鄧彧斐，王東曉（.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 00853；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無錫 24002）

尿路感染是臨床常見疾病，多見于老年人、育齡期婦女、免疫力低下、留置導(dǎo)尿和尿道畸形患者。近年來隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用和預(yù)防性治療，尿路感染的常見病原菌發(fā)生些許改變，真菌等條件致病菌感染的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。念珠菌屬是原發(fā)性累及泌尿生殖道最常見的真菌[1]，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌等。兩性霉素B抗菌活性強(qiáng)，抗真菌譜廣，能覆蓋除葡萄牙念珠菌外的絕大多數(shù)念珠菌屬，是治療念珠菌感染的一線用藥。但由于其肝腎毒性大，易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，限制了其在臨床的應(yīng)用。膀胱沖洗是利用三通的導(dǎo)尿管，將溶液灌入到膀胱內(nèi)，再借用虹吸原理將灌入的液體引流出來的方法[2]，是臨床上治療尿路感染的常規(guī)手段。筆者通過對1例尿路感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討兩性霉素B膀胱沖洗在臨床治療中的應(yīng)用指征、治療優(yōu)勢、劑量療程和不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)等。

1 病例概況

患者，男性，92歲，因“神志淡漠、嗜睡2 d，咳嗽1 d”于2016年8月22日入院?；颊?016年8月20日無誘因下出現(xiàn)神志淡漠、嗜睡，呼之能應(yīng)，無昏迷。8月21日睡眠時被發(fā)現(xiàn)口周白沫、陣發(fā)性咳嗽，無咳痰，呼之可睜眼，無應(yīng)答，無意識喪失，無抽搐，無胸悶胸痛，無發(fā)熱。遂來我院急診就診，胸部CT示雙肺感染性病變可能；查血常規(guī)：WBC 10.0×109·L-1、NE%83.8%；尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞檢查（鏡檢）10～15/HPF、尿白細(xì)胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF；電解質(zhì)：鈉107.3 mmol·L-1、氯77.1 mmol·L-1；給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd）聯(lián)合注射用頭孢美唑鈉（2 g，bid）抗感染、補(bǔ)液糾正電解質(zhì)紊亂等治療，患者癥狀平穩(wěn)，為進(jìn)一步診治收入院?；颊吣壳耙庾R清，精神差，生活不能自理，乏力明顯，長期鼻飼，大便正常，長期留置尿管，尿量正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史：高血壓病史3年，平日口服琥珀酸美托洛爾緩釋片（23.75 mg，qd）、厄貝沙坦片（150 mg，qd），血壓控制可，平素夜間睡前口服艾司唑侖片（2 mg，qn）改善睡眠。2007年在我院行前列腺切除術(shù)，2009年在外院行左股骨頭置換術(shù)，2016年6月在我院行右股骨頸骨折頭頸切除+人工股骨頭置換術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。否認(rèn)糖尿病、腦血管疾病、精神疾病病史。否認(rèn)“結(jié)核”等傳染病史。否認(rèn)食物及藥物過敏史。

入院查體：T 36.3 ℃（腋），P 88次·min-1，R 19次·min-1，BP 130/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高170 cm，體質(zhì)量62 kg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神志恍惚，查體欠合作。呼吸規(guī)整，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，HR 88次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無浮腫。四肢肌力查體不合作、肌張力差。

輔助檢查：胸部CT：雙肺感染性病變可能，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)。腹部超聲：肝腎囊腫。血常規(guī)：WBC 10.0×109·L-1、NE% 83.8%。尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞檢查（鏡檢）10～15/HPF、尿白細(xì)胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF。電解質(zhì)：鈉107.3 mmol·L-1、氯77.1 mmol·L-1。急診梅毒特異抗體測定（發(fā)光法）：陽性（22.02）。

入院診斷：1）肺部感染；2）泌尿系感染；3）電解質(zhì)紊亂：低鈉、低氯血癥；4）高血壓??；5）梅毒；6）雙側(cè)股骨頭置換術(shù)后；7）前列腺肥大切除術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

患者92歲，社區(qū)發(fā)病，2 d前出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，血常規(guī)示W(wǎng)BC 10.0×109·L-1、NE% 83.8%，肺CT示雙肺感染性病變可能，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）診斷明確?？紤]該患者高齡，既往高血壓3年，門診給予頭孢美唑聯(lián)合莫西沙星抗感染治療后病情平穩(wěn)；故入院后繼續(xù)該抗感染治療方案，同時給予鹽酸氨溴索化痰、腸內(nèi)營養(yǎng)液等對癥支持治療?；颊吣虺Ｒ?guī)示白細(xì)胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF，但無明顯尿頻、尿急、尿痛等，考慮為無癥狀菌尿，故入院后給予生理鹽水1000 mL膀胱沖洗， bid。入院第2天，患者心電圖示QT間期延長，藥師建議停用莫西沙星，或謹(jǐn)慎選用對QT間期影響較小的左氧氟沙星，并加強(qiáng)對患者的心電監(jiān)護(hù)。醫(yī)師采納建議，改為左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd）聯(lián)合注射用頭孢美唑鈉抗感染治療。此后，患者呼吸道癥狀平穩(wěn)，入院第5天和第9天復(fù)查血常規(guī)較前下降，均在正常范圍內(nèi)，提示抗感染治療有效?；颊呷朐旱?天和第4天兩次尿常規(guī)均示白細(xì)胞檢查（鏡檢）滿視野/HPF，但無尿路刺激癥狀，考慮為共生定植狀態(tài)可能性大，未予特殊處理。

入院第10天（8月31日）患者復(fù)查尿常規(guī)：尿白細(xì)胞1058個·μL-1，且尿培養(yǎng)示熱帶念珠菌，菌落計數(shù)為1×105cfu·mL-1，于入院第11天加用25 mg注射用兩性霉素B溶于250 mL滅菌注射用水中進(jìn)行膀胱沖洗。藥師認(rèn)為該患者為無癥狀菌尿，無需抗感染治療，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)即可，醫(yī)師未采納。入院第12天（9月2日），患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38 ℃。入院第13天（9月3日）停用注射用頭孢美唑鈉，升級為注射用比阿培南加強(qiáng)抗感染。入院第14天，患者仍有發(fā)熱，尿白細(xì)胞檢查（鏡檢）：滿視野/HPF、尿液亞硝酸鹽試驗：陽性，尿培養(yǎng)回報：熱帶念珠菌、屎腸球菌、惡臭假單胞菌，菌落計數(shù)為5.1×104cfu·mL-1，于入院第15天加用注射用替考拉寧（0.4 g，qd）覆蓋屎腸球菌。入院第16天，患者仍發(fā)熱，體溫最高38 ℃，藥師分析患者加用兩性霉素B第2天出現(xiàn)發(fā)熱，調(diào)整抗感染治療后體溫?zé)o明顯改善，血常規(guī)未見異常，不排除發(fā)熱與兩性霉素B相關(guān)，故建議醫(yī)師停用兩性霉素B膀胱沖洗，改為碳酸氫鈉溶液，醫(yī)師采納。入院第17天（9月7日），患者體溫降至37.6 ℃，入院第18天（9月8日），患者體溫恢復(fù)正常。此后患者病情平穩(wěn)，體溫正常，監(jiān)測血常規(guī)維持在正常范圍，尿常規(guī)（9月12日）未見白細(xì)胞，尿培養(yǎng)陰性，逐步停用替考拉寧、比阿培南，于9月27日出院。

3 討論

3.1 泌尿系感染的治療指征評估

無癥狀菌尿又稱無癥狀尿路感染，即尿標(biāo)本中分離出一定量的細(xì)菌，而患者無任何尿路感染的癥狀或體征。無癥狀菌尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：對無癥狀女性患者或留置尿路導(dǎo)管的患者，尿培養(yǎng)細(xì)菌菌落計數(shù)≥105cfu·mL-1；男性患者清潔尿標(biāo)本培養(yǎng)出1種菌株菌落計數(shù)≥103cfu·mL-1；男性或女性患者的導(dǎo)尿標(biāo)本，1次菌落計數(shù)≥102cfu·mL-1[1]。

根據(jù)2015年《尿路感染診斷與治療中國專家共識》（以下簡稱專家共識）[1]和2016年IDSA《念珠菌病臨床實踐指南》（以下簡稱指南）[3]，對于無癥狀菌尿的患者，原則上不需要抗感染治療，其中包括留置導(dǎo)尿管的患者；僅具有較高播散可能的高危人群有治療的指證，包括粒缺患者、出生體重極低（＜ 1.5 kg）嬰兒、妊娠期女性和需要泌尿道手術(shù)操作的患者。對于存在較高播散可能的患者，應(yīng)首先針對原發(fā)病或是高危因素進(jìn)行治療[3-4]，比如拔除導(dǎo)尿管，積極控制血糖，或停用抗生素等。

患者入院期間多次尿白細(xì)胞檢查（鏡檢）示：滿視野/HPF，兩次尿培養(yǎng)均示熱帶念珠菌，第2次尿培養(yǎng)菌落計數(shù)為5.1×104cfu·mL-1，較第1次減少，且無明顯尿頻、尿急、尿痛癥狀，符合無癥狀菌尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者高齡，長期留置導(dǎo)尿管，但中性粒細(xì)胞計數(shù)正常，亦不需要行泌尿道手術(shù)操作，依據(jù)《專家共識》和《指南》，評估患者不存在高危因素，原則上無需進(jìn)行干預(yù)，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)即可。但考慮家屬治療意愿強(qiáng)烈，患者高齡，長期臥床自主排尿功能低下，不宜拔除尿管，故給予積極干預(yù)，予兩性霉素B膀胱沖洗。藥師建議做好用藥有效性和安全性的監(jiān)護(hù)，醫(yī)師表示關(guān)注。

3.2 兩性霉素B膀胱沖洗治療方案的合理性評價

3.2.1 兩性霉素B膀胱沖洗的用藥指征評價 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）[5]指出：抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免，原因在于皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物后，很少被吸收，在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反而易導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生，因此應(yīng)避免局部應(yīng)用抗菌藥物?？咕幬锏木植繎?yīng)用僅限于眼科、耳部、口腔、陰道等特殊部位的感染。局部用藥宜采用刺激性小、不易吸收、不易導(dǎo)致耐藥性和過敏反應(yīng)的殺菌劑。

2016年IDSA《指南》指出：對于氟康唑耐藥菌株，兩性霉素B（溶于無菌注射用水配成50 mg·L-1）膀胱沖洗治療5 d可能有效（弱推薦，低級別證據(jù)）。2015年《專家共識》指出：兩性霉素B膀胱沖洗（5～7 d）對氟康唑耐藥的念珠菌屬有效，可有效清除念珠菌尿，但很快復(fù)發(fā)?？咕幬锏木植繎?yīng)用如前列腺注射和膀胱灌注抗菌藥物宜盡量避免。目前有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的膀胱灌注給藥只有對氟康唑耐藥念珠菌導(dǎo)致的膀胱炎，可膀胱灌注兩性霉素B。

入院第11天，該患者尿培養(yǎng)提示熱帶念珠菌，對兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均敏感。藥師分析：氟康唑80%以原型通過尿液排出，尿液中的藥物濃度可達(dá)到同期血漿濃度的10倍[6]，應(yīng)作為敏感菌感染的首選治療藥物。兩性霉素B和氟胞嘧啶雖然在尿液中的濃度尚可，但由于不良反應(yīng)較大，限制了其在臨床的應(yīng)用，故一般僅作為對氟康唑耐藥的念珠菌尿的治療藥物，在指南中也屬于弱推薦。而伊曲康唑和伏立康唑尿中濃度低，不能有效清除尿中病原菌，不用于治療念珠菌尿路感染[1]。藥師根據(jù)指南、藥敏報告和藥物PK/PD特點，建議首選氟康唑抗真菌治療。但醫(yī)師認(rèn)為患者高齡，肝腎功能呈生理性減退，全身用藥不良反應(yīng)大，故未采納藥師建議，予兩性霉素B注射液局部沖洗。

3.2.2 兩性霉素B膀胱沖洗的用法用量、療程評價 氟康唑是治療念珠菌尿的首選藥物，兩性霉素B膀胱沖洗可以用于氟康唑耐藥的念珠菌尿，但不同的指南對沖洗的劑量、療程看法各異，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但一般都為短療程（＜ 10 d）。兩性霉素B說明書推薦：治療尿路感染時，持續(xù)膀胱沖洗每日以該藥5 mg加入1000 mL滅菌注射用水中，按40 mL·h-1注入進(jìn)行沖洗，共用5～10 d。2016 IDSA《指南》推薦：兩性霉素B溶于無菌注射用水配成50 mg·L-1，膀胱沖洗治療5 d。2015中國《專家共識》建議：兩性霉素B膀胱沖洗5 ～7 d，但對于劑量和濃度未給出標(biāo)準(zhǔn)。而美國的一項研究表明[7]，與濃度為10 mg·L-1的兩性霉素B膀胱沖洗相比，濃度為50 mg·L-1的效果明顯更優(yōu)，且濃度是唯一與結(jié)果相關(guān)的。

該患者8月31日尿培養(yǎng)示熱帶念珠菌，9月1日給予25 mg注射用兩性霉素B膀胱沖洗治療，用至9月6日，療程總計6 d，與國內(nèi)外指南和說明書相符，療程合理。25 mg注射用兩性霉素B溶于250 mL滅菌注射用水，計算給藥濃度為100 mg·L-1，給藥劑量和濃度明顯高于IDSA指南和藥品說明書，查閱文獻(xiàn)未見相關(guān)報道，其安全性尚不能得出肯定結(jié)論，有待進(jìn)一步研究論證。因此藥師建議應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者用藥反應(yīng)。

3.3 兩性霉素B膀胱沖洗的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

兩性霉素B作為臨床上應(yīng)用最早的抗真菌藥物，其抗菌譜廣，療效好，但目前在臨床的應(yīng)用逐漸受到限制，這主要和該藥不良反應(yīng)多有關(guān)。據(jù)藥品說明書和文獻(xiàn)統(tǒng)計分析，該藥靜脈應(yīng)用最常見不良反應(yīng)包括低血鉀、腎損害、藥物熱等[8]。兩性霉素B膀胱沖洗的不良反應(yīng)報道較少，僅有1篇文獻(xiàn)報道32例患者予兩性霉素B膀胱沖洗治療后有1例患者出現(xiàn)肝功轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，余均無異常[2]。

患者入院后體溫一直正常，呼吸道癥狀也逐漸好轉(zhuǎn)，入院第11天（9月1日）應(yīng)用兩性霉素B膀胱沖洗，第12～16天患者持續(xù)發(fā)熱，體溫最高38 ℃，提示發(fā)熱與應(yīng)用兩性霉素B有明確的時間關(guān)聯(lián)性；患者除體溫有升高外，精神可，復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.16×109·L-1、NE% 66.7%、CRP 0.18 mg·dL-1，均正常，較入院時也有下降趨勢；床旁胸片未見肺部感染加重影像；尿培養(yǎng)菌落計數(shù)較前減少，尿路感染進(jìn)展證據(jù)不足，亦無其他原因可以解釋發(fā)熱；說明書及文獻(xiàn)[8]報道發(fā)熱為該藥最常見不良反應(yīng)之一；停藥后第1天，患者體溫降至37.6 ℃；停藥后第2天，患者體溫恢復(fù)正常。綜上所述，根據(jù)衛(wèi)生部不良反應(yīng)中心推薦的評分法[9]，藥師認(rèn)為“可能”是兩性霉素B膀胱沖洗導(dǎo)致患者發(fā)熱。當(dāng)然本例患者出現(xiàn)藥物熱也可能與兩性霉素B給藥劑量和濃度過高有關(guān)，因此有必要進(jìn)一步開展大型、隨機(jī)雙盲對照、設(shè)計合理的臨床研究進(jìn)行論證。這也提醒臨床，盡管兩性霉素B局部應(yīng)用不良反應(yīng)較全身靜脈用藥輕，但仍需嚴(yán)格按照適應(yīng)證用藥，并在用藥過程中密切監(jiān)護(hù)。

4 小結(jié)

本報道提示臨床，在尿路念珠菌感染患者，特別是無癥狀菌尿患者的治療過程中，應(yīng)嚴(yán)格掌握兩性霉素B膀胱沖洗的指征及用法用量。在使用兩性霉素B治療后，應(yīng)對患者做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作。一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，臨床藥師應(yīng)及時分析原因并進(jìn)行干預(yù)，發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢，保障患者的用藥安全。

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