值對(duì)于AD和MCI的診斷敏感性優(yōu)于海馬體積指標(biāo)。但是，并沒有闡述海馬體積萎縮是否影響MD值，這需進(jìn)一步研究。Remy等[16]研究表明，與健康正常組比較，前驅(qū)期AD病人雙側(cè)鉤束、海馬旁回、穹隆的FA值降低、DR值升高，在AD組，鉤束FA值降低和MD值升高與海馬體積降低在半球內(nèi)呈顯著相關(guān)性。進(jìn)一步提出前驅(qū)期AD雙側(cè)額葉海馬結(jié)構(gòu)白質(zhì)纖維連接進(jìn)行性損害與雙側(cè)海馬體積降低伴行，即AD早期邊緣系統(tǒng)白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)破壞可能源于海馬結(jié)構(gòu)神經(jīng)元減少。另一項(xiàng)研究也應(yīng)用DTI對(duì)比測(cè)量AD、路易體癡呆、健康對(duì)照組的白質(zhì)纖維束改變：在AD組，大腦廣泛區(qū)域的白質(zhì)MD值高于對(duì)照組，在頂葉和顳葉AD組的MD值高于路易體癡呆組，且AD組大腦體積縮小與MD值升高有關(guān)[17]。膽堿能缺陷是AD的顯著性改變之一，穹窿及后扣帶回的皮質(zhì)傳導(dǎo)通路是膽堿能纖維系統(tǒng)的重要組成部分，與AD的認(rèn)知功能，情感及記憶等的改變均有直接關(guān)聯(lián)，尤其與情景記憶有關(guān)，DTI研究顯示這些纖維的FA值下降[18]。輕度或早期AD顳葉白質(zhì)在FA值降低并且和臨床嚴(yán)重程度密切相關(guān)而錐體束完整性無明顯受損，與AD臨床表現(xiàn)一致，即AD突出癥狀是認(rèn)知功能下降而不是運(yùn)動(dòng)功能障礙[19]。

以上研究得出，DTI的相關(guān)指數(shù)(MD、FA等)是研究AD白質(zhì)改變的較理想指標(biāo)，并使得在活體研究AD的白質(zhì)纖維束改變成為可能。隨著DTI等功能磁共振成像技術(shù)的不斷改進(jìn)，有關(guān)AD病人腦白質(zhì)改變將更多地被揭示?；蛟S將為AD病人的早期診斷、預(yù)防及治療帶來新的希望。

4 基于VCI的動(dòng)物模型研究

腦血管因素(如慢性腦缺血等)是VCI的重要發(fā)病因素，也是其常見因素。由腦血管病變導(dǎo)致的腦慢性低灌注狀態(tài)是VCI重要發(fā)病機(jī)制。慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion，CCH)是各種腦血管功能障礙與血流動(dòng)力學(xué)改變的綜合結(jié)果[20]。

目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者大多采用永久性雙側(cè)頸總動(dòng)脈阻斷法(bilateral common carotid arteries occlusion，BCCAO)的大鼠模型來研究慢性腦缺血與認(rèn)知功能的相關(guān)性[21]。BCCAO之所以得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可，主要是由于其致認(rèn)知功能障礙發(fā)生的病理組織學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)及能量代謝損傷機(jī)制與老年期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生都有著密切的聯(lián)系[22-23]。應(yīng)用動(dòng)物模型不僅可以用DTI等功能磁共振動(dòng)態(tài)觀察動(dòng)物腦白質(zhì)變化，同時(shí)可作組織病理學(xué)檢查，二者結(jié)合有利于揭示DTI參數(shù)改變的病理學(xué)機(jī)制，從而更好地研究VCI的發(fā)病機(jī)制。

有研究提示：髓鞘破壞將導(dǎo)致DA及DR值升高[24]。也有學(xué)者提出DA值降低與軸突腫脹[25]和神經(jīng)微絲功能障礙有關(guān)[26]。多個(gè)研究表明DR值可作為髓鞘損傷的一個(gè)標(biāo)志[27-29]。Wang等[30]應(yīng)用DTI觀察BCCAO大鼠模型提示：雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞大鼠術(shù)后4周發(fā)現(xiàn)：視神經(jīng)、視束區(qū)FA值下降而在外囊區(qū)升高，MD值在外囊區(qū)下降；DA值在視神經(jīng)、視束下降，DR值在視神經(jīng)、視束區(qū)升高，外囊區(qū)下降。通過組織病理學(xué)提示這些部位軸突變性及脫髓鞘的改變。因而DTI值能較好反應(yīng)組織病理學(xué)改變。另一項(xiàng)研究中，研究者應(yīng)用BCCAO大鼠模型研究大鼠缺血性白質(zhì)損傷，在大鼠視交叉處，術(shù)后1周FA值顯著下降，DA值升高；組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失，髓鞘密度變薄，郎飛氏結(jié)的結(jié)節(jié)被破壞及白質(zhì)纖維束完整性被破壞[31]。CCH所致腦白質(zhì)損傷可早期被DTI檢測(cè)。近十余年間DTI技術(shù)已廣泛用于衰老、白質(zhì)病變等方面的研究，揭示了大腦在上述神經(jīng)生理、病理發(fā)展過程中伴隨的腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)變化[32-34]。Sorial等[35]最近的一項(xiàng)研究表明：磁共振成像工具如擴(kuò)散張量成像可以用來檢查大鼠BCCAO后7周的大腦白質(zhì)及灰質(zhì)的細(xì)微改變，這表明DTI可以縱向追蹤C(jī)CH腦損傷的發(fā)展，動(dòng)態(tài)DTI評(píng)價(jià)大鼠BCCAO模型十分重要，不僅有助于理解CCH所致腦損傷的機(jī)制，還可作為神經(jīng)保護(hù)藥物評(píng)價(jià)的影像學(xué)指標(biāo)。到目前為止，很少有研究利用DTI技術(shù)縱向評(píng)估BCCAO誘導(dǎo)大鼠腦損傷。

5 結(jié) 語

MRI在VCI的診斷中發(fā)揮著重要作用，DTI等功能成像技術(shù)能從擴(kuò)散等方面為VCI的病因、發(fā)病機(jī)制、早期診斷等方面的研究提供有利的工具。將DTI技術(shù)與神經(jīng)心理學(xué)及組織病理學(xué)有機(jī)結(jié)合有望成為未來研究VCI的一個(gè)重要突破口。

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