朱小美 孫建方

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma, CTCL)是一組原發(fā)于皮膚的非霍奇金淋巴瘤，以惡性單克隆性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)表皮為特點(diǎn)，占所有原發(fā)性皮膚淋巴瘤的75%～80%，其中蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides, MF)及Sézary綜合征(Sézary syndrome, SS)是最常見(jiàn)的類型。皮膚作為人體與外環(huán)境之間的重要屏障，皮膚病的發(fā)生發(fā)展受多種外界因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)CTCL可同時(shí)發(fā)生在共同生活多年的已婚夫婦中[1]，且在某些地區(qū)的發(fā)病率明顯高于其他地區(qū)[2]，提示環(huán)境暴露因素可能參與了CTCL的致病。近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，CTCL的發(fā)病率在全世界處于上升階段，以MF發(fā)病率為例，美國(guó)1973-1992年MF的發(fā)病率為0.00036%，2005-2008年發(fā)病率上漲為0.00055%[3]。本文將以MF/SS為代表，探討外界因素在CTCL發(fā)生發(fā)展中的影響。

1 居住地

CTCL的發(fā)病率不同地區(qū)存在明顯差異，如美國(guó)舊金山、加州等地發(fā)病率為0.0014%～0.0016%，而愛(ài)荷華州僅為0.0006%～0.0007%[2]。研究顯示CTCL在德克薩斯州某些地區(qū)存在群集現(xiàn)象，部分地區(qū)發(fā)病率甚至是整體發(fā)病率的5～10倍，在美國(guó)其他州及悉尼等地也發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象[2]。學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源分配、家庭收入、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等密切相關(guān)，而與人口密度無(wú)明顯相關(guān)性[4]。

2 感染因素

2.1 金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus, SA) Boursi等[5]對(duì)美國(guó)1995-2013年310例MF/SS患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性巢式病例對(duì)照研究，統(tǒng)計(jì)了試驗(yàn)組和對(duì)照組在五年內(nèi)患過(guò)膿皰病的比例，結(jié)果顯示試驗(yàn)組在診斷MF/SS之前的五年內(nèi)患膿皰病的比例是對(duì)照組的3.3倍，鑒于SA為膿皰病的主要病原體，作者由此推斷SA可能參與了CTCL的致病。Talpur等[6]在高達(dá)42%的CTCL鼻腔或皮損處培養(yǎng)出定植的SA，給予SA培養(yǎng)陽(yáng)性的患者抗生素治療后，58%的患者皮損出現(xiàn)改善。Lewis等[7]報(bào)道一例SA培養(yǎng)陽(yáng)性的紅皮病型MF經(jīng)抗生素治療獲得明顯緩解。以上研究結(jié)果均提示SA可能參與了CTCL的發(fā)生發(fā)展，學(xué)者針對(duì)SA在CTCL中可能的致病機(jī)制進(jìn)行了探討：第一，SA分泌的葡萄球菌腸毒素是一類超抗原，促進(jìn)CTCL中TCR-Vβ限制性的寡克隆性T細(xì)胞的擴(kuò)增，促進(jìn)疾病發(fā)生[8]；第二，部分惡性T細(xì)胞可能不直接與葡萄球菌腸毒素作用，但在該毒素存在時(shí)與非惡性T細(xì)胞共同培養(yǎng)可出現(xiàn)大量增殖，加速疾病進(jìn)展[8]；第三，葡萄球菌腸毒素可誘導(dǎo)惡性T細(xì)胞與非惡性T細(xì)胞相互作用，刺激惡性T細(xì)胞通過(guò)STAT3途徑分泌IL10、IL17，改變皮膚局部微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[9,10]。

2.2 EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV) EBV與鼻咽癌、Burkitts淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，也是CTCL中研究最多的病毒。在CTCL組織或血液中均可測(cè)得較高的EB病毒DNA或RNA，提示EBV可能通過(guò)直接作用或通過(guò)長(zhǎng)期提供慢性抗原間接刺激淋巴細(xì)胞增殖參與腫瘤的發(fā)生[11]。EBV尚可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-1等細(xì)胞因子，改變腫瘤局部微環(huán)境[11]，而血清中EB病毒DNA的存在與晚期CTCL預(yù)后不良相關(guān)[12]。

2.3 人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV) HIV主要攻擊人體免疫系統(tǒng)中的CD4+T細(xì)胞，而MF卻是CD4+T細(xì)胞惡性增殖性腫瘤，MF發(fā)生于HIV感染患者中似乎是個(gè)悖論。但研究發(fā)現(xiàn)包括MF在內(nèi)的多種T細(xì)胞淋巴瘤在艾滋病人群的發(fā)病率明顯高于一般人群，可能與其免疫監(jiān)視功能降低有關(guān)[13]。

2.4 其他 此外，也有多項(xiàng)針對(duì)肺炎衣原體、伯氏疏螺旋體、人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒I型、巨細(xì)胞病毒、人皰疹病毒、默克細(xì)胞多瘤病毒等病原體在CTCL致病中的研究，但結(jié)果往往相悖，這些病原體是否參與CTCL的發(fā)生發(fā)展尚需進(jìn)一步證實(shí)[14]。

3 職業(yè)

CTCL的發(fā)生和多種職業(yè)暴露因素相關(guān)，在分析職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，必須考慮性別，從事重工業(yè)工人大多數(shù)是男性，可能是發(fā)生淋巴增殖性疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。為了評(píng)估MF與職業(yè)之間關(guān)系，歐洲進(jìn)行了一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究，指出最重要的職業(yè)暴露因素包括：芳香烴或鹵代烴類、鉻及其鹽類、電磁輻射、二氧化硅、農(nóng)藥[15]。烴類作為溶劑廣泛應(yīng)用于機(jī)械、石油化工、紡織、金屬制造等行業(yè)，是男性的主要職業(yè)危險(xiǎn)因素；職業(yè)或非職業(yè)性(如飲用水的污染)暴露于農(nóng)藥，與多種淋巴造血系統(tǒng)腫瘤相關(guān)，在兩性中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其他與職業(yè)相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括接觸氯酚類、木屑類和霉菌類[16]。農(nóng)民、畫家、木匠等職業(yè)患CTCL的風(fēng)險(xiǎn)也增加[16]。

4 生活方式

肥胖和長(zhǎng)期吸煙增加了MF患病風(fēng)險(xiǎn)，而適度的休閑和運(yùn)動(dòng)則可降低患病風(fēng)險(xiǎn)。在人體或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究中均表明，長(zhǎng)期暴露于香煙煙霧中可降低T細(xì)胞活性，削弱免疫反應(yīng)，免疫監(jiān)視作用減弱可能與淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。歐洲一項(xiàng)多中心的研究顯示，隨著吸煙時(shí)間的增加，MF的患病風(fēng)險(xiǎn)呈線性增長(zhǎng)，吸煙超過(guò)40年的人群中，MF患病率明顯增加。BMI大于30 kg/m2的人群中MF患病率增加，可能與肥胖使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，促進(jìn)促炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1b、瘦素等的產(chǎn)生，改變了細(xì)胞局部微環(huán)境有關(guān)。適度的體育鍛煉可以提高免疫功能，因此降低CTCL的發(fā)病[16]。

5 藥物

抗組胺藥、抗癲癇藥、降壓藥、5-羥色胺再攝取抑制劑等多種藥物可誘發(fā)CTCL，但大部分僅為病例報(bào)道，需要進(jìn)一步驗(yàn)證[2]。氫氯噻嗪作為一種利尿劑廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，CTCL患者中氫氯噻嗪的服用率高達(dá)14.2%，而在45歲以上的一般人群中氫氯噻嗪服用率僅占10.3%[17]。一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究提示氫氯噻嗪可能誘發(fā)早期MF病變[18]。該研究發(fā)現(xiàn)在服用氫氯噻嗪的MF患者中，服用氫氯噻嗪后才診斷MF或服藥后引起MF病情加重患者占63.8%；其中28.8%的患者在停止服用氫氯噻嗪后，皮損可部分甚至完全緩解；停藥患者再次服用氫氯噻嗪后皮損復(fù)發(fā)。氫氯噻嗪引起的這類皮損不應(yīng)被看做是MF樣藥疹，第一，患者皮損在臨床特征及組織病理方面完全符合MF的診斷；第二，隨著疾病進(jìn)展，部分患者停止服藥后并不能逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。學(xué)者認(rèn)為氫氯噻嗪誘發(fā)CTCL與其提供慢性抗原刺激相關(guān)[17]。

6 維生素D缺乏

維生素D缺乏是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題[19]，引起維生素D缺乏的主要原因是日照不足或膳食補(bǔ)充較少。維生素D缺乏與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，研究顯示CTCL患者中缺乏維生素D的比例與其他癌癥患者類似[20]。而血清維生素D水平與MF的病程、疾病分期、臨床分型無(wú)關(guān)，由此推測(cè)維生素D缺乏可能參與了MF的發(fā)生，而不決定病情的發(fā)展[21]。CTCL患者體內(nèi)維生素D水平降低可減少維生素D介導(dǎo)的抗菌肽的合成，促進(jìn)SA的增殖，葡萄球菌超抗原為T淋巴提供持續(xù)抗原刺激；維生素D缺乏可導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞因子分泌失衡，改變腫瘤微環(huán)境[22]。此外，維生素D缺乏還與包括CTCL在內(nèi)的T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后不良相關(guān)[23]。補(bǔ)充維生素D能否改善CTCL患者的預(yù)后，尚需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。曾有文獻(xiàn)報(bào)道1例SS患者接受大劑量口服維生素D治療4周后，獲得持續(xù)的完全緩解[22]。

7 妊娠

妊娠是機(jī)體的一種特殊狀態(tài)，屬于一種特殊可控的因素，本文將一并討論。隨著MF發(fā)展，細(xì)胞微環(huán)境逐漸由I型細(xì)胞因子主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型細(xì)胞因子為主導(dǎo)，而在孕期的婦女中II型細(xì)胞因子也呈上升趨勢(shì)，因此在孕期或產(chǎn)褥期婦女中，MF通常會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或加重的狀態(tài)[24]?；加蠱F的妊娠婦女，3年內(nèi)的治療失敗率有所增加，但在疾病發(fā)展、整體預(yù)后及死亡率方面沒(méi)有影響[25]。相反的，MF對(duì)懷孕本身及胎兒一般無(wú)明顯影響[24]。

總之在上述的多種外界因素中，目前僅能推測(cè)它們對(duì)CTCL的疾病發(fā)生發(fā)展具有影響。避免可疑的外界因素，有助于預(yù)防CTCL的發(fā)生，減慢疾病進(jìn)程。由于疾病的復(fù)雜性及各種因素之間的相互作用，臨床中需綜合考慮。