張林祥，沈 明，邱 剛，趙穎斐（浙江省嘉興市海鹽縣人民醫(yī)院，浙江 嘉興 314300）

肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷稱作藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）[1]。DILI是最常見、最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。為發(fā)現(xiàn)DILI的特點(diǎn)并提出相應(yīng)的預(yù)防對(duì)策，筆者回顧性分析了2013年1月– 2017年6月期間嘉興市各區(qū)縣醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)上報(bào)的DILI病例，旨為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)查詢2013年1月1日– 2017年6月30日經(jīng)浙江省嘉興市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心審核并上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的嘉興市本級(jí)及所轄各區(qū)縣醫(yī)療機(jī)構(gòu)DILI報(bào)告，共計(jì)240例，在其中篩選出經(jīng)浙江省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”、“很可能”的病例共計(jì)216例，剔除“可能”、“可能無關(guān)”病例24例。

1.2 分析指標(biāo)

采用回顧性分析方法，對(duì)患者性別、年齡、藥物品種、給藥途徑、DILI發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)等情況進(jìn)行綜合分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或病例數(shù)和率表示，應(yīng)用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組病例中男性115例（53.24%），女性101例（46.76%）；年齡最大91歲，最小4個(gè)月。有肝病史的6例（2.78%）；有飲酒史的13例（6.02%）。患者年齡、性別分布見表1。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Distribution of age and sex of patients

2.2 臨床表現(xiàn)與肝損傷程度

本組病例大多存在多種癥狀，其中乏力66.20%（143/216），納差61.57%（133/216），惡心25.93%（56/216），上腹脹、腹痛18.98%（41/216），皮膚、鞏膜黃染12.04%（26/216），嘔吐11.57%（25/216），發(fā)熱10.65%（23/216），尿黃8.33%（18/216），反應(yīng)遲鈍0.93%（2/216）。有10例無自覺不適，僅在用藥后監(jiān)測(cè)肝功能時(shí)發(fā)現(xiàn)異常。肝損傷程度分級(jí)[2]：1）輕度：臨床癥狀、體征輕微或缺如，肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常，ALT≤2倍正常值上限，或TBIL≤正常值上限；2）中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間，2倍正常值上限 ＜ ALT≤10倍正常值上限，或2倍正常值上限 ＜ TBIL≤5倍正常值上限；3）重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃等，ALT ＞ 10倍正常值上限，或TBIL ＞ 5倍正常值上限；4）重型：除有明顯的消化道癥狀外，還可伴有腹水、肝性腦病、出血傾向等，TBIL ＞ 10倍正常值上限、PTA ＜ 40%。本組肝損傷程度：中度145例，占67.13%（145/216）；輕度、重度均為35例，分別占16.20%（35/216）；重型1例，占0.46%（1/216）。

2.3 用藥品種數(shù)

本組病例中單獨(dú)用藥1 2 5例，占5 7.8 7%（125/216）；合并用藥91例，占42.13%（91/216），其中2種藥物合并使用48例，占22.22%（48/216），3種藥物合并使用27例，占12.50%（27/216），4種藥物合并使用12例，占5.56%（12/216），5種藥物合并使用3例，占1.39%（3/216），6種藥物合并使用1例，占0.46%（1/216）。36例重度及以上病例中，2種及以上藥物聯(lián)用者22例，占61.11%（22/36）。

2.4 給藥途徑

本組病例涉及懷疑藥品318例次，其中口服占76.10%（242/318）；靜脈注射占20.75%（66/318）；鼻飼占1.26%（4/318）；肌內(nèi)注射占0.94%（3/318）；皮下注射占0.94%（3/318）。

2.5 涉及藥品

本組病例涉及懷疑藥品318例次，藥品類別、藥品名稱和例數(shù)見表2。

2.6 懷疑藥品使用情況

DILI發(fā)生例數(shù)前8種懷疑藥品用藥后發(fā)現(xiàn)DILI的時(shí)間、累計(jì)劑量見表3。

2.7 嚴(yán)重DILI情況

重度、重癥DILI共36例，涉及的懷疑藥品類別、藥品名稱、例數(shù)和用藥時(shí)間見表4。

2.8 轉(zhuǎn)歸

216例患者經(jīng)醫(yī)師診治考慮為DILI后大多即停用可疑藥物，并視肝損傷程度，分別給予還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、硫普羅寧等護(hù)肝，熊去氧膽酸退黃，多烯磷脂酰膽堿改善食欲不振、右上腹壓迫感等對(duì)癥治療。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)129例（59.72%），痊愈69例（31.94%），不詳（轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院）18例（8.33%），無死亡病例。

3 討論

3.1 患者因素

本組病例男性人數(shù)超過女性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.5648，P＞ 0.05）。文獻(xiàn)報(bào)道患者年齡是DILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[3]，本組患者年齡≥40歲的共152例（70.37%），36例重度及以上病例中60歲以上者占41.67%（15/36），提示我們應(yīng)特別關(guān)注老年群體的用藥安全。老年人肝臟功能減退，體內(nèi)藥物代謝速度降低、血藥濃度升高、半衰期延長，易引發(fā)ADR。使用有明確肝毒性的藥物前必須做好健康宣教，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，告知患者定期檢測(cè)肝功能。對(duì)需長期在家服藥的患者，應(yīng)告知其肝毒性的常見前期癥狀如乏力、惡心、尿黃等，一旦出現(xiàn)須盡快就醫(yī)。

3.2 藥物因素

大多數(shù)藥物需在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化而清除，故藥物及其代謝產(chǎn)物可通過藥物本身的毒性、免疫反應(yīng)等損害肝功能。目前DILI的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能涉及藥物的直接毒性作用、特異質(zhì)反應(yīng)[4]。

表2 導(dǎo)致DILI的藥品類別、藥品名稱和例數(shù)Tab 2 Types of DILI-inducing drugs, drug name and clinical cases

表3 8種常見的懷疑藥物及累計(jì)劑量Tab 3 Eight most common DILI-inducing drugs and accumulative dose

因部分患者聯(lián)合用藥，216例患者共涉及懷疑藥品318例次，排序靠前的類別為抗感染藥36.79%（117/318）、治療精神障礙藥16.98%（54/318）、心血管系統(tǒng)藥16.35%（52/318）。抗感染藥中抗結(jié)核藥占比最高，為46.15%（54/117），涉及23人次。異煙肼、利福平等單用治療結(jié)核病易致耐藥，故須多藥聯(lián)合、長程給藥，但這些藥物均具有肝毒性，聯(lián)用可導(dǎo)致ADR顯著疊加，而限制吡嗪酰胺的用藥時(shí)間和劑量有利于減少DILI的發(fā)生[4]。若出現(xiàn)肝損傷早期癥狀，應(yīng)急查肝功能，預(yù)防性保肝治療有利于抗結(jié)核治療順利進(jìn)行。治療精神障礙藥氯氮平、降血脂藥阿托伐他汀鈣等，均需長期用藥且具肝毒性，可同時(shí)口服護(hù)肝片、復(fù)方甘草酸苷片等預(yù)防DILI[5]。

表4 重度、重癥DILI懷疑藥物、例數(shù)和用藥時(shí)間Tab 4 Types of severe and gravis DILI-inducing drugs, drug name, clinical cases and duration of medication

3.3 用藥時(shí)間與累計(jì)劑量

本組病例DILI發(fā)生的時(shí)間多在8周內(nèi)但差異較大。在排序前8種懷疑藥品中，最短為6 d（瑞舒伐他汀鈣），最長為210 d（瑞舒伐他汀鈣）、199 d（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺）。累計(jì)劑量的計(jì)算依據(jù)是DILI的發(fā)現(xiàn)時(shí)間，但該時(shí)間點(diǎn)可能滯后于DILI的實(shí)際發(fā)生。DILI發(fā)生的時(shí)間變化較大，未集中于某個(gè)時(shí)間段，這提示在用藥時(shí)須隨時(shí)關(guān)注是否發(fā)生ADR，定期監(jiān)測(cè)對(duì)于診斷無癥狀的肝損傷、及時(shí)采取救治措施至關(guān)重要。

3.4 關(guān)注中成藥制劑及飲片的用藥安全

中藥制劑、中藥飲片類懷疑藥品共14例次。骨康膠囊5例次，1例輕度、3例重度、1例重型，原患疾病多為骨折、關(guān)節(jié)炎等，無基礎(chǔ)疾病史，服藥時(shí)間為7 ～49 d。服藥49 d的重型患者反應(yīng)遲鈍、以“肝功能衰竭”急送入院，測(cè)總膽紅素1 943.5 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶201 U·L-1，經(jīng)急診護(hù)肝、降酶、退黃救治，6 d后逐漸好轉(zhuǎn)。骨康膠囊主要成分為補(bǔ)骨脂等，長期或大劑量使用可導(dǎo)致DILI。其說明書“不良反應(yīng)”僅提及“肝功能異?！?，未提及嚴(yán)重程度，文獻(xiàn)報(bào)道[6]其對(duì)肝膽系統(tǒng)損害顯著，建議藥品監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)修訂說明書，對(duì)嚴(yán)重DILI給出必要的警示。首烏致重度DILI共2例，1例系中醫(yī)師開具湯劑處方（每帖含首烏10 g、鹽補(bǔ)骨脂10 g等，連服10 d）治療斑禿，10 d后發(fā)生；另1例系患者為烏發(fā)自行在藥店購買首烏飲片泡水當(dāng)茶飲，約1個(gè)月后發(fā)生。國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定制何首烏每日用量不得＞ 3.0 g，保健食品生首烏每日用量不得＞ 1.5 g[7]，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握安全劑量，重視對(duì)公眾的安全用藥宣教，使其破除“中藥安全無毒”的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。醫(yī)院應(yīng)針對(duì)中藥重點(diǎn)品種開展院內(nèi)集中監(jiān)測(cè)和ADR預(yù)警，以盡可能減少中藥引起DILI[8]。藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)藥店人員的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，督促其切實(shí)做好藥學(xué)服務(wù)。

3.5 關(guān)注重度肝損傷

由表1可見重度及以上DILI患者年齡構(gòu)成中40歲以上占77.78%（28/36），由表4可見重度及以上DILI相關(guān)藥物中最需要關(guān)注的是抗感染藥、中成藥與治療精神障礙藥?？菇Y(jié)核治療中有約1/3的DILI無癥狀，因經(jīng)濟(jì)和意識(shí)等原因相當(dāng)比例的患者未定期檢查肝功能，在不知情的情況下長期用藥可能引發(fā)重度DILI。對(duì)此必須加強(qiáng)宣教和早期監(jiān)測(cè)，若明確診斷DILI，應(yīng)立即停用懷疑藥品，并給予保肝等對(duì)癥治療，多數(shù)能恢復(fù)正常肝功能。1例開顱術(shù)后使用哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染的患者4 d后發(fā)現(xiàn)重度肝損害，但因抗感染需要，再用藥4 d后肝功能指標(biāo)異常加重為重癥肝損害，這警示我們必須絕對(duì)遵守發(fā)現(xiàn)ADR后立即停藥的原則。奧氮平致重度病例共4例，奧氮平目前廣泛用于抗精神病治療，導(dǎo)致DILI較為多見，處理不當(dāng)或不及時(shí)可能引發(fā)黃疸、肝壞死、多器官功能衰竭甚至死亡[9]。用藥前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估，ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現(xiàn)出殘存肝臟功能有限的患者以及使用潛在肝毒性藥物治療的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。治療前期（前3個(gè)月）要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生理指標(biāo)，一旦出現(xiàn)肝功能損害，應(yīng)根據(jù)肝功能減少劑量或換用其它抗精神病藥，并及時(shí)給予保肝治療。

總之，可引發(fā)DILI的藥物品種廣泛，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥并給予相應(yīng)治療，大多預(yù)后良好。DILI病例用藥時(shí)間差異較大，應(yīng)高度重視預(yù)防，詳細(xì)詢問患者用藥史、ADR史，用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝功能至關(guān)重要。發(fā)生過DILI的患者，應(yīng)避免再次使用同類藥物。應(yīng)特別注意抗結(jié)核藥、中藥制劑、抗精神障礙藥等的安全使用，避免發(fā)生嚴(yán)重肝損害。

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