朱 紅，陳 哲，王天珩，趙慶國（.解放軍0醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 0009；.解放軍第09醫(yī)院藥劑科，北京0009；.邯鄲市第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，河北 邯鄲 05600）

原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種病因不明，以膽管的進(jìn)行性炎癥、纖維化和多發(fā)性狹窄為主要病理特征的慢性膽汁淤積性肝病。大部分PSC患者最終演變成終末期肝病，約10%～30%的患者還可并發(fā)膽管癌[1-2]。大多數(shù)PSC患者在就診時(shí)無癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高。臨床癥狀發(fā)展隱匿，以乏力、皮膚瘙癢、右上腹痛和體質(zhì)量減輕等表現(xiàn)最為常見[3]。PSC可與其他自身免疫介導(dǎo)的肝臟疾病并存，主要為與自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AIH）重疊，大約6%～9%的PSC患者合并AIH[4]。PSC與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）存在密切關(guān)系，尤其以潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）多見。兒童PSC并發(fā)癥中UC的發(fā)病率最高，約占6.4%～7.8%[5]。UC是一種以結(jié)腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性特異性腸道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀[6]。PSC在兒童中發(fā)病率相對(duì)較低，研究顯示，成年人PSC的發(fā)病率為每年1.11/10萬人，而兒童PSC的發(fā)病率為每年0.23/10萬人，約為成年人發(fā)病率的20%，并且兒童PSC的發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，其中約33%～81%的兒童PSC患者同時(shí)患有炎癥性腸病[7]。筆者通過對(duì)1例AIH-PSC重疊綜合征合并UC兒童患者的病例分析，學(xué)習(xí)AIH-PSC重疊綜合征合并UC的診斷及藥物治療特點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化治療方案，并對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，分析該患兒用藥過程的藥物選擇及劑量調(diào)整。探討臨床藥師如何能在藥物治療過程中協(xié)助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)并解決用藥問題，保障合理用藥。

1 病例概況

患者，女性，12歲，身高167 cm，體質(zhì)量47 kg，4個(gè)月前患兒出現(xiàn)發(fā)熱，伴有畏寒，出汗，每次發(fā)熱間隔4～7 d。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗(yàn)肝功能異常、紅細(xì)胞沉降率升高、血象高、抗“O”高，考慮鏈球菌感染，給予阿奇霉素、美洛西林鈉治療無效，應(yīng)用阿奇霉素、頭孢孟多后未再發(fā)熱。2個(gè)月前再次出現(xiàn)發(fā)熱，同時(shí)伴有便血，肝功能輕度異常，抗“O”高，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原正常。1個(gè)月前患者持續(xù)便血，結(jié)腸鏡、病理、CT結(jié)果均考慮為潰瘍性結(jié)腸炎。病理診斷：糜爛性炎，涂片中可見彎曲菌聚集成團(tuán)，疑似空腸彎曲菌?？购丝贵w（IgG型）1 : 160，IgG亞類125 500 mg·L-1?；颊呒韧肌靶杉t熱”。2013年行“腺樣體肥大切除術(shù)”。無藥物過敏史。無手術(shù)外傷史。無飲酒史。發(fā)病前無明確肝炎患者密切接觸史，無輸血及血液制品應(yīng)用史。

入院查體：T 36.2 ℃，P 85次·min-1，R 18次·min-1，BP 127/69 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），輕度貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白、口唇蒼白，全身皮膚及鞏膜無黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣，腹平軟，無壓痛及反跳痛。

輔助檢查：紅細(xì)胞 4.06×1012·L-1、白細(xì)胞11.70×109·L-1↑、血紅蛋白104.00 g·L-1↓、中性粒細(xì)胞百分比58.40%、血小板422.00×109·L-1↑；凝血酶原時(shí)間13.4 s、活動(dòng)度69.1%；肝功能：白蛋白32 g·L-1↓、球蛋白58 g·L-1↑、白/球蛋白比值0.55↓、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶75 U·L-1↑、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶98 U·L-1↑、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶235 U·L-1↑、膽堿酯酶4692 U·L-1↓、堿性磷酸酶552 U·L-1↑、免疫球蛋白A 4.46 g·L-1↑、免疫球蛋白G 35.71 g·L-1↑、總補(bǔ)體溶血活性70 U·mL-1↑；鐵2.4 μmol·L-1↓、磷1.60 mmol·L-1↑；自身抗體五項(xiàng)、自身免疫性肝炎確診實(shí)驗(yàn)、抗核抗體12項(xiàng)陰性；甲醛抗性的p-ANCA陽性（1 : 32）、甲醛敏感的p-ANCA陰性、胞漿型陰性；抗“O” 2100 IU·mL-1↑、抗-EBV-IgG、巨細(xì)胞病毒IgG抗體陽性，EB病毒IgM抗體、巨細(xì)胞病毒IgM抗體陰性。乙肝表面抗體陽性，丙肝抗體、甲戊肝三項(xiàng)均為陰性。血清銅35.0 μmol·L-1↑、銅藍(lán)蛋白正常，α1-抗胰蛋白酶2.04 g·L-1?？漳c彎曲菌培養(yǎng)陰性。大便常規(guī)紅細(xì)胞4～6/HP，大便潛血陽性。

腹部超聲：1）肝實(shí)質(zhì)彌漫性損害、脾大；2）膽總管管壁增厚、內(nèi)透聲差（建議必要時(shí)進(jìn)一步檢查）；3）膽囊壁毛糙。胸片：右肺中野結(jié)節(jié)，不排除重疊影像，請(qǐng)結(jié)合臨床必要時(shí)CT檢查。肝穿病理：慢性膽管炎，伴輕度肝炎及肝纖維化，病變程度相當(dāng)于G1-2S2，不除外非嗜肝病毒感染、藥物等因素誘導(dǎo)所致。免疫組化：HBsAg（–），HBcAg（–），Hepa（+），CD34（血管+），mum-1（少數(shù)+），CD3（少數(shù)+），CD10（+），CD20（散+），CD68（散+），CK7/CK19示：膽管損傷，小膽管增生。特殊染色：銅染色（–），PAS（未見異常糖原沉積），鐵染色（–）。MRCP：1）MRCP示肝內(nèi)膽道略擴(kuò)張走行模糊，考慮炎性改變；2）彌漫性肝損害，脾稍大。腸鏡：結(jié)腸炎。結(jié)腸病理：1）（距肛門齒狀線100 cm）結(jié)腸黏膜中度慢性活動(dòng)性炎癥，伴壞死及纖維組織增生；2）（距肛門齒狀線55 cm）結(jié)腸黏膜中度慢性活動(dòng)性炎癥；3）（距肛門齒狀線15 cm）結(jié)腸黏膜中度慢性活動(dòng)性炎癥，伴灶性壞死形成?？紤]潰瘍性結(jié)腸炎，活動(dòng)期。

2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 AIH-PSC重疊綜合征的治療及監(jiān)護(hù)

該患者以天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶升高為主，免疫球蛋白、免疫球蛋白G升高，甲醛抗性的p-ANCA陽性，結(jié)合患者肝穿病理結(jié)果為慢性膽管炎、MRCP結(jié)果考慮炎性改變，故患者AIH合并PSC診斷明確。入院后給予熊去氧膽酸（UDCA）0.25 g，bid治療。UDCA是PSC治療方面研究最廣泛的藥物，有研究表明小劑量的UDCA（13～15 mg·kg-1·d-1）即可改變PSC患者的生化學(xué)指標(biāo)和肝臟組織學(xué)改變，但不能改善死亡率，對(duì)肝移植的需求以及膽管相關(guān)惡性腫瘤的預(yù)后等方面并沒有顯著性差異[4]。在應(yīng)用較高劑量UDCA（17～23 mg·kg-1·d-1）進(jìn)行治療時(shí)，其在臨床癥狀、生化、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)得到改善，肝移植率、死亡率、膽管癌發(fā)生率均有所降低，但樣本量較少，而高劑量的UDCA（超過28 mg·kg-1·d-1）不能提高臨床受益反而加重不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。臨床藥師建議給予0.25 g，tid治療，醫(yī)師采納建議。同時(shí)臨床藥師嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者有無腹瀉的發(fā)生。

在治療方面，多數(shù)學(xué)者建議使用激素和UDCA聯(lián)合治療PSC-AIH重疊綜合征[9]。有研究表明，伴發(fā)IBD的PSC患者其年齡低于不伴發(fā)IBD者，前者更易并發(fā)惡性腫瘤、更需要肝移植、更易死亡[4]。綜上建議應(yīng)給予該患者激素治療，能明顯緩解癥狀，改善生化指標(biāo)異常及組織學(xué)改變，延緩病情進(jìn)展并提高生存率[10]。我國有關(guān)專家共識(shí)推薦潑尼松龍1～2 mg·kg-1·d-1，4～8周內(nèi)隨轉(zhuǎn)氨酶的下降減量至維持劑量，既能改善病情，又能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但醫(yī)師認(rèn)為患者雖然有激素治療適應(yīng)證，但患者為兒童，且既往感染空腸彎曲菌，目前不能明確感染是否控制，暫不考慮激素治療。

2.2 保肝治療及監(jiān)護(hù)

患者入院后化驗(yàn)肝功能異常，給予異甘草酸鎂注射液、雙環(huán)醇片和水飛薊賓膠囊抗炎保肝治療。

異甘草酸鎂為甘草酸制劑，具有類固醇樣作用，可用于不適宜應(yīng)用免疫抑制劑的患者，但治療過程中需監(jiān)護(hù)患者血壓及血鉀、鈉濃度等，警惕假性醛固酮癥的發(fā)生，如治療中出現(xiàn)皮疹、高血壓、水鈉潴留等情況應(yīng)對(duì)癥治療，必要時(shí)減量直至停藥。

雙環(huán)醇和水飛薊素類藥物均為抗氧化類抗炎保肝藥物，選藥方面存在作用機(jī)制重復(fù)的問題。甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前、后的各階段，兩藥配合使用一方面可減少炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生，另一方面可中和已產(chǎn)生的炎癥因子，減輕已造成的損害以及損害的繼續(xù)加重[11]。藥師建議可將其中一種抗氧化劑換為細(xì)胞膜保護(hù)劑（例如多烯磷脂酰膽堿），可從不同環(huán)節(jié)起到保肝作用，醫(yī)師采納建議，將水飛薊賓膠囊更換為多烯磷脂酰膽堿膠囊。

2.3 UC的治療及監(jiān)護(hù)

對(duì)于UC的治療，近年來研究表明口服結(jié)合局部5-氨基水楊酸類制劑比單純口服效果好[12]。但從患者依從性角度出發(fā)，口服美沙拉嗪給藥仍然是UC治療的優(yōu)先選擇。輕度至中度活動(dòng)期UC兒童患者誘導(dǎo)緩解的一線推薦治療方案為口服5-氨基水楊酸類制劑（5-ASA），60～80 mg·kg-1·d-1，bid，最高劑量可達(dá)每天4.8 g。此外，激素也可用于UC的誘導(dǎo)緩解，若5-ASA治療失敗可以考慮口服激素治療[13]。

5-ASA在上消化道內(nèi)被很快吸收，對(duì)于UC的治療，必須在病變局部（遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸）釋放才能發(fā)揮作用。美沙拉嗪緩釋顆粒說明書指出該藥為pH依賴型緩控釋制劑，可以使5-ASA在回腸末端和結(jié)腸釋放，所以5-氨基水楊酸的吸收實(shí)際上幾乎為零，其血漿濃度極低。美沙拉嗪腸溶片采用乙基纖維素半透膜釋放美沙拉嗪，呈時(shí)間依賴性，釋放部位為遠(yuǎn)端空腸、回腸、結(jié)腸，從十二指腸到結(jié)腸釋放50%的劑量。

綜合考慮患者病變部位及藥物劑型的影響，藥師建議可選擇美沙拉嗪緩釋顆粒3000 mg·d-1，分3次口服。為提高患者依從性，建議患者每次隨餐服用兩袋，用藥時(shí)用一杯水漱口服，不要咀嚼。同時(shí)監(jiān)護(hù)患者在治療開始時(shí)有無出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀。

2.4 貧血的治療及監(jiān)護(hù)

患者入院時(shí)貧血貌，血紅蛋白104 g·L-1，鐵2.4 μmol·L-1，紅細(xì)胞平均體積75.8 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白25.5 pg，紅細(xì)胞血紅蛋白濃度308 g·L-1，未檢測(cè)鐵代謝指標(biāo)，考慮可能為缺鐵性貧血。導(dǎo)致兒童體內(nèi)鐵缺乏和缺鐵性貧血主要病因包括體內(nèi)鐵儲(chǔ)存不足、攝入有限、丟失過多和需求旺盛。對(duì)于鐵缺乏癥和缺鐵性貧血患兒，單純食物療法并不可取。口服鐵劑是常用療法，具有安全有效、方便快捷和費(fèi)用低的特點(diǎn)。常用的口服鐵劑有硫酸亞鐵、右旋糖酐鐵、多糖鐵復(fù)合物等，臨床常用的口服鐵劑均有較好的療效[14]。另外補(bǔ)鐵的同時(shí)給予較大劑量維生素C可增加鐵劑的吸收。因此，給予患者多糖鐵復(fù)合物膠囊（150 mg，qd）和維生素C片（0.1 g，tid），用藥期間密切監(jiān)護(hù)患者有無胃腸道不良反應(yīng)。

2.5 疾病轉(zhuǎn)歸

經(jīng)積極治療，患者大便基本正常，未解膿血便，無發(fā)熱，化驗(yàn)肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶104 U·L-1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶110 U·L-1、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶158 U·L-1、膽堿酯酶5267 U·L-1、堿性磷酸酶436 U·L-1、白蛋白35 g·L-1、血紅蛋白108.00 g·L-1?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，治療有效，要求出院。出院帶藥：熊去氧膽酸膠囊0.25 g，bid；雙環(huán)醇片25 mg，tid；復(fù)方甘草酸苷片75 mg，tid；多糖鐵復(fù)合物膠囊150 mg，qd；葉酸片5 mg，tid；維生素C片0.1 g，tid。

2.6 出院宣教

患者出院時(shí)給予用藥及飲食生活方面的指導(dǎo)：①注意休息，保持樂觀的生活態(tài)度和健康的生活方式，避免感染。②禁食生冷、刺激性食物，進(jìn)食少渣低脂低鹽高蛋白飲食，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、維生素及微量元素。主食宜精細(xì)，同時(shí)少吃粗糧食品，以免增加腸道負(fù)擔(dān)和損傷。③服藥期間需注意有無胃腸道不適反應(yīng)，另外服用復(fù)方甘草酸苷需注意監(jiān)測(cè)血壓和血鉀水平。④消化科隨診復(fù)查肝功能、免疫球蛋白、血常規(guī)、血沉等指標(biāo)。

3 討論

PSC患者合并AIH多見于兒童及成年人，與UC間存在密切關(guān)系，PSC患者合并UC可高達(dá)70%～86%。實(shí)際上所有PSC患者都有可能患有UC，而PSC患者預(yù)后較差，10年生存率僅65%。PSC患者中IBD臨床表現(xiàn)較為獨(dú)特，相較于無PSC的IBD患者而言常無明顯癥狀或癥狀輕微，直腸出血較為罕見，常表現(xiàn)為直腸豁免，好發(fā)于右側(cè)結(jié)腸及橫結(jié)腸[15]。此外，與單純的UC患者相比，UC合并PSC的患者患結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。所以早發(fā)現(xiàn)、早治療可能對(duì)病情進(jìn)展，生存周期都有好處。

PSC發(fā)病機(jī)制目前尚不確定，兩種發(fā)病假設(shè)如下：1）3個(gè)UC易感性位點(diǎn)與PSC表達(dá)的候選基因REL，IL2和CARD9相關(guān)聯(lián)。2）在發(fā)炎的、滲透的腸道中菌群易位，激活免疫系統(tǒng)和炎癥膽管，從而激活腸道淋巴細(xì)胞腸肝循環(huán)炎癥細(xì)胞趨化因子，由腸和肝分享的黏附分子有助于在這兩個(gè)站點(diǎn)的免疫細(xì)胞結(jié)合[15]。

另外PSC患者常伴有中性粒細(xì)胞與白細(xì)胞分類高于正常值（包括無臨床表現(xiàn)或急性膽管炎癥狀的情況下），表明體內(nèi)有內(nèi)毒素或其他免疫活性分子。有研究表明萬古霉素可改善兒童PSC臨床癥狀，治療12周達(dá)到主要終點(diǎn)（顯著降低ALP），且不良反應(yīng)發(fā)生較少。抗生素作為治療PSC的一種潛在方法，需要進(jìn)一步研究去檢驗(yàn)其安全有效性[17]。

對(duì)于兒童AIH確診后即應(yīng)啟動(dòng)免疫抑制治療，推薦使用潑尼松（龍）單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤進(jìn)行治療，大多數(shù)患兒在最初2個(gè)月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶的降幅可達(dá)80%以上。但由于糖皮質(zhì)激素常見的“Cushing體征”（滿月臉、痤瘡、水牛背、向心性肥胖等）及骨質(zhì)疏松、感染、精神疾病等副作用，硫唑嘌呤常見的血細(xì)胞減少、胰腺炎、嚴(yán)重惡心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)，使得許多醫(yī)護(hù)人員及患者不愿使用免疫抑制治療，大約10%的患者可因藥物副作用而中斷治療，這就需要臨床藥師協(xié)助醫(yī)師選擇針對(duì)患者相對(duì)副作用較小的免疫抑制劑進(jìn)行治療?；颊哂捎诓荒芙邮芡饷采系淖兓蚍逝侄辉甘褂锰瞧べ|(zhì)激素治療的，應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案，盡量減少糖皮質(zhì)激素劑量而最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療，并在接受糖皮質(zhì)激素治療前做基線骨密度檢測(cè)并隨訪，一旦出現(xiàn)骨病，可堅(jiān)持規(guī)律的負(fù)重鍛煉、補(bǔ)充維生素D3和鈣質(zhì)，適時(shí)給予骨活性制劑進(jìn)行治療。在使用硫唑嘌呤前也需對(duì)患者的血常規(guī)進(jìn)行評(píng)估，通常硫唑嘌呤引起的不良反應(yīng)可在減量或停藥后改善[9]。

本例患者，經(jīng)治療后各項(xiàng)指標(biāo)均顯著好轉(zhuǎn)，說明對(duì)于該患者的治療方案采用UDCA治療AIH-PSC重疊綜合征、保肝、美沙拉嗪抗UC、補(bǔ)鐵治療的藥物選擇是合理的?；颊咄庠簷z查提示空腸彎曲菌感染，考

慮疾病初期可能因腸道感染引起發(fā)熱，啟動(dòng)自身免疫損害而導(dǎo)致發(fā)病，囑患者出院后注意避免感染。

4 結(jié)語

開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)是臨床藥師參與臨床實(shí)踐的重要方式之一，筆者通過參與1例AIH-PSC重疊綜合征合并UC兒童患者治療方案的制定和個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，體現(xiàn)了臨床藥師的作用。作為臨床藥師，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到AIH-PSC重疊綜合征合并UC的臨床表現(xiàn)極有可能不典型，加強(qiáng)對(duì)患者病情的監(jiān)護(hù)，在查房中及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并積極與醫(yī)生溝通，利用自己的專業(yè)知識(shí)，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的治療方案。同時(shí)，做好患者的安撫工作，盡可能詳細(xì)的告知藥物治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理措施，使患者消除心理恐懼，在臨床實(shí)踐中不斷充實(shí)提高為臨床服務(wù)的能力。

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