閆孟林,張寶沖,李 平,顧春梅
(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130021)
骨保護(hù)素(OPG) 是TNFR超家族的一種可溶性的分泌型糖蛋白[1],主要由成骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞生成,其他組織如心臟、腎臟、肝臟、脾臟等亦可分泌。OPG主要通過RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)[2]、TRAIL信號(hào)通路[3]在骨代謝、免疫炎癥反應(yīng)及心血管疾病中發(fā)揮重要作用,與糖尿病及其并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等疾病密切相關(guān)。近幾年,OPG在慢性腎臟病 (CKD) 患者骨代謝、心血管事件(CVE) 等方面的作用和機(jī)制已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文就目前OPG在CKD的研究進(jìn)展作一綜述。
1.1OPG的結(jié)構(gòu)
人類OPG基因位于染色體8q上,含有5個(gè)外顯子,成熟的OPG由380個(gè)氨基酸組成,不含有跨膜結(jié)構(gòu)域,其N-端有4個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)區(qū)域,是核因子κB受體活化因子配體(RANKL)和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的結(jié)合位點(diǎn),C-端含有2個(gè)TNFR超家族典型的死亡結(jié)構(gòu)域及1個(gè)肝素結(jié)合位點(diǎn)。人體內(nèi)的OPG主要以60 kDa單體或120 kDa二聚體兩種形式存在,且二聚體比單體更具有生物活性,囿于其大小,OPG在生理?xiàng)l件下,不太可能從腎小球?yàn)V過[4]。
1.2OPG的功能
OPG是κB受體活化因子(RANK)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,可作為誘餌受體與RANKL高親和性結(jié)合,阻止RANKL激活RANK,抑制破骨細(xì)胞分化、活化和存活,從而抑制骨吸收、減少骨質(zhì)流失、增加骨密度[2,5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),OPG基因敲除(OPG-/-)小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的過早骨質(zhì)疏松癥,但在注射重組人類OPG-Fc融合蛋白4周后,破骨細(xì)胞數(shù)目明顯減少,骨質(zhì)密度顯著增加[6]。另外,OPG亦可以較弱的親和力與TRAIL相結(jié)合,防止其細(xì)胞毒性。TRAIL是一種腫瘤壞死因子相關(guān)配體,可在腎臟等多種組織中表達(dá),通過與其死亡域受體DR4和DR5結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,參與血管損傷的發(fā)生發(fā)展。研究證明,OPG可通過與TRAIL結(jié)合抑制jurkat細(xì)胞株在培養(yǎng)過程中的凋亡[7]。此外,動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明,OPG可能是骨質(zhì)流失和血管疾病之間的重要關(guān)聯(lián)者,在維持骨量與血管壁健康方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。OPG可拮抗骨吸收刺激因子如PTH、IL-1β、TNF-α和1α,25-二羥基維生素D 3等介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收[8],調(diào)節(jié)血清鈣、磷酸鹽水平,防止血管鈣化,亦可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[9]。Bucay等[10]發(fā)現(xiàn)約2/3的OPG-/-小鼠存在主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈鈣化病變,亦有研究證實(shí)OPG-/-·ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和血管鈣化程度明顯高于OPG+/+·ApoE-/-對(duì)照組[9]。有學(xué)者認(rèn)為,OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是血管鈣化的中心環(huán)節(jié),血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的RANKL與其受體RANK結(jié)合后,誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型分化,表達(dá)或釋放骨基質(zhì)蛋白,促進(jìn)血管鈣化發(fā)生,而OPG可以通過中和RANKL對(duì)抗其血管鈣化作用,防止動(dòng)脈損傷,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[11,12]。
大量臨床試驗(yàn)證實(shí),CKD患者中血清OPG水平顯著升高[13-17]。在T2DM患者中,血漿OPG水平與FBG、HbA1c、log(UAER)、hsCRP呈正相關(guān),且與微血管損傷和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[13],提示OPG在DN發(fā)生、發(fā)展過程發(fā)揮一定作用。另外,血清高OPG水平亦與高齡、高h(yuǎn)s-CRP、高PTH、高磷以及低鈣、低蛋白血癥、低血紅蛋白量、低1α,25-二羥基維生素D 3相關(guān)[17-19],除與上述CKD危險(xiǎn)因素相關(guān)外,隨著腎小球?yàn)V過率下降,血清OPG水平逐漸升高,并且與CKD患者的全因死亡率有關(guān)[16,20,21]。此外,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),血清OPG水平升高可以上調(diào)與腎臟損害相關(guān)分子(如IL-6 、MCP-1、TGF-β)的表達(dá)[14],因此,OPG不僅是CKD的危險(xiǎn)標(biāo)志物,也可能是CKD漸進(jìn)發(fā)展的危險(xiǎn)因素。
2.1OPG與CKD-MBD
礦物質(zhì)和骨代謝異常是影響CKD患者生存的重要因素之一,在CKD早期即可發(fā)生。2006年KDIGO定義CKD-MBD為 CKD導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征,具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn):(1) 鈣、磷、甲狀旁腺激素或維生素D代謝異常;(2)骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常;(3)心血管或其他軟組織鈣化。有研究發(fā)現(xiàn),CKD患者血清OPG水平在CKD的早期階段即可顯著升高,早于傳統(tǒng)血清骨代謝生化指標(biāo)如Ca、P、ALP、iPTH、降鈣素等的變化,且與血清P、iPTH呈正相關(guān),與非透析患者股骨沃德氏三角的骨密度呈負(fù)相關(guān)[16],可作為CKD-BMD早期診斷的非侵入性生物標(biāo)志物。Crisafulli等[22]也發(fā)現(xiàn)血清OPG水平升高的血液透析患者腰椎和髖部骨密度明顯下降,OPG水平的增加可能是對(duì)骨質(zhì)流失的代償性反應(yīng)。另外,體外研究發(fā)現(xiàn)PTH可以抑制成骨樣細(xì)胞的OPG mRNA表達(dá),同時(shí)刺激RANKL mRNA生成,使得OPG/RANKL比值下降,破骨細(xì)胞分化、活化,骨質(zhì)重吸收增強(qiáng)[23],可見,OPG在PTH介導(dǎo)的腎性骨病中發(fā)揮重要作用,是CKD患者骨、礦物質(zhì)代謝的潛在關(guān)聯(lián)者。此外,與動(dòng)物研究顯示的OPG具有血管保護(hù)作用相反,OPG水平在人類鈣化的血管組織 (包括血管壁和心臟瓣膜) 中明顯升高[18,24,25],可以作為血管鈣化過程的生物標(biāo)志物。在CKD中,血管鈣化與CKD患者心血管死亡率的增加有關(guān),早期發(fā)現(xiàn)骨外鈣化至關(guān)重要,而骨活檢或計(jì)算機(jī)斷層掃描并不能發(fā)現(xiàn)早期軟組織和動(dòng)脈血管中鈣化的出現(xiàn),因此,早期測(cè)定CKD患者血清OPG水平是一個(gè)很有應(yīng)用前景的指標(biāo)。
2.2OPG與CVE
心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因。同時(shí),CKD患者也是心血管事件(CVE)發(fā)生的高危人群。研究表明,在包括CKD患者在內(nèi)的許多患者中,血清OPG水平升高與心血管不良結(jié)局之間存在明顯關(guān)聯(lián)[17,21,24,26]。一項(xiàng)對(duì)普通人群進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),血清OPG濃度與未來發(fā)生心肌梗死、缺血性心臟病、缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率獨(dú)立相關(guān)[26]。在心血管疾病的發(fā)展過程中,內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的的血管內(nèi)皮功能障礙是血管疾病發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ),而OPG與血管內(nèi)皮細(xì)胞存活、凋亡和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)[27]。Yilmaz等[17]對(duì)291例非透析各期CKD患者進(jìn)行了為期近4年的隨訪研究中,發(fā)現(xiàn)血清OPG水平與FMD(血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能,是評(píng)估血管內(nèi)皮功能的標(biāo)準(zhǔn)非侵入性檢查)顯著相關(guān),是致死性和非致死性CVE的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。而且在評(píng)估CKD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素中加入OPG后可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)CVE的準(zhǔn)確性。Nascimento等[21]研究也證實(shí)在高齡CKD患者中,血清OPG水平與動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)呈正相關(guān),可評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度,這可能與高水平的OPG可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)TNF-α的敏感性導(dǎo)致單核細(xì)胞遷移到血管內(nèi)膜有關(guān)[21]。另外,許多證據(jù)表明,OPG是骨-血管軸的重要紐帶,與血管鈣化密切相關(guān)。Morena等[28]研究發(fā)現(xiàn),在血管鈣化危險(xiǎn)因素中,血清OPG水平是評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,OPG>7.577 pg/L的值可預(yù)測(cè)CKD患者冠狀動(dòng)脈鈣化的存在。Scialla等[19]發(fā)現(xiàn)CKD患者OPG水平與脈搏波速度之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,血清OPG水平最高的CKD患者的主動(dòng)脈脈搏波速度(PWV)比最低水平的患者高10%,與Lee等[29]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。說明血清OPG水平與動(dòng)脈僵硬度密切相關(guān),可能是預(yù)測(cè)血管僵硬度的臨床生物標(biāo)記物,有助于評(píng)估CKD患者血管鈣化事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此,OPG水平與CKD患者的死亡率相關(guān),主要是因?yàn)樵黾恿薈VE風(fēng)險(xiǎn)。血清OPG相關(guān)的高CVE風(fēng)險(xiǎn)率可能是因?yàn)镺PG不足以抑制RANKL升高的活性而代償性增高的結(jié)果,以對(duì)抗血管損傷、動(dòng)脈粥樣硬化及血管鈣化,也可能OPG水平升高是血管損傷的一種危險(xiǎn)因素,確切的機(jī)制仍需大量研究證實(shí)。
2.3OPG與血液透析
血管狹窄引起的血管通路障礙是血液透析(HD)患者的主要并發(fā)癥,也是HD人群發(fā)病和住院的主要原因之一[30]。有研究發(fā)現(xiàn),血清OPG水平在存在動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)狹窄的HD患者中明顯升高,逐步線性回歸分析結(jié)果亦表明血清OPG水平是HD患者AVF狹窄程度的重要預(yù)測(cè)因子[31]。同時(shí),對(duì)于CKD患者預(yù)后,較高的血清OPG水平是HD患者新發(fā)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,與心血管死亡及全因死亡率呈正相關(guān),是預(yù)測(cè)HD患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29,32]。
2.4OPG與腎移植
血清OPG水平與腎功能呈負(fù)相關(guān),隨著腎移植術(shù)后腎功能的改善而逐漸下降[33]。研究發(fā)現(xiàn),腎移植受者的血清OPG水平與其預(yù)后密切相關(guān)。Ueland等[27]對(duì)172例腎移植患者隨訪研究發(fā)現(xiàn),血清OPG水平最高的患者組心血管事件死亡率比最低水平的患者組高8倍,全因死亡率則高6倍,認(rèn)為早期測(cè)量移植后血清OPG水平是一種非常重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,可以預(yù)測(cè)腎移植受者未來(7-9年)的心血管死亡率或全因死亡率。同時(shí),血清OPG水平亦與移植后移植腎失功及移植腎功能密切相關(guān)[34]。亦有研究結(jié)果得出,腎移植受體的血清OPG水平與其外周動(dòng)脈疾病(PAD)發(fā)病率呈正相關(guān),當(dāng)OPG>7.117 pg/L時(shí)可高度預(yù)測(cè)PAD的存在[35]。對(duì)于OPG與移植腎預(yù)后的關(guān)系,還需要更多的臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。
OPG作為連接骨-血管軸的橋梁,與CKD患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂、心血管事件、AVF狹窄、腎移植預(yù)后等密切相關(guān),監(jiān)測(cè)血清OPG水平可以早期發(fā)現(xiàn)CKD患者CKD-MBD的存在,提高預(yù)測(cè)CVE的準(zhǔn)確性以及評(píng)估腎移植預(yù)后。但OPG在骨-血管軸發(fā)病機(jī)制中的作用尚不完全清楚,目前仍需要更多的臨床試驗(yàn)研究及數(shù)據(jù)為OPG用于腎臟疾病的診斷和防治提供理論支持。